Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ І МЕДИЧНОЇ ПРОДУКЦІЇ

РОЗРОБКА СКЛАДУ І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТЕХНОЛОГІЇ КОМБІНОВАНИХ ІНґЄКЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО МІСТЯТЬ МІСЦЕВИЙ АНЕСТЕТИК

15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

АЛМАКАЄВ МАКСИМ СЕРГІЙОВИЧ

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в лабораторії парентеральних та оральних рідких лікарських засобів Державного підприємства "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції" Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів (м. Харків).

Науковий керівник кандидат фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Шевченко Ірина Василівна, ДП "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції", старший науковий співробітник.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Гризодуб Олександр Іванович, Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів",завідувач відділу Державної Фармакопеї України;

доктор фармацевтичних наук, професор Бондар Володимир Степанович, завідувач кафедри токсикологічної хімії Національного фармацевтичного університету.

Захист відбудеться "_28_" _грудня_ 2009 р. о _1200_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному підприємстві "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції" (61085, Харків-85, вул. Астрономічна, 33).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державного підприємства "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції" (61085, Харків-85, вул. Астрономічна, 33).

Автореферат розісланий "_26_ " __листопада__2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор біологічних наук, професор Н.Ф. Маслова.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема збалансованого полікомпонентного анестезіологічного забезпечення тривалих операцій, а також лікування запальних захворювань різної етіології, які супроводжуються різкими болями, була і залишається однією з найважливіших проблем практичної охорони здоров'я.

У ряді анестезуючих препаратів, які використовуються в медичній практиці, важливе місце приділяється лідокаїну гідрохлориду. Проте, недостатньо виражений моторний блок, який обумовлений лідокаїном, обмежує виконання хірургічних втручань. Тому розробка комбінації лідокаїну гідрохлориду з клонідину гідрохло-ридом (клофеліном), здатного потенціювати знеболюючий ефект в одній лікарський формі, є актуальною.

Для лікування запальних процесів різної природи показане застосування нестероїдних протизапальних засобів, зокрема диклофенаку натрію. Запальні процеси супроводжуються різкими болями. Тому для швидкого зняття болі клініцистам доводиться комбінувати протизапальні засоби із анестетиками.

Розробка оригінальної комбінації лідокаїну гідрохлориду з натрію диклофенаком з метою створення більш ефективного препарату з розширеним спектром дії за рахунок оптимізації технології та використання допоміжних речовин є актуальною для вітчизняної фармацевтичної науки і практики.

Стандартизація та впровадження у вітчизняне виробництво нових комбінованих ін'єкційних лікарських засобів (ЛЗ) з місцевим анестетиком дозволить поповнити асортимент перспективними і конкурентноздатними препаратами.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП "ДНЦЛЗ" за темою: "Комплексна програма розвитку медичної промисловості України на 1997-2003 рр. по науково-технічній розробці готових лікарських засобів та субстанцій дослідного характеру", затвердженою Постановою КМУ № 1538 від 18.12.1996 р. (№№ держ. реєстрації 0103U008804, 0103U002352).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обґрунтованого складу та промислової технології вітчизняних комбінованих ін'єкційних ЛЗ, що містять місцевий анестетик лідокаїну гідрохлорид та мають високу біодоступність, стабільність при зберіганні.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

- проаналізувати й узагальнити патентно-літературні дані з номенклатури ін'єкційних ЛЗ з місцевими анестетиками, що застосовуються у медичній практиці на даний час, та стану проблеми створення комбінованих ін'єкційних ЛЗ;

- вивчити фізико-хімічні і фармако-технологічні властивості активних субстанцій і допоміжних речовин;

- вивчити можливість комбінації діючих речовин з метою обґрунтування складу та технологічних параметрів одержання ін'єкційних ЛЗ (критичні інтервали рН середовища, вибір допоміжних речовин, солюбілізаторів, стабілізаторів тощо);

- обґрунтувати промислову технологію одержання комбінованих ін'єкційних ЛЗ з місцевим анестетиком;

- вивчити стабільність розчинів в процесі виробництва і зберігання з метою обґрунтування необхідного терміну придатності ЛЗ;

- розробити відповідну нормативну документацію та впровадити нові лікарські препарати в промислове виробництво;

- узагальнити результати проведених досліджень і науково обґрунтувати раціональний методичний підхід до створення комбінованих ін'єкційних ЛЗ з місцевим анестетиком.

Об'єкт дослідження. Діючі речовини - лідокаїну гідрохлорид, клонідину гідрохлорид, натрію диклофенак; допоміжні речовини - динатрію едетат, натрію метабісульфіт, ацетилцистеїн, сорбітол; співрозчинники - етанол, пропіленгліколь, поліетиленоксид-400; ін'єкційні ЛЗ - "Клокаїн-С", "Диклокаїн".

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу і стандартизація промислової технології комбінованих ін'єкційних ЛЗ з місцевим анестетиком.

Методи дослідження. Фізичні, фізико-хімічні, фармако-технологічні та біологічні методи контролю якості вихідних реагентів, біологічно активних і допоміжних речовин, а також розроблених ЛЗ. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше запропоновано науково-методичний підхід до створення комбінованих ін'єкційних ЛЗ з місцевим анестетиком лідокаїну гідрохлоридом.

Вперше теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію ЛЗ у вигляді гіпербаричного розчину для ін'єкцій, що містить клонідину гідрохлорид, який потенціює терапевтичний ефект лідокаїну гідрохлориду.

На основі комплексного вивчення процесів розчинення важко розчинної у воді субстанції диклофенаку натрію, впливу фармако-технологічних факторів на її стабільність, взаємодію з допоміжними речовинами, вперше теоретично обґрунтовані, розроблені і стандартизовані склад і технологія приготування ЛЗ "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій".

Вперше обґрунтовані та експериментально підтверджені оптимальні межі рН розчину, необхідні для стабільного існування комбінації речовин, які мають різні значення рН середовища. Оригінальна комбінація солюбілізаторів та стабілізаторів дозволила одержати стабільний протягом 2 років ЛЗ, який містить натрію диклофенак.

Склад, показники якості і технологія одержання комбінованих ін'єкційних лікарських засобів (ІЛЗ) з місцевим анестетиком стандартизовані в аналітичній та технологічній документації, розроблені з урахуванням апаратурно-технологічного обладнання конкретного виробництва. Подана заявка на одержання патенту України.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше створені вітчизняні технології виробництва 2 комбінованих ІЛЗ з місцевим анестетиком. Препарат "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій" впроваджений в промислове виробництво на ТОВ ФК "Здоров'я" (м. Харків), Технологія розчину "Клокаїн-С, розчин для ін'єкцій" впроваджена в промислове виробництво на ХДФП "Здоров'я народу" (м. Харків). Розроблено та стандартизовано аналітичну і технологічну документацію на препарати: "Клокаїн-С, розчин для ін'єкцій"; "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій" (реєстрація МОЗ України UA/8315/01/01, ТПР 64-05768473-066-2003).

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено пошук та узагальнення даних наукової літератури щодо створення комбінованих ІЛЗ з місцевими анестетиками. Науково обґрунтований методологічний підхід до створення комбінованих ІЛЗ з місцевим анестетиком. Проведено дослідження фізико-хімічних і фармако-технологічних властивостей діючих і допоміжних речовин.

Теоретично обґрунтовані та експериментально підтверджені та стандартизовані склади і технології одержання комбінованих ІЛЗ з місцевим анестетиком. Розроблені відповідні розділи технологічної документації. Препарати впроваджені в промислове виробництво.

За участю автора розроблені методики якісного і кількісного визначення діючих речовин в ІЛЗ та відповідні розділи аналітичної документації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на конференції молодих вчених "Наукові досягнення в області створення лікарських засобів: технологія, аналіз, фармакологія" (Харків, 2004), VI національному зїзді фармацевтів України "Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України" (Харків, 2005), Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі "Ліки та життя" (Київ, 2005), Міжнародній науковій конференції "Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006), Всеукраїнському конгресі "Сьогодення та майбутнє фармації" (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі: 7 статей у наукових фахових виданнях та 4 тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 174 сторін-ках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і мето-дів дослідженнь (розділ 2), експериментальної частини власних досліджень (розділи 3-4), загальних висновків, списку використаної літератури та додатку. Робота ілюс-трована 16 рисунками, 63 таблицями. Список використаної літератури включає 175 джерел, у тому числі 52 - зарубіжних авторів.

лідокаїн гідрохлорид ін'єкційний комбінований

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертаційної роботи викладена актуальність теми, сформульована мета та основні задачі досліджень, визначена наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовані дані літератури з питань сучасного стану ЛЗ, що містять місцеві анестетики, та їх застосування при різних видах анестезії. Обґрунтована актуальність розробки комбінованих, безпечних та ефективних ін'єкційних ЛЗ.

У другому розділі описана загальна методологія досліджень, характеристики діючих та допоміжних речовин, які були використані для розробки комбінованих ін'єкційних ЛЗ. Розроблений науково-методичний підхід, що взятий за основу розробки складу комбінованих ІЛЗ та представлений на рис. 1.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.1. Алгоритм розробки складу комбінованих ін'єкційних ЛЗ

У третьому розділі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з розробки складу та технології комбінованого ін'єкційного ЛЗ на основі лідокаїну гідрохлориду та клонідину гідрохлориду (клофеліну), названого "Клока-їн-С".

При створенні нового комбінованого ЛЗ за основу були покладені результати доклінічних досліджень, проведених у Дніпропетровській медичній академії під керівництвом проф. Мамчура В.Й.

У результаті робіт була визначена оптимальна терапевтична доза лідокаїну гідрохлориду (ЛГХ) в комбінації із клонідину гідрохлоридом (КГХ), що представлена в таблиці 1.

Таблиця 1. Концентрація ЛГХ та КГХ в комбінованому ЛЗ

Активна субстанція	Терапевтична доза, мг	Об'єм дози ЛЗ, мл	Концентрація
			мг/мл	%
Лідокаїну гідрохлорид	400	5	80	8
Клонідину гідрохлорид	0,2		0,04	0,004

Для вибору оптимального складу і одержання стабільної комбінованої ін'єкційної лікарської форми нами досліджувалися фізико-хімічні й технологічні властивості вихідних субстанцій, а також механізми їхньої поведінки в розчинах в залежності від різних технологічних факторів.

ЛГХ і КГХ за хімічною структурою представляють собою хлористоводневі солі слабких органічних основ. При порівняльному вивченні їх фізико-хімічних характеристик виявилося, що вони мають подібні властивості. Це позитивно впливає на їх комбінацію в одній лікарській формі.

Одним з основних фізичних параметрів при створенні комбінованого препарату є дослідження впливу рН на фармакологічну активність і стабільність активних інгредієнтів у розчині та встановлення оптимальних меж для цього показника.

Відносна пропорція незаряджених основ до заряджених катіонів залежить від константи іонізації (рКа) конкретної активної субстанції та рН розчину і визначається рівнянням Хендерсона-Хассельбаха:

рН = рКа + log ([основа] / [катіон])

Відомо, що рКа лідокаїну становить 7,86, а клонідіну - 8,3. Таким чином, при рН, близькому до значень рКа, у розчині буде перебувати однакова кількість як основ, так і солянокислих солей лідокаїну й клонідину.

З огляду на те, що основи погано розчинні у воді, і це створює певні труднощі в приготуванні їх розчинів, необхідно рівновагу в розчині зсунути у бік утворення катіонних форм (солянокислих солей), що досягається зниженням рН розчину.

Враховуючи це для розчину, що містить катіонну форму, рівняння матиме вид:

рН = рКа - 2

Для розчину ЛГХ значення рН середовища, що містить в основному катіони, складе 5,86, для розчину КГХ - 6,3. Тому найбільш прийнятне значення рН середовища для їхньої комбінації в розчині повинно бути 6,0±0,3.

З метою уточнення цього інтервалу нами проведені дослідження розчинів з різним значенням рН, які досягали додаванням 1 М розчину натрію гідроксиду. Дані представлені в табл. 2, з якої видно, що при усіх досліджуваних інтервалах рН розчини прозорі, без зміни кольоровості, не спостерігається зменшення кількісного вмісту діючих речовин.

Таблиця 2. Залежність показників якості розчину ЛГХ і КГХ від значення рН середовища

рН	Прозорість (у порівнянні з водою)	Кольоровість	Кількісний вміст, мг/мл
			ЛГХ	КГХ
5,0	Прозорий	Не перевищує ВY7	81,0	0,0399
5,5	Прозорий	Не перевищує ВY7	81,3	0,0399
6,0	Прозорий	Не перевищує ВY7	79,9	0,0400
6,5	Прозорий	Не перевищує ВY7	81,3	0,0401
7,0	Прозорий	Не перевищує ВY7	80,9	0,0399

Отже, були підтверджені обрані інтервали рН від 5,0 до 7,0.

Вплив кисню повітря встановлювали шляхом вивчення залежності кількісного вмісту ЛГХ і КГХ протягом часу зберігання від різного об'єму кисню в ампулах. Для цього готували індивідуальні розчини ЛГХ і КГХ із обраними концентраціями, а також сам розчин комбінованого ЛЗ. Розчини розливали по 3 і 5 мл в ампули об'ємом 5 мл, запаювали і зберігали при температурі не вище 25 0С.

Загальний вміст кисню в ампулах складав, відповідно, 1,287 мг та 0,705 мг. Було встановлено, що кисень, який є в повітрі над розчином в ампулі та розчинений у водному середовищі, не викликає деструктивних процесів, тому немає необхідності вводити в розчин допоміжні речовини-антиоксиданти, а також використовувати захист розчину інертним газом. Дані представлені в табл. 3.

Таблиця 3. Вплив кисню в ампулі на показники якості розчинів ЛГХ і КГХ при зберіганні

Показники якості Вихідні дані/2 роки	ЛГХ	КГХ	ЛГХ + КГХ
	3 мл	5 мл	3 мл	5 мл	3 мл	5 мл
Прозорість	Прозор.	Прозор.	Прозор.	Прозор.	Прозор.	Прозор.
Кольоровість	ВY7	ВY7	ВY7	ВY7	ВY7	ВY7
рН	5,58/ 5,55	5,58/ 5,56	6,05/ 5,59	6,05/ 5,59	5,72/ 5,69	5,72/ 5,69
Кількісний вміст ЛГХ, мг/мл	81,0	81,0	-	-	80,3	80,3
Кількісний вміст КГХ, мг/мл	-	-	0,0399/ 0,0398	0,0399/ 0,0399	0,0407/ 0,0405	0,0407/ 0,0406

Нами враховувалося, що при проведенні спинальної та епідуральної анестезії найчастіше використовують гіпербаричні розчини місцевих анестетиків. Тому нами був проведений пошук ефективних і безпечних адьювантів, введення яких до складу комбінованого ЛЗ на основі ЛГХ і КГХ підвищить баричність комбінованого препарату. Застосування досліджуваної комбінації у вигляді гіпербаричного розчину буде сприяти досягненню анестезії тільки в місці оперативного втручання при мінімальному поширенні анестезуючого засобу у вищі відділи спинного мозку.

Відомо, що для підвищення баричності, тобто збільшення густини розчину, використовують глюкозу. Нами досліджувалося введення до складу ЛЗ глюкози в концентраціях від 3 до 8 %. Але падіння рН розчину при зберіганні, а також поява забарвлення, обумовленого дегідратацією глюкози з утворенням оксиметилфурфуролу, особливо при термічній стерилізації розчину, примусило проводити додаткові дослідження з додаванням до розчину сорбітолу. Молекулярна маса сорбітолу має значення, близьке до молекулярної маси глюкози. Тому для підвищення густини комбінованого розчину анестетика вводили сорбітол в кількості від 3 до 10 %. Дані зі стабільності представлені в табл. 4.

Таблиця 4. Вплив сорбітолу на стабільність розчину ЛГХ і KГХ при зберіганні протягом 2 років

Вміст сорбітолу, %	Прозорість/ Кольоровість	рН	Кількісний віст, мг/мл ЛГХ/KГХ*	Баричність
	Вихідне	Кінцеве	Вихідне	Кінцеве	Вихідне	Кінцеве
3	П/ВY7	П/ВY7	6,05	6,05	78,40/0,040	78,43/0,037	1,0189
5	П/ВY7	П/ВY7	6,14	6,11	80,72/0,039	80,63/0,038	1,0262
7	П/ВY7	П/ВY7	5,87	5,85	80,04/0,042	80,03/0,038	1,0307
10	П/ВY7	П/ВY7	5,94	5,92	81,45/0,040	81,43/0,038	1,0325

Примітка: 1. *кількісний вміст ЛГХ від 76,0 до 84,0 мг/мл; КГХ від 0,0380 до 0,0420 мг/мл. 2. П - прозорий

Присутність у розчині сорбітолу в концентрації 5 % дозволило збільшити його густину і досягти достатнього рівня баричності.

Сорбітол є більш хімічно стійкою сполукою, ніж глюкоза, і витримує вплив підвищеної температури при термічній стерилізації. Крім того, заміна глюкози в розчині на сорбітол дозволить використовувати новий комбінований препарат для анестезії у пацієнтів, що страждають цукровим діабетом. Результати, отримані в ході проведення науково-дослідних робіт (НДР), дозволили запропонувати наступний склад ЛЗ у вигляді розчину для ін'єкцій під назвою "Клокаїн-С":

Речовини:	моль/л	г/л
Лідокаіну гідрохлорид	0,295	80,00 г
Клонідину гідрохлорид	0,00015	0,04 г
Сорбітол	0,274	50,00 г
1 М розчин натрію гідроксиду		до рН 5,0 - 7,0
Вода для ін'єкцій		до 1 л

У четвертому розділі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з розробки складу і стандартизації технології одержання комбінованого ІЛЗ на основі натрію диклофенаку та ЛГХ ("Диклокаїн"). Розробка і стандартизація складу та технології виробництва комбінованого ІЛЗ проведена з урахуванням літературних даних і результатів досліджень фізико-хімічних і технологічних властивостей вихідних субстанцій. Вивчено і прийнято до уваги механізми поводження й деструкції субстанції натрію диклофенаку від технологічних факторів, таких як рН середовища, температура, кисень повітря. Проведені дослідження залежності розчинності натрію диклофенаку в терапевтичній концентрації 37,5 г/л від температури та часу, які наведені в табл. 5, показали, що підвищення температури до 100 0С та тривалість перемішування до 60 хв не приводять до одержання розчину натрію диклофенаку в необхідній концентрації, тому що при охолодженні до 20 0С його концентрація у розчині знижується до вихідного значення (0,43 %).

Таблиця 5. Залежність розчинності натрію диклофенаку в концентрації 37,5 г/л від температури і часу

Температура розчину, 0С	Час розчинення, хв	Прозорість розчину (в порівнянні з водою)	Кольоровість (оптична густина при л 440 нм не більше 0,05)	Кількісний вміст, г/мл (0,0356-0,0394)	рН 7,8-8,5
20,0	60	Завись	0,0071	0,0043	6,12
40,0	60	Завись	0,0072	0,0051	6,25
60,0	60	Завись	0,0071	0,0098	6,28
80,0	60	Завись	0,0084	0,0149	7,24
90,0	60	Прозорий	0,0082	0,0199	7,26
100,0	60	Прозорий	0,0084	0,0251	7,26

Тому для отримання розчинної форми натрію диклофенаку у необхідній концентрації нами використовувся показник константи дисоціації натрію диклофенаку, який складає 4,14 при 25 0С у воді.

Для слабо дисоційованої сполуки, якою є натрію диклофенак, нами розрахований ступінь її дисоціації в розчинах за наступним рівнянням:

Ступінь дисоціації = 1 / (1+10 рКа - рН).

Результати розрахунків представлені в табл. 6, з якої видно, що максимальна дисоціація натрію диклофенаку відбувається при рН від 7,0 до 14,0. Тому для підвищення розчинності субстанції в розчин необхідно додавати надлишок гідроксильних іонів (збільшення рН розчину).

Таблиця 6. Залежність ступеня дисоціації натрію диклофенаку від рН середовища при рКа рівному 4,14

рН	частка HА	частка A
1	0,9992760	0,000723912
2	0,9928080	0,007192256
3	0,932450	0,067550029
4	0,579900	0,42010024
5	0,121295	0,878704951
6	0,013616	0,986384109
7	0,001378	0,998621519
8	0,000138	0,999861981
9	1,38E-05	0,999986196
10	1,38E-06	0,99999862
11	1,38E-07	0,999999862
12	1,38E-08	0,999999986
13	1,38E-09	0,999999999
14	1,38E-10	1

Розрахунок молярної концентрації неіонізованої (нерозчинної) форми диклофенаку в розчині в залежності від рН розчину проводили за формулою:

[кислота] = ( [сіль] / (ступінь дисоціації) - [сіль]

де: [сіль] - молярна концентрація натрію диклофенаку в терапевтичній концентрації 37,5 г/л, що дорівнює 0,118;

[кислота] - молярна концентрація неіонізованої (нерозчинної) форми диклофенаку.

Технологічні межі рН середовища й оптимальні концентрації натрію гідроксиду, необхідні для підвищення розчинності натрію диклофенаку у воді, при яких концентрація неіонізованої форми диклофенаку є мінімальною, були визначені в результаті аналізу модельних сумішей натрію диклофенаку і натрію гідроксиду і розрахунків вмісту нерозчинної форми диклофенаку в розчині. Результати досліджень і розрахунків представлені в табл. 7.

З даних табл. 7 видно, що молярна концентрація неіонізованої форми диклофенаку залежить від рН розчину. При рН від 9,0 вона практично дорівнює 0, тобто дисоціація його натрієвої солі є максимальною. Зниження рН розчину приводить до зменшення ступеня дисоціації натрію диклофенаку й утворення неіонізованої (нерозчинної) форми диклофенаку. Для підвищення розчинності натрію диклофенаку в розчин необхідно ввести надлишкову кількість натрію гідроксиду в кількості 0,719-0,720 г/л, що зміщує хімічну рівновагу у бік іонізованої форми натрію диклофенаку та запобігає утворенню її неіонізованої форми. При цьому рН розчину знаходиться в межах 7,5-8,5, а концентрація неіонізованої (нерозчинної) форми диклофенаку при таких значеннях рН є мінімальною.

Таблиця 7. Вибір оптимальних концентрацій натрію гідроксиду для одержання розчину натрію диклофенаку в терапевтичній концентрації 37,5 г/л

Кількість натрію гідроксиду в розчині	рН розчину	Ступінь дисоціації натрію диклофенаку, %	Концентрація неіонізованої форми диклофенаку	Прозорість (у порівнянні з водою)	Кольоровість (оптична густина при л 440 нм не більше 0,05)
г/л	моль/л			моль/л	г/л
0,3567	0,0089	6,0	98,6384109	0,0016289	0,518	осад	0,0082
0,4542	0,0114	6,5	99,5653842	0,0005151	0,164	осад	0,0079
0,6925	0,0173	7,0	99,8621519	0,0001629	0,052	завись	0,0082
0,7190	0,0179	7,5	99,9563761	0,0000515	0,016	прозорий	0,0071
0,7196	0,0180	8,0	99,9861981	0,0000163	0,005	прозорий	0,0072
0,7200	0,0181	8,5	99,9956374	0,0000051	0,0016	прозорий	0,0082
0,7214	0,0181	9,0	99,9986196	0,0000016	0,0005	прозорий	0,0521
0,7293	0,0182	10,0	99,9998620	0,0000002	0,00006	прозорий	0,0586

Додавання натрію гідроксиду в концентраціях, що створюють рН розчину нижче 7,5, приводить до одержання непрозорих розчинів через високий вміст нерозчинної форми диклофенаку, а при збільшенні концентрації натрію гідроксиду до рН середовища вище 9,0, збільшується інтенсивність забарвлення розчину.

Таким чином, зважаючи на хімічну стабільність, у результаті проведених досліджень обґрунтовані необхідні межі рН при виготовленні розчину натрію диклофенаку в терапевтичній концентрації 37,5 г/л від 7,5 до 8,5.

Оскільки до складу комбінованого ЛЗ входить натрію диклофенак із значенням рН розчину 7,5-8,5 та ЛГХ із значенням рН розчину від 5,0 до 7,0, метою наших подальших досліджень було визначення оптимальних значень рН комбінованого розчину, що дає можливість зберегти стабільність діючих речовин, які входять до його складу. Вивчення оптимальних меж рН середовища проводили на модельних сумішах, виготовлених з граничними значеннями рН, які досягали додаванням 0,1 М розчинів кислоти хлористоводневої або натрію гідроксиду.

Експериментальні дані, наведені в табл. 8, свідчать, що межі рН середовища від 5,0 до 7,0, які є оптимальними для ЛГХ, непридатні для розчинів натрію диклофенаку. При цьому знижується його кількісний вміст. При рН середовища вище 7,0 знижується кількісний вміст ЛГХ за рахунок його гідролізу та утворення нерозчинної основи лідокаїну. Крім того, при зберіганні розчину протягом 3 місяців в ампулах з'являється завись, а при значеннях рН середовища вище 8,5 змінюється його забарвлення.

Таблиця 8. Результати впливу рН на показники якості комбінованого розчину натрію диклофенаку та ЛГХ (3 міс. зберігання)

рН розчину	Прозорість (у порівнянні з водою)	Кольоровість (оптична густина при л 440 нм не більше 0,05)	Вміст діючих речовин, г/мл
			натрію диклофенаку (0,0356-0,0394)	ЛГХ (0,009-0,011)
5,0	завись	0,0071	0,0187	0,0101
6,0	завись	0,0072	0,0157	0,0099
7,0	завись	0,0082	0,0352	0,0099
7,5	завись	0,0076	0,0373	0,0082
8,0	завись	0,0072	0,0376	0,0057
8,5	завись	0,0084	0,0378	0,0048
9,0	завись	0,0518	0,0377	0,0024

Тому метою наших подальших досліджень було вивчення можливості введення до розчину допоміжних речовин, здатних виконувати функції солюбілізаторів.

Для дослідження були обрані гліцерин, поліетиленоксид-400, пропіленгліколь, етанол. Проведені дослідження показали, що оптимальним для даної комбінації було використання суміші вода-пропіленгліколь-етанол у співвідношеннях 65:20:15. Комбінований розчин в обраній системі розчинників при значеннях рН середовища від 7,5 до 8,5 був стабільний протягом 10 місяців зберігання. Використання розчинників в інших співвідношеннях приводило до порушення рівноваги в системі.

Так, використання пропіленгліколю в кількості 20% і етанолу до 10% дало можливість отримання прозорого розчину.

Проте, в процесі зберігання протягом 10 місяців в ампулах із препаратом з'являвся осад, знижувався кількісний вміст натрію диклофенаку. Збільшення вмісту етанолу понад 15% може негативним чином вплинути на основний фармакологічний ефект препарату. Крім того, наявність неводневих розчинників у розчині сприяє розчиненню основи лідокаїну, утворення якої можливо при лужних значеннях середовища.

Нами встановлено, що натрію диклофенак за рахунок наявності в його молекулі групи -NH, може окислюватись під впливом кисню повітря, який знаходиться в розчині та в повітряному просторі ампули. Тому, як стабілізатори нами досліджувалися антиоксиданти прямої дії: натрію мета бісульфіт та ацетилцистеїн. Стабільні комбіновані розчини натрію диклофенаку з ЛГХ були одержані при додаванні натрію метабісульфіту, що у закритій системі швидко зв'язується з киснем, і небезпека окисної деструкції диклофенаку зникає. Експериментальні дані, представлені в табл. 9 свідчать, що збільшення концентрації антиоксиданту до 0,1% зменшує інтенсивність забарвлення розчину в ампулах протягом 22 місяців зберігання.

Таблиця 9. Визначення оптимальних концентрацій стабілізатора натрію мета бісульфіту в ін'єкційному розчині в процесі зберігання (22 міс.)

Стабілізатор, %	Прозорість розчину (у порівнянні з водою або сумішшю спів-розчинників)	Кольоровість (оптична густина при л 440 нм не більше 0,05)	рН розчину (7,5-8,5)	Вміст діючих речовин у розчині, г/мл
				Натрію диклофенак (0,0356-0394)	ЛГХ (0,009-0,011)
0,05	відповідає	0,0564	8,12	0,0352	0,0101
0,08	відповідає	0,0522	7,85	0,0354	0,0099
0,10	відповідає	0,0098	8,01	0,0374	0,0101
0,15	відповідає	0,00102	8,23	0,0386	0,0098

Для запобігання каталізуючого впливу іонів важких металів, що знаходяться у вихідній сировині, і їх значне збільшення при масштабуванні препарату в промислових умовах, нами в якості стабілізатора використовувався динатрію едетат. Крім того, він відноситься до групи непрямих антиоксидантів, що підсилюють дію прямих антиоксидантів.

Експериментально вивчали стабільність зразків ЛЗ , що містили динатрію едетат у кількості від 0,03 до 0,15%. Встановлено, що оптимальною є концентрація динатрію едетату 0,05%.

Результати, отримані в ході проведення НДР, дозволили запропонувати наступний склад ЛЗ під торговою назвою "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій":

Речовини:	моль/л	г/л
Натрію диклофенак	0,118	37,5
Лідокаїну гідрохлорид	0,035	10,0
Пропіленгліколь	2,628	200,0
Етанол	3,258	150,0
Натрію метабісульфіт	0,005	1,0
Динатрію едетат	0,001	0,5
0,1 М розчин натрію гідроксиду	до рН 8,15	до рН 8,15
Води для ін'єкцій		до 1 л

Наступним етапом нашої роботи була розробка технології отримання комбінованих ІЛЗ з місцевим анестетиком.

Комбіновані ІЛЗ з місцевим анестетиком на основі ЛГХ, КГХ та натрію диклофенаку є складними системами, що складаються з діючих і допоміжних речовин, які знаходяться в розчині у виді іонів, молекул, здатних дисоціювати та вступати в зворотні і незворотні реакції в залежності від умов і порядку проведення процесу приготування. Тому температурний і часовий режими приготування і послідовність введення компонентів у розчин є важливими для їхньої стабільності.

Розроблена технологічна схема виробництва комбінованих ін'єкційних ЛЗ, що представлена на рис. 2, на якій відображені критичні технологічні параметри виробництва розроблених комбінованих препаратів. Це температурний та часовий режим розчинення субстанцій, порядок введення в розчин діючих і допоміжних речовин, встановлення оптимальних значень рН середовища, дотримування обраних режимів фільтрації, ампулювання та стерилізації.

Рис. 2. Блок-схема технологічного процесу виробництва комбінованих ін'єкційних ЛЗ

Метою наших подальших досліджень були дослідження технологічних параметрів, таких як вивчення сумісності розчинів з фільтруючими матеріалами і вибір оптимальних умов фільтрації, які забезпечують необхідне їх очищення від механічних включень. Для цього контролювали показники якості комбінованих розчинів після контакту із зразками фільтрувальних мембран з капрону ("МІФІЛ"), нейлону ("Ultipor"), нітрату й ацетату целюлози ("Millipore"), поліефірсульфону ("Bevpor").

Отримані дані дозволили зробити висновок про сумісність розчину "Клокаїн-С" із зазначеними фільтруючими матеріалами, тому що не спостерігалося зміни фізико-хімічних властивостей розчину. Для розчину "Диклокаїн" не рекомендовано застосовувати фільтруючий матеріал з нітрату й ацетату целюлози, тому що після фільтрації в розчині з'являлись незначні частки, обумовлені тим, що до складу ЛЗ входять неводні розчинники, які руйнують матеріал фільтру.

Однією з основних вимог до якості ІЛЗ є їхня стерильність, яка забезпечується одним із технологічних етапів виробництва. Для вибору оптимального режиму стерилізації були проведені дослідження різних режимів стерилізації ампул з комбінованими ін'єкційними розчинами. Придатність способу стерилізації визначали за мікробіологічними (стерильність) та фізико-хімічними показниками (кольоровість, прозорість, рН розчину, супровідні домішки, кількісний вміст). Для ЛЗ "Клокаїн-С" рекомендовано фармакопейний метод стерилізації 121 0С протягом 15 хв, а для ЛЗ "Диклокаїн" рекомендований режим 100 0С протягом 30 хв, або стерилізуюча фільтрація.

Проведені дослідження з контролю розчинів на механічні включення (МВ). Результати контролю МВ трьома методами вказують на те, що технологічне обладнання і параметри мийки контейнерів зі скла та фільтруючі матеріали на стадії фільтрації розчинів відповідають сучасним вимогам Державної Фармакопеї України 1.2 з контролю МВ.

Проведені дослідження стабільності одержаних розчинів у відповідному первинному пакуванні, що використовується заводами України. Вивчалась залежність стабільності комбінованих розчинів для ін'єкцій при зберіганні в контейнерах виготовлених зі скла марок УСП-1 (Україна), НС-3, НС-1 (Росія), SCOTT GLASS (Індія), а також в контейнерах з поліетилену.

Встановлено, що досліджувані види первинного пакування забезпечують стабільність лікарських засобів протягом 2-х років зберігання.

При створенні нових лікарських препаратів важливим є питання стандартизації їх якості, одним з розділів якого є кількісне визначення діючих, допоміжних речовин та визначення супровідних домішок. Методики визначення проводилися спільно із співробітниками центральної лабораторії ТОВ "ФК "Здоров'я".

Методами високоефективної рідинної та газорідинної хроматографій підтверджена відсутність взаємодії між окремими компонентами комбінованих ЛЗ та встановлена стабільність препаратів протягом двох років зберігання. Хроматограми кількісного визначення діючих речовин у випробуваних розчинах комбінованих ІЛЗ "Клокаїн-С" і "Диклокаїн".

Згідно з вимогами ДФУ і на підставі результатів кількісного визначення діючих речовин в 1 мл препарату встановлено, що вміст цих речовин знаходиться в регламентованих допусках.

Розроблено, стандартизовано та впроваджено у вітчизняне виробництво нові комбіновані ЛЗ з місцевим анестетиком у вигляді ін'єкційних розчинів, що дозволять поповнити асортимент препаратів для сучасних методів анестезії та післяопераційної аналгезії перспективними і конкурентноздатними ЛЗ.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі аналізу даних наукової літератури обґрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво вітчизняних препаратів, що містять комбінацію лідокаїну гідрохлориду з клонідину гідрохлоридом або натрію диклофенаком.

2. Вперше проведені наукові дослідження з питань стандартизації розробки технології виробництва комбінованих ін'єкційних лікарських засобів з місцевим анестетиком.

3. На основі комплексного вивчення процесів розчинення субстанцій лідокаїну гідрохлориду, клонідину гідрохлориду та натрію диклофенаку обґрунтовані та експериментально підтверджені оптимальні межі рН розчину, необхідні для стабільного існування комбінацій речовин, які мають різні значення рН середовища.

4. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію лікарського засобу у вигляді гіпербаричного розчину для ін'єкцій, що містить клонідину гідрохлорид, який потенціює терапевтичний ефект лідокаїну гідрохлориду. Подана заявка на видачу патенту України.

5. Оригінальна комбінація солюбілізаторів та стабілізаторів дозволила одержати стабільний протягом 2 років комбінований ін'єкційний лікарський засіб, який містить натрію диклофенак та лідокаїну гідрохлорид.

6. Комплекс проведених фізико-хімічних і технологічних досліджень дозволив визначити основні критичні параметри технологічного процесу одержання комбінованих ін'єкційних лікарських засобів з місцевим анестетиком, що включає отримання розчину з оптимальними значеннями рН середовища, розробку раціонального режимів фільтрації з визначенням фільтруючого матеріалу, ампулювання та стерилізації розроблених препаратів.

7. Експериментально доведена фізико-хімічна, фармако-технологічна та мікробіологічна стабільність комбінованих ін'єкційних лікарських засобів при зберіганні їх в різних видах первинного пакування протягом установленого терміну придатності.

8. За результатами проведених досліджень вперше розроблена і стандартизована промислова технологія препарату "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій" та "Клокаїн -С, розчин для ін'єкцій". Розроблена і затверджена нормативно-технічна документація на "Диклокаїн". Технологія його виробництва впроваджена на ВАТ "ФФ "Здоров'я" (реєстрація МОЗ України UA/8315/01/01, ТПР 64-05768473-066-2003), м. Харків. Технологія розчину "Клокаїн-С" впроваджена в промислових умовах ХДФП " Здоров'я народу", м. Харків.

9. На підставі узагальнення результатів проведених досліджень науково обґрунтовано раціональний методичний підхід до фармацевтичної розробки комбінованих ін'єкційних лікарських засобів з місцевим анестетиком.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Алмакаев М.С. Разработка комбинированного лекарственного средства для инъекций местноанестезирующего действия / Алмакаев М.С., Шевченко И.В., Алмакаева Л.Г., Будникова Т.Н. // Фармаком. - 2004. - № 3. - С. 53-56. Особистий внесок полягає в розробці складу та технології комбінованого лікарського засобу, обробці експериментальних даних.

2. Мамчур В. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для местной анестезии / Виталий Мамчур, Елена Коваленко, Людмила Алмакаева, Ирина Шевченко, Максим Алмакаев // Вісник фармакології та фармації. - 2005. - № 8. - С. 6-10. (Особистий внесок полягає в аналізі сучасного стану лікарських засобів анестезуючої дії).

3. Мамчур В. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для местной анестезии / Виталий Мамчур, Елена Коваленко, Людмила Алмакаева, Ирина Шевченко, Максим Алмакаев // Вісник фармакології та фармації. - 2005. - № 9. - С. 7-12. (Особистий внесок полягає в аналізі та узагальненні даних фармакологічної дії місцевих анестетиків).

4. Алмакаєв М.С. Дослідження щодо розробки складу комбінованого лікарського засобу "Диклокаїн" / М.С.Алмакаєв, І.В. Шевченко, І.І.Прокопенко // Фармацев. журн. - 2008. - № 5. - С. 90-94. (Особистий внесок полягає в розробці складу та стандартизації технології лікарського засобу "Диклокаїн", підготовці статті).

5. Шевченко И.В. Обоснование состава - этап фармацевтической разработки парентерального лекарственного средства на основе витаминов группы «В» / Шевченко И.В., Алмакаев М.С., Алмакаева Л.Г., Шевченко В.А. // Фармаком. 2008. - № 4. - С. 83-87. (Особистий внесок полягає в розробці та стандартизації технології комбінованого лікарського засобу з місцевим анестетиком, обробці експериментальних даних).

6. Алмакаев М.С. Комбинированные местноанестезирующие лекарственные средства для инъекций // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. Запорізького державного медичного ун-ту. - 2009. - Т.2, вип. XXII. - С. 84-87.

7. Алмакаев М.С. Влияние полиэтиленовых контейнеров на стабильность парентеральных лекарственных средств на основе местных анестетиков / М.С. Алмакаев, И.В. Шевченко, В.А. Шевченко, Н.А. Бодренкова // Управление, экономика и обеспечение качества в фармации. - 2009. - № 1 (3). - С. 4-8. (Особистий внесок полягає в дослідженні стабільності лікарських засобів з місцевими анестетиками в первинній полімерній упаковці).

8. Алмакаев М.С. Клокаин - комбинированный анестетик для инъекций / Алмакаев М.С., Шевченко И.В. // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України : матер. VI Нац. зґїзду фармацевтів України. - Харків, 2005. - С. 183-184.

9. Алмакаєва Л.Г. Комбіновані препарати місцевоанестезуючої дії / Алмакаєва Л.Г., Шевченко І.В., Науменок Л.Г., Алмакаєв М.С. // Міжн. медико-фармацевтичний конгрес "Ліки та життя". 15-18 лютого. - Київ, 2005. С. 106.

10. Алмакаев М.С. Комбинированный препарат на основе диклофенака натрия и лидокаина / Алмакаев М.С., Шевченко И.В. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. ст. Запорізького державного медичного ун-ту. - 2006. - Т.2, вип. XV. - С. 465.

11. Алмакаєв М.С. Комбіновані препарати місцевоанестезуючої дії / Алмакаєв М.С., Шевченко І.В. // Всеукраїнський конгрес "Сьогодення та майбутнє фармації": Тез. доп. - 16-19 квітня. - Харків, 2008. - С 195.

АНОТАЦІЇ

Алмакаєв М.С. "Розробка складу і стандартизація технології комбінованих ін'єкційних лікарських засобів, що містять місцевий анестетик". - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції", Харків, 2009.

Дисертаційна робота присвячена дослідженням з розробки комбінованих ін'єкційних лікарських засобів, що містять місцевий анестетик лідокаїну гідрохлорид. Вперше в Україні запропоновані науково-методичні підходи до розробки складу та технології комбінованих ін'єкційних лікарських засобів. Науково обґрунтовані й експериментально підтверджені критичні інтервали рН середовища, які забезпечують фізико-хімічну стабільність розчинів.

Теоретично та експериментально обґрунтовано склад та раціональну технологію лікарського засобу у вигляді гіпербаричного розчину для ін'єкцій, що містить клонідину гідрохлорид, який потенціює терапевтичний ефект лідокаїну гідрохлориду. Для збільшення густини розчину застосовували сорбітол в кількості 5 %.

На основі комплексного вивчення процесів розчинення субстанцій лідокаїну гідрохлориду та натрію диклофенаку обґрунтовані та експериментально підтверджені оптимальні межі рН розчину, необхідні для стабільного існування комбінації речовин, які мають різні значення рН середовища. Оригінальна комбінація солюбілізаторів та стабілізаторів дозволила одержати стабільний протягом 2 років комбінований ІЛЗ, який містить диклофенак натрію та лідокаїну гідрохлорид.

Комплекс фізико-хімічних і технологічних досліджень дозволив визначити основні критичні параметри технологічного процесу одержання комбінованих ін'єкційних лікарських засобів з місцевим анестетиком. За результатами проведених досліджень уперше розроблена і стандартизована промислова технологія препаратів "Клокаїн-С, розчин для ін'єкцій" та "Диклокаїн, розчин для ін'єкцій"

Ключові слова: стандартизація, лідокаїну гідрохлорид, клонідину гідрохлорид, натрію диклофенак, комбіновані розчини, склад, технологія, стабільність.

Алмакаев М.С. "Разработка состава и стандартизация технологии комбинированных инъекционных лекарственных средств, содержащих местный анестетик". - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие "Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения", Харьков, 2009.

Впервые в Украине предложены научно-методические подходы к разработке состава и технологии комбинированных инъекционных лекарственных средств с местным анестетиком лидокаина гидрохлоридом. Научно обоснованы и экспериментально подтверждены критические интервалы рН среды, которые обеспечивают физико-химическую стабильность растворов.

Теоретически и экспериментально обоснованы состав и рациональная технология лекарственного средства в виде гипербарического раствора для инъекций, содержащего клонидина гидрохлорид, который потенцирует терапевтический эффект лидокаина гидрохлорида. Для увеличения плотности раствора использовался сорбитол в количестве 5 %.

На основе комплексного изучения процессов растворения cубстанций лидокаина гидрохлорида и натрия диклофенака обоснованы и экспериментально подтверждены оптимальные пределы рН раствора, необходимые для стабильного существования комбинации веществ, которые имеют разные значения рН среды. Оригинальная комбинация солюбилизаторов и стабилизаторов, а также последовательность введения ингредиентов в раствор позволили получить стабильный на протяжении 2 лет комбинированный препарат, который содержит натрия диклофенак и лидокаина гидрохлорид, под торговым названием "Диклокаин".

Комплекс физико-химических и технологических исследований позволил определить основные критические параметры технологического процесса получения комбинированных инъекционных лекарственных средств с местным анестетиком лидокаина гидрохлоридом.

Исследованы технологические параметры по изучению совместимости растворов с фильтрующими материалами, а также выбраны оптимальные условия фильтрации. Исследованы режимы ампулирования и стерилизации комбинированных инъекционных лекарственных средств.

Изучена стабильность комбинированных растворов для инъекций при хранении в контейнерах, изготовленных из стекла марок УСП-1 (Украина), НС-3, НС-1 (Россия), SCOTT GLASS (Индия), а также в контейнерах из полиэтилена. Установлено, что исследуемые виды первичной упаковки обеспечивают стабильность лекарственных средств на протяжении 2-х лет хранения.

Показатели качества и количественные характеристики компонентного состава лекарственных средств стандартизованы в аналитической и технологической документации.

По результатам проведенных исследований впервые разработана и стандартизирована промышленная технология препаратов "Клокаин-С, раствор для инъекций" и "Диклокаин, раствор для инъекций"

Ключевые слова: стандартизация, лидокаина гидрохлорид, клонидина гидрохлорид, натрия диклофенак, комбинированные растворы, состав, технология, стабильность.

Almakayev M.S. "The development of the pharmaceutical compositions and standardization technologies of the combined injection medicinal products, which contain local anesthetic". - Manuscript.

Thesis for a competition of an academic degree of candidate of pharmaceutical on speciality 15.00.03 - standardization and management of production of medicinal products.- State Enterprise "The State Scientific Center of Drugs", Kharkov, 2009.

The Thesis is devoted to the development of combined injection medicinal products, which contain local anesthetic lidocaine hydrochloride. For the first time in Ukraine the scientifically-methodical approaches to the development of pharmaceutical compositions and technologies of combined injection medicinal products have been suggested. The critical рН ranges that provide physico-chemical stability of solutions have been scientifically grounded and experimentally confirmed.

The pharmaceutical composition and technology of hyperbaric injection solution with clonidin hydrochloride that potentiated therapeutic action of lidocaine hydrochloride have been substantiated scientifically and verified experimentally. Sorbitol in 5 % (w/v) concentration has been used as thickening agent.

On the basis of complex study of dissolution processes of lidocaine hydrochloride and diclofenac sodium the optimal рН ranges that provide physico-chemical stability of combination of active substances with different pH have been scientifically grounded and experimentally confirmed. Original combination of solubilizators and stabilizers has been allowed to get stable injection with diclofenac sodium and lidocaine hydrochloride within 2 years of storage.

The complex of physico-chemical and technological researches have been allowed to determine basic critical parameters of technology of combined injection medicinal products with local anesthetic. According to the results of researches for the first time the technologies of «Clokain-S, solution for injection» and «Diklokain, solution for injection» have been developed and standardized.

Keywords: standardization, lidocaine hydrochloride, clonidin hydrochloride, diclofenac sodium, combined injection, composition, technology, stability.

Размещено на Allbest.ur

...