Розробка науково обґрунтованого складу та технології м’яких лікарських засобів протизапальної та антимікробної дії для стоматології

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМЕНІ П. Л. ШУПИКА

УДК 615.012/.014:615.454:615.276

Розробка науково обґрунтованого складу та технології м'яких лікарських засобів протизапальної та антимікробної дії для стоматології

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Власенко Ірина Олексіївна

Київ 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:

доктор фармацевтичних наук, професор ДАВТЯН ЛЕНА ЛЕВОНІВНА Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, завідувач кафедри фармацевтичної технології і біофармації

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор БОРЗУНОВ ЄВГЕНІЙ ЄРМОЛАЙОВИЧ Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор кафедри промислової, клінічної фармації та клінічної фармакології

кандидат фармацевтичних наук, доцент РУБАН ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри заводської технології ліків

Захист відбудеться 18.12. 2009 р. о 11годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 16.11. 2009 р.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої вченої ради О.Ю.Коновалова

фармацевтичний протизапальний антимікробний стоматологія

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні захворювання пародонту є однією із важливих проблем сучасної стоматології. Значна поширеність даного захворювання серед населення, втрата зубів у пацієнтів, несприятливий вплив вогнища пародонтальної інфекції на організм - все це визначає як медичну, так і соціальну значимість цієї проблеми.

У вирішенні означеної проблеми одне із головних місць займає фармацевтична розробка аплікаційних мяких лікарських засобів (МЛЗ), зокрема мазей, гелів та лікарських плівок (ЛП), завдяки яким можна підвищити терапевтичну ефективність лікарських речовин та знизити ризик ускладнень.

На фармацевтичному ринку України зареєстровано вкрай обмежений асортимент стоматологічних МЛЗ для лікування згаданої патології. За даними проведених маркетингових досліджень їх кількість складає 26 найменувань і представлена, в основному, препаратами закордонного виробництва. Вітчизняні МЛЗ за своєю ефективністю не завжди задовольняють медико-біологічні вимоги до сучасних препаратів щодо лікування запальних захворювань пародонту. Більшість препаратів містять одну діючу речовину (ДР), що призводить до односпрямованості терапевтичної дії лікарських засобів (ЛЗ). Тому розробка науково обґрунтованого складу та технології аплікаційних МЛЗ, що містять комплекс біологічно активних речовин та цілеспрямовано впливають на кожну ланку патологічного процесу, є актуальною.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (№ державної реєстрації 0106U011209) і проблемної комісії “Фармація” МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка складу та раціональної технології аплікаційних МЛЗ протизапальної та антимікробної дії для стоматології у вигляді мазі, гелю та лікарських плівок.

Для досягнення мети дослідження необхідно було вирішити такі завдання:

- проаналізувати та узагальнити дані літератури щодо сучасної фармакотерапії захворювань пародонту з урахуванням етіології та патогенезу;

- провести маркетингове дослідження фармацевтичного ринку України на наявність МЛЗ та екстемпоральної рецептури аптек;

- розробити оптимальний склад та раціональну технологію МЛЗ протизапальної та антимікробної дії, що забезпечує оптимальні технологічні та споживчі характеристики;

- встановити фармацевтичні фактори, що впливають на біодоступність опрацьованих лікарських форм;

- провести комплексні фармако-технологічні, біофармацевтичні та фізико-хімічні дослідження з метою створення оптимального складу МЛЗ комбінованої дії для стоматології;

- визначити оптимальні терміни та умови зберігання розроблених ЛЗ;

- розробити проекти аналітичної нормативної документації на запропоновані ЛЗ;

- провести біологічні дослідження опрацьованих ЛЗ.

Об'єкти дослідження. Об'єктами дослідження є мазь, гель та ЛП комбінованої протизапальної та антимікробної дії з метронідазолом і німесулідом для стоматології.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є склад та технологія ЛЗ у вигляді мазі, гелю і плівок протизапальної та антимікробної дії для лікування запальних захворювань пародонту.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач були використані фармако-технологічні, фізико-хімічні, фізико-механічні, біофармацевтичні, біологічні та статистичні методи, які дозволяють проводити об'єктивну оцінку якісних характеристик опрацьованих ЛЗ на підставі експериментально одержаних статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень теоретично та експериментально обгрунтовано склад та раціональну технологію м'яких ЛЗ у вигляді мазі, гелю та двошарових ЛП з метронідазолом і німесулідом.

Вивчено фізико-хімічні, фізико-механічні, реологічні властивості мазі, гелю і ЛП та стабільність у процесі зберігання. Визначені умови та термін їх зберігання.

Вперше обгрунтовано склад плівкової основи та технологію двошарових ЛП.

Біофармацевтичними дослідженнями вперше доведено вплив способу введення ДР у двошарові ЛП на їх антимікробну активність.

В експерименті на лабораторних тваринах доведено біологічну нешкідливість і специфічну активність опрацьованих препаратів комбінованої дії.

Новизна досліджень захищена трьома патентами України на корисну модель (№ 35103 “Багатошарова стоматологічна лікувальна плівка”, Бюл. № 16 від 26.08.2008 р.; № 35104 “Біорозчинна основа для одержання стоматологічних лікувальних плівок”, Бюл. № 16 від 26.08.2008р.; № 35401 “Основа для стоматологічних лікувальних плівок”, Бюл. № 17 від 10.09.2008 р).

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених досліджень розроблено:

- склад та технологію мазі, гелю та двошарових ЛП з метронідазолом і німесулідом під умовними назвами Метронім-мазь, Метронім-гель та Метронім-плівка для лікування запальних захворювань пародонту;

- технологічні регламенти промислового виробництва мазі, гелю і технологічні інструкції виготовлення в аптечних умовах мазі, гелю та ЛП, що регламентують їх якість у процесі виготовлення та зберігання.

Технологію виробництва мазі і гелю апробовано в умовах промислового виробництва ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров'я”, м. Харків (акт від 15.01.2008 р.) та ТОВ “Фармацевтична фабрика”, м. Івано-Франківськ (акт від 18.02.2009 р.). Технологію виготовлення мазі, гелю, ЛП апробовано в аптечних закладах: аптека № 198 ЧОКП “Фармація”, м. Черкаси (акт від 21.01.2008 р.); КП аптека № 182, м. Черкаси (акт від 18.06.2008 р.); КП Центральна районна аптека № 3, м. Черкаси (акт від 12.06.2008 р.); Міська міжлікарняна аптека, м. Хмельницького (акт від 24.01.2008 р.); аптека військової частини 2339, м. Хмельницького (акт від 17.03.2008 р.); аптека АП “Ліки” м. Вінниця (акт від 10.04.2008 р.); ВАТ “Вінниця Фармація” “Бажаємо здоров'я” м. Вінниця (акт від 03.04.2008 р.).

Окремі фрагменти наукових досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України (акт від 23.12.2008 р.); кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (акт від 26.12.2008 р.); кафедри технології ліків Запорізького медичного університету (акт від 23.12.2008 р.); кафедри аптечної технології ліків, кафедри промислової фармації, кафедри процесів і апаратів хіміко-фармацевтичних виробництв Національного фармацевтичного університету (акти від 16.01.2009 р., 18.12.2008 р., 20.11.2008 р. відповідно); кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (акт від 23.01.2009 р.); кафедри фармації Вінницького національного медичного університету (акт від 22.01.2009 р.).

Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником здобувач визначив мету і задачі дослідження, розробив методичні підходи, на основі яких були обрані методи виконання експериментальної частини дисертації. Особисто здійснив патентно-інформаційний пошук, маркетингове та експериментальне дослідження, статистичну обробку, аналіз та систематизацію одержаних результатів, сформулював висновки. Наукові праці опубліковані у співавторстві з проф. Л.Л. Давтян, проф. Р.С. Коритнюк, проф. С.В. Бірюковою, проф. П.І. Середою, доц. В.В. Руденком, доц. О.О. Колоковою. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні результати і положення дисертаційної роботи викладені і обговорені на: І міжнародній науково-практичній конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006); Х міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2006); ХІ ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2007); ІІ міжнародній науково-практичній конференції “Науково-практичний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2007); науково-практичній конференції молодих вчених “Медична наука: сучасні досягнення та інновації” (Харків, 2007); науково-практичній конференції “Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури” (Харків, 2007); ХХV ювілейній науково-практичній конференції “Ліки - людині” Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів (Харків, 2008); І науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні досягнення фармацевтичної технології” (Харків, 2008); ХІІІ міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2009).

Публікації. За темою дисертаційного дослідження опубліковано 25 наукових праць, з яких 13 статей (10 у фахових виданнях), 9 тез доповідей, 3 патенти України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 268 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 152 сторінки), складається зі вступу, шести розділів, висновків, 11 додатків. Дисертація ілюстрована 30 рисунками і 54 таблицями. Список використаної літератури містить 177 джерел, з яких 54 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розділ 1. Огляд літератури. Проведено аналіз літературних джерел щодо застосування ЛЗ для лікування запальних захворювань пародонту. Визначені основні фармацевтичні та медико-біологічні вимоги до створення МЛЗ для стоматології.

Доведена доцільність розробки нових комбінованих ЛЗ у вигляді гелю, мазі та двошарових ЛП протизапальної та антимікробної дії з метронідазолом і німесулідом.

Розділ 2. Об'єкти та методи дослідження. Наведено характеристики діючих та допоміжних речовин, описано методики проведення досліджень, які визначають технологію виготовлення мазі, гелю та двошарових ЛП.

Розділ 3. Маркетингові дослідження екстемпоральної рецептури м. Києва. Враховуючи те, що екстемпоральна рецептура є також джерелом створення ЛЗ промислового виробництва, для встановлення часто повторюваних прописів МЛЗ проведені маркетингові дослідження магістральної рецептури 77 виробничих аптек КП «Фармація» м. Києва (станом на 2006 р).

Аналіз показав різноманітність рецептури залежно від профілю аптечного закладу, специфіки обслуговування населення та лікувально-профілактичних закладів. В аптеках, які обслуговують лікувальні заклади, переважають стерильні ЛЗ, а в аптеках, які обслуговують населення - м'які та рідкі ЛЗ, причому майже третину всієї екстемпоральної рецептури складають МЛЗ.

Проведений аналіз часто повторюваних прописів МЛЗ, виготовлених в аптеках, показав, що мазі для зовнішнього застосування складають 74 %, назальні мазі - 25 %, очні мазі - 1 % (рис. 1).

Відрізняються МЛЗ також різноманітністю лікарських субстанцій, які входять до складу мазей, що обумовлено їх застосуванням при багатьох захворюваннях (рис. 2). Відрізняються мазі і за компонентністю. Так, однокомпонентні мазі становлять 16 %, дво-трикомпонентні - 20 %, а багатокомпонентні - 64 % від загальної рецептури. Необхідно відмітити, що біля 70 % багатокомпонентних МЛЗ поєднують у своєму складі субстанції антимікробної (норсульфазол, левоміцетин, метронідазол тощо) та протизапальної (ортофен, мефенамінова кислота та ін.) дії. Тому у подальших дослідженнях акцентували увагу на розробку складу та технології МЛЗ антимікробної та протизапальної дії.

Саме багатокомпонентні МЛЗ використовуються у стоматології, але в рецептурі ліків аптечного виготовлення таких мазей не зустрічається.

В Україні зареєстровано обмеженену кількість МЛЗ для стоматології, більшість яких закордонного виробництва. У зв'язку з цим отримано соціальне замовлення професорсько-викладацького складу кафедри терапевтичної стоматології НМАПО імені П.Л. Шупика (завідувач кафедри, проф. Г.Ф. Білоклицька) на розробку МЛЗ аптечного виготовлення з вмістом до складу субстанцій антимікробної і протизапальної дії.

Розділ 4. Експериментальне обґрунтування складу та розробка технології м'яких лікарських форм. При розробці складу та технології МЛЗ виходили із сучасних медико-біологічних вимог до стоматологічних аплікаційних ЛЗ, згідно з якими максимальна терапевтична дія на слизові оболонки виявляється в МЛЗ, які виготовлені на емульсійних або гідрофільних основах. З метою вибору модельних основ для створення МЛЗ нами були вивчені основи, склад яких наведений в табл. 1.

На процес вивільнення ДР із мазей, а також на їх споживчі властивості (намащуваність, адгезія, екструзія із туб) значно впливають структурно-механічні характеристики основ. Тому нами проведені реологічні дослідження модельних основ. При цьому розраховували дотичну напругу зсуву і будували графіки її залежності від швидкості зсуву. До реологічного оптимуму, який обмежено лініями АБ і СД увійшли склади на гідрофільній № 3 та емульсійних основах № 2, 9, 10, які відібрали для подальшого вивчення (рис. 3).

Наявність значної площі між висхідними та низхідними реограмами плину вказує на те, що обрані зразки мають тиксотропні властивості, а це забезпечує хорошу намащуваність мазей і екструзію із туб.

З метою більш повної та об'єктивної оцінки намащуваності модельних зразків (2, 3, 9, 10) проведені дослідження щодо визначення напруги зсуву в діапазоні швидкостей 125-275 с^-1 (рис. 5).

Намащуваність зразків є задовільною, оскільки обмежені реограми плину даних зразків повністю укладаються в межі реологічного оптимуму.

Критерієм, що визначає дегідратуючу спроможність основ, є осмотична активність. Результати досліджень наведені на рис. 6.

Встановлено, що обрані основи забезпечують тривалу осмотичну активність. При цьому основи 2, 3 і 9 забезпечують “м'яку” за силою (від 103,2 до 149,1 %) дегідратуючу дію порівняно з референтним препаратом -140,0 % (Метрогіл Дента), а осмотична активність зразка 10 удвічі (310 %) перевищує осмотичну активність препарату порівняння. Враховуючи сформульовані вимоги до стоматологічних ЛЗ, а саме високу осмотичну активність, обрали зразки основ 2 (гель) і 10 (мазь).

На наступному етапі досліджень вибирався оптимальний спосіб введення ДР до складу мазі та гелю в залежності від антимікробної активності з подальшим встановленням оптимальної концентрації ДР. Враховуючи фізико-хімічні властивості метронідазолу та німесуліду, їх уводили до складу гелю у вигляді суспензій у ПГ, у маслі вазеліновому та в етанолі. У ході експерименту виявлено недоцільність отримання суспензії з етанолом через колоїдну нестабільність у процесі зберігання. Тому з подальших досліджень етанол як розчинник для отримання суспензії був виключений.

Мікробіологічним дослідженням доведена доцільність суспендування ДР у маслі вазеліновому. Так, зони пригнічення росту тест-культур відносно Clostridium sporogenes для зразків, в яких метронідазол суспендований в ПГ, складають 33,2 мм. Діаметр зон пригнічення росту тест-культур для зразків, в яких метронідазол суспендований в маслі вазеліновому, дорівнює 35,0 мм. Отже, оптимальним способом введення ДР до складу гелю є суспензія в маслі вазеліновому.

Аналогічно проводили дослідження щодо введеня ДР до складу мазі. Метронідазол уводили до складу мазі в розчині ПВП, а німесулід суспендували в макроголі 400 та в гліцерині. Для порівняння антимікробної активності також були вивчені зразки мазі, в яких і метронідазол, і німесулід суспендовані в макроголі 400, маслі вазеліновому та гліцерині (табл. 1).

Вивчення антимікробної активності зразків мазі в залежності від способу введення ДР показало доцільність введення метронідазолу в розчині ПВП, а німесуліду у вигляді суспензії в маслі вазеліновому, де найбільші діаметри зон пригнічення росту тест-культур (42,0 мм).

Таблиця 1

Вплив способу введення діючих речовин на антимікробну активність мазі відносно Clostridium sporogenes

№ зразку	Метронідазол	Німесулід	Діаметр зон пригнічення росту тест-культур, мм
	Спосіб введення
	Розчин в	Суспензія в
1	ПВП	Макрогол 400	41,3 ± 0,1
2	ПВП	Масло вазелінове	42,0 ± 0,1
3	ПВП	Гліцерин	37,3 ± 0,1
Суспензія в
4	Макрогол 400	Макрогол 400	36,7 ± 0,1
5	Масло вазелінове	Масло вазелінове	36,8 ± 0,1
6	Гліцерин	Гліцерин	32,3 ± 0,1

Для встановлення оптимальної концентрації метронідазолу у складі мазі та гелю його вводили в концентраціях від 0,125 % до 1 % з кроком збільшення в 2 рази. Порівняльний аналіз отриманих експериментальних даних (метод in vitro) показав, що оптимальною концентрацією метронідазолу в складі мазі і гелю є 0,5 %. Зони пригнічення росту тест-культур при такій концентрації становили 35 мм (гель) і 42 мм (мазь) (рис.7).

Для більш точного встановлення концентрації метронідазолу в гелі та мазі вивчали антимікробну активність зразків з кількістю метронідазолу в межах від 0,5 % до 1 %. Крок збільшення концентрації складає 0,1 раз.

Одержані результати показали, що зони пригнічення росту тест-культур в межах обраних концентрацій істотно не відрізняються між собою. Тому для мазі та гелю підтверджено оптимальну концентрацію метронідазолу 0,5 % .

Визначення оптимальної концентрації німесуліду, що становила 1 %, проводили на моделі термічного запалення у мишей та на моделі стандартних шкірних ран у щурів. Біологічні дослідження проводились на базі інституту проблем патології НМУ ім. О.О. Богомольця під керівництвом проф. П.І. Середи.

Отже, на основі проведених фармако-технологічних, фізико-хімічних та біологічних досліджень опрацьовано склад та технологію стоматологічних МЛЗ під умовними назвами Метронім-гель та Метронім-мазь.

Розроблено технології виробництва мазі та гелю з метронідазолом і німесулідом в промислових умовах та в умовах аптек.

Головною із умов терапевтичної ефективності аплікаційного ЛЗ є адгезія до тканин ротової порожнини; пролонгування дії, точність дозування, комфортність та зручність в застосуванні. Реалізація цих вимог досягається використанням перспективних, принципово нових лікарських форм - двошарових ЛП. Відсутність таких препаратів потребує проведення всебічного наукового пошуку створення оптимальної технології вітчизняних стоматологічних МЛЗ з метронідазолом та німесулідом на основі полімерних носіїв.

Для створення двошарових лікарських плівок проведено пошук оптимального складу полімерної основи, що розчиняється в біорідинах (табл. 2).



Таблиця 2

Склад модельних плівкових основ

№ з/п	Найменування інгредієнтів	Модельні основи
		11	12	13	14	15	16	17	18	19
		Кількісний вміст інгредієнтів (%)
1	Na-КМЦ	3
2	ОПМЦ					3	2	3	3
3	ПВП								1
4	Метакрилат			1
5	Метилметакрилат		3			3				3
6	Желатин				3
7	Ацетилфталілцелюлоза									3
8	Масло вазелінове			2		2				2
9	Гліцерин	2,5	6	2,5	2	2,5	2	2,5	2,5	2,5
10	ПГ		6	2,5	1	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
11	Етанол 96 %		6	5
12	ДМСО	3	1			2	2	2		2
13	Макрогол 400	2,5
14	Полісорбат 80			1		0,5				1
15	Вода очищена до	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Нами були вивчені фізико-механічні властивості модельних плівкових основ, які є показниками технологічної якості плівок (табл. 3).

Таблиця 3

Показники фізико-механічних характеристик модельних плівкових основ

Зразок	Зусилля на розрив,кгс/см2	Відносне подовження,%	Суцільність,МкА	Сила адгезиї,%
11	20,7±0,3	18,4±0,5	8,0±0,5	94,4 ± 2,1
12	46,7±0,3	4,2±0,4	14,2±0,3	83,2±1,8
13	50,5±0,4	3,4±0,5	10,1±0,4	75,2±3,3
14	15,7±0,3	16,2±0,4	11,0±0,3	80,8±1,8
15	48,1±0,3	6,4±0,5	9,0±0,5	93,6±2,2
16	53,5±0,4	49,4±0,5	8,1±0,3	98,4±2,2
17	72,5±0,4	30,4±0,5	8,0±0,5	96,8±1,8
18	109,3±0,3	40,2±0,4	10,0±0,4	95,2±1,8
19	9,4±0,4	3,2±0,4	18,0±0,2	69,6±2,2

За узагальненими результатами обрані зразки 11, 16, 17, 18 є оптимальними за фізико-механічними показниками: більші показники відносного подовження, зусилля на розрив, адгезії та нижчі показники суцільності.

Зразок 11 виявив найменшу осмотичну активність (98,0±1,9 %), а зразки 17 (505,0+3,6 %) і 18 (619,6±2,7 %) - високу осмотичну активність. Такий високий відсоток абсорбції води обумовлений не тільки вмістом гідрофільних неводних розчинників, що входять до складу ЛП, але і технологічним процесом їх виготовлення.

Згідно з поставленою метою для виготовлення двошарових ЛП необхідно було обрати композицію для склеювання. Через особливості технологічного процесу плівкоутворення одна сторона плівок завжди є шорсткою. Тому нами запропоновано технологічний прийом склеювання двох окремих плівок зі сторони шорсткої поверхні, що обумовлено більшою площею поверхні і міцністю склеювання. Експериментальними дослідженнями, які базувались на вивченні фізико-механічних показників, достатню здатність до склеювання показали розчин 3 % ОПМЦ і розчин 6 % Na-КМЦ з гліцерином у кількості 1 % (табл. 4).

Таблиця 4

Показники фізико-механічних характеристик двошарових плівок

Композиція склеєних зразків (№ одношарових із табл. 3)	Композиція для склеювання
	3 % ОПМЦ з 1 % гліцерину	6 % Na-КМЦ з 1 % гліцерину
	Фізико-механічні показники
	Зусилля на розрив, кгс/см2	Відносне подовження, %	Зусилля на розрив, кгс/см2	Відносне подовження, %
17-18	126,3±0,5	38,4±0,5	106,5±0,4	15,6±0,4
17-17	123,0±0,5	27,4±0,4	84,6±0,3	12,4±0,4
18-18	120,2±0,4	39,1±0,4	115,2±0,5	13,8±0,5

Як свідчать дані, наведені в табл. 5, зазначені композиції для склеювання зумовлюють задовільні характеристики фізико-механічних показників. Однак, їх значення у випадку використання 3 % ОПМЦ значно перевищують аналогічні при використанні композиції з 6 % Na-КМЦ. Тому як композицію для склеювання обрано склад, що містить ОПМЦ - 3 %, гліцерину - 1 %, води очищенної до 100 %. Експериментально доведено, що витрати композиції для склеювання складають 27 мг на 1 см² плівки.

На наступному етапі досліджень вивчався вплив способу введення ДР до складу двошарових плівок, на антимікробну активність з подальшим встановленням їх оптимальної концентрації.

В один прошарок плівок метронідазол вводили у розчиненому вигляді як в ДМСО, так і в ПВП, а в інший прошарок - німесулід в ДМСО. Концентрація метронідазолу складала від 0,0295 до 0,472 мг/см², а німесуліду - 0,236 мг/см², що обґрунтовано методом in vivo на моделі стандартних шкірних ран у щурів.

Результат досліджень антимікробної активності зразків, який наведено в табл. 6, показав, що оптимальним розчинником для метронідазолу є розчин ПВП при концентрації метронідазолу 0,118 мг/см².

Таблиця 5

Вплив способу введення діючих речовин на антимікробну активність двошарових плівок відносно Clostridium sporogenes

№ зразку	Концентрація, мг/см2	Діаметр зони пригнічення росту тест-культур, мм
		Розчинник для метронідазолу
	метронідазол	німесулід	ПВП	ДМСО
1	0,0295	0,236	16,0 ± 0,3	-
2	0,0295	0,236	-	15,0 ± 0,3
3	0,059	0,236	21,6 ± 0,4	-
4	0,059	0,236	-	20,0 ± 0,1
5	0,118	0,236	37,2 ± 0,2	-
6	0,118	0,236	-	34,5 ± 0,2
7	0,236	0,236	36,8 ± 0,1	-
8	0,236	0,236	-	35,3 ± 0,3
9	0,472	0,236	37,4 ± 0,2	-
10	0,472	0,236	-	37,0 ± 0,1

Таким чином, на основі проведених технологічних, фізико-хімічних та біологічних досліджень опрацьовано склад та технологію двошарових ЛП під умовною назвою Метронім-плівка, які захищені трьома патентами України на корисну модель.

Розроблена технологічна інструкція виготовлення ЛЗ Метронім-плівка в умовах аптеки, технологічна схема даного процесу наведена на рис. 10.

Розділ 5. Фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження лікарських плівок, мазі та гелю. На підставі комплексу досліджень вивчені фізико-хімічні показники, що дозволили встановити специфікаційні характеристики технологічної якості препаратів (табл. 6).

Таблиця 6

Специфікація ЛЗ Метронім-мазь, Метронім-гель, Метронім-плівка

Тести	У нормі
	Метронім-мазь	Метронім-гель	Метронім-плівка
Опис	кремового кольору, без запаху, однорідна, смак гіркуватий	жовтуватого кольору, без запаху, однорідний, смак гіркуватий	світло-жовтого кольору, без запаху, однорідні, розчинні протягом 300-400 хв, з гірковатим і специфічним смаком
Середня маса та розмір	-	-	1см2 масою 0,051 г і товщиною 0,25 мкм
рН	6,5 - 7,5	6,5 - 7,5	6,5 - 7,5
Ідентифікація:
Метронідазолу	Плями на ТШХ стандарту і досліджуваного зразка повинні накладатися
Німесуліду	Збіг часу утримання піків на хроматографах ВЕРХ стандарту і досліджуваного зразка *
Кількісний вміст:
Метронідазолу	90 - 110 %	90 - 110 %	90 - 110 %
Німесуліду	90 - 110 %	90 - 110 %	90 - 110 %
Вміст ДР в одиниці дозованого ЛЗ
Метронідазолу	-	-	90 - 110 %
Німесуліду	-	-	90 - 110 %
Мікробіологічна чистота	Бактерій і грибів не більше 102; Enterobacteriaceae, Ps. aeruginosa i St. aureus не допускається
Маса вмісту контейнера	19,2 - 20,8 г	19,2 - 20,8 г	-
Герметичність контейнера	Туби повинні бути герметичні
Упаковка	Туби алюмінієві з внутрішнім лаковим покриттям (ТУ У 28.7-25463020006-2003)	у фользі з пакуванням у поліетиленові пакети
Термін і умови зберігання	2 роки при 2 - 25 °С

* Для зразків промислового виробництва.

В ДФУ наведена стаття “Очні вставки” (плівки), де регламентація основного показника фармако-технологічного випробування ЛП проводиться по тесту „Однорідність вмісту”. Крім того, на підставі експериментальних досліджень нами запропоновано такі межі показників ЛЗ Метронім-плівка: осмотична активність - 1175- 1430 %; зусилля на розрив - від 120 до 140 кгс/см², блискучисть - від 55 до 65 %, відносне подовження - від 30 до 40 %, суцільність - 8-11 мкА, адгезія - не менше 90 %.

Вивчена стабільність опрацьованих ЛЗ при зберіганні. Експериментальними дослідженнями встановлено їх термін придатності: 2 роки при температурі 2 - 25 °С.

На основі проведених біофармацевтичних досліджень виведена загальна закономірність для опрацьованих ЛЗ: кінетичні процеси вивільнення метронідазолу і німесуліду із лікарських форм проходять за рівнянням першого порядку; вивільнення ДР із лікарських форм спочатку зменшується, потім з часом збільшується; швидкість процесу вивільнення зменшується при збільшенні періоду напіввивільнення, що свідчить про уповільнення процесу; пролонгуюча дія знижується в ряду ЛП > мазь > гель. Це підтверджено величинами періодів напіввивільнення ДР з відповідних лікарських форм.

Розділ 6. Біологічні дослідження м'яких лікарських засобів. Доклінічні дослідження специфічної активності ЛЗ Метронім-мазь, Метронім-гель та Метронім-плівка проводились на базі Інституту проблем патології НМУ ім. О.О. Богомольця під керівництвом проф. П.І. Середи.

Токсикологічна характеристика ЛЗ вивчена в “гострому” досліджені на теплокровних тваринах - білих щурах та білих мишах. Результати показали, що досліджувані ЛЗ можна віднести до групи токсично безпечних. Середньо-смертельна доза (ЛД₅₀) при одноразовому нанесенні на шкіру встановлена на рівні > 2500,0 мг/кг для мазі/гелю і на рівні > 4000,0 мг/кг для плівки. При одноразовому надходженні до шлунково-кишкового тракту теплокровних тварин - білих щурів та мишей ЛД₅₀ опрацьованих МЛЗ становила > 5000 мг/кг.

Дослідження протизапальної активності на моделях стандартних шкірних ран у щурів та термічного запалення у мишей дозволили обґрунтувати концентрації ДР. Доведена виражена протизапальна та репаративна активність опрацьованих ЛЗ. Біологічними дослідженнями встановили, що показники антиексудативної активності Метронім-мазь (37,6 %) та Метронім-гель (37,4 %) перевищує даний показник референтного препарату Німулід (35,6 %).

Визначення показника „мікробіологічна чистота” проводили методом мембранної фільтрації (бактерії) та прямого висівання (гриби). Встановлена відповідність розроблених ЛЗ нормам ДФУ за показником „мікробіологічна чистота”.

ВИСНОВКИ

1. Теоретично узагальнені та експериментально обгрунтовані наукові підходи до розробки складу та раціональної технології стоматологічних м'яких лікарських засобів у формі мазі, гелю та двошарових лікарських плівок під умовними назвами Метронім-мазь, Метронім-гель, Метронім-плівка.

2. Запропоновано склад та технологію виробництва мазі антимікробної та протизапальної дії з метронідазолом і німесулідом під умовною назвою Метронім-мазь. Встановлено вплив технологічних параметрів на фізико-хімічні показники мазі. Обгрунтовано оптимальний спосіб введення діючих речовин до основи: метронідазол - у розчині в ПВП, а німесулід - у вигляді суспензії у маслі вазеліновому, водну та масляну фазу об'єднують емульгатором полісорбатом-80.

3. Вперше науково обґрунтовано склад та технологію стоматологічного гелю з німесулідом і метронідазолом під умовною назвою Метронім-гель. Вивчено вплив технологічного прийому введення діючих речовин до основи на антимікробну активність стоматологічного гелю. Оптимальним способом введення метронідазолу та німесуліду в основу гелю є суспензія у вазеліновому маслі.

4. Вперше запропонована раціональна технологія пролонгованих пародонтальних двошарових лікарських плівок антимікробної та протизапальної дії. Вивчено фізико-механічні параметри лікарських плівок. Встановлено, що технологічна якість плівок залежить від числових показників зусилля на розрив, відносного подовження та блискучості: чим вищі ці значення, тим якісніша плівка. Встановлено вплив технологічних факторів на антимікробну активність двошарових лікарських плівок, а саме способу введення діючих речовин: метронидазол раціонально вводити у розчині ПВП, німесулід - у ДМСО.

5. Встановлено кінетичні параметри (метод in vitro) мґяких лікарських форм для стоматології: константа швидкості процесу вивільнення діючих речовин, період напіввивільнення. За ступенем зниження пролонгуючої дії опрацьовані лікарські форми можна розташувати в такій послідовності: ЛП > мазь > гель. Це підтверджено величинами періодів напіввивільнення діючих речовин з відповідних лікарських форм.

6. Експериментально доведена стабільність опрацьованих лікарських засобів при зберіганні, що дозволило встановити їх термін придатності: 2 роки при температурі 2 - 25 °С.

7. Вивчена токсикологічна характеристика ЛЗ Метронім-мазь, Метронім-гель, Метронім-плівка в “гострому” дослідженні на теплокровних тваринах - білих щурах та білих мишах. Встановлено, що розроблені ЛЗ можна віднести до групи токсично безпечних (LD50>70 г/кг). Означені МЛЗ виявляють високу специфічну активність. При випробуваннях опрацьованих ЛЗ за показником „мікробіологічна чистота” встановили їх відповідність нормам ДФУ: в 1 г МЛЗ загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів менше 10² бактерій і грибів сумарно. Pseudomonas aeruginosa та Staphylococcus aureus і представники родини Escherichia coli відсутні.

8. Розроблено проекти технологічного регламенту на виробництво та аналітичну нормативну документацію на ЛЗ під умовною назвою Метронім-гель та Метронім-мазь, технологію яких апробовано на ТОВ “Фармацевтична компанія “Здоров'я” (м. Харків) та ТОВ “Фармацевтична фабрика”(м. Івано-Франківськ). Розроблено технологічні інструкції на виготовлення МЛЗ під умовними назвами Метронім-мазь, Метронім гель, та двошарових лікарських плівок - Метронім-плівка в умовах аптек.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Коритнюк Р.С. Про виготовлення лікарських засобів в аптеках міста Києва /Р.С. Коритнюк, В.В. Руденко, І.О. Власенко // Фармац. журн. - 2005. - № 6. - С. 25 - 30. (Особистий внесок - проведення маркетингового дослідження екстемпоральної рецептури аптек, підготовка статті).

2. Власенко І.О. Аналіз екстемпоральної рецептури - джерело створення препаратів промислового виробництва / І.О. Власенко, В.В. Руденко, Р.С. Коритнюк // Зб. наук. праць співр. НМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2006. - Вип. 15, Кн. 1. - С. 820 - 828. (Особистий внесок - проведення огляду літератури і дослідження екстемпоральної рецептури аптек, підготовка статті).

3. Коритнюк Р.С. М'які лікарські форми аптечного виготовлення - забезпечення індивідуального підходу в лікуванні населення / Р.С. Коритнюк, В.В. Руденко, І.О. Власенко // Фармац. журн. - 2006. - № 2. - С. 25 - 29. (Особистий внесок -проведення маркетингового дослідження екстемпоральної рецептури аптек, підготовка статті).

4. Коритнюк Р.С. Шляхи удосконалення виготовлення лікарських засобів в умовах аптек / Р.С. Коритнюк, І.О. Власенко, В.В. Руденко // Фармацевтичний часопис. - 2007. - № 1. - С. 44 - 48. (Особистий внесок - проведення огляду літератури, інтерпретування результатів і підготовка статті).

5. Власенко І.О. Вплив допоміжних речовин на антимікробну активність метронідазолу / І.О. Власенко, О.Я. Коритнюк, Л.Л. Давтян [та ін.] // Зб. наук. праць співр. НМАПО імені П. Л. Шупика. - К., 2007. - Вип. 16, Кн. 1. - С. 570 - 574. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, інтерпретація результатів, підготовка статті).

6. Середа П.І. Обгрунтування концентрацій діючих речовин у м'яких лікарських засобів протизапальної і антимікробної дії / П.І. Середа, І.О. Власенко, Л.Л. Давтян // Фармацевтичний часопис. - 2008. - № 1 (5). - С. 31 - 33. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, реєстрація і інтерпретація результатів, підготовка статті).

7. Власенко І.О. Вивчення фізико-механічних показників технологічної якості двошарових лікарських плівок / І.О. Власенко, Л.Л. Давтян // Зб. наук. праць співр. НМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2008. - Вип. 17, Кн. 1. - С. 707 - 712. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження фізико-механічних показників, реєстрація і інтерпретація результатів, підготовка статті).

8. Бірюкова С.В. Вивчення антимікробної активності лікарських плівок з метронідазолом і німесулідом / С.В. Бірюкова, І.О. Власенко, Л.Л. Давтян [та ін.] // Зб. наук. праць співр. НМАПО імені П.Л. Шупика. - К., 2008. - Вип. 17, Кн. 4. - С. 296 - 301. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, інтерпретація результатів, підготовка статті).

9. Бірюкова С.В. Вивчення антимікробної активності м'яких лікарських засобів на основі метронідазолу і немісуліду / С.В. Бірюкова, О.Б. Колоколова, І.О. Власенко [та ін.] // Фармац. журн. - 2009. - № 1 - С. 106 - 109. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, реєстрація і інтерпретація результатів, підготовка статті).

10. Власенко І.О. Дослідження фізико-хімічних показників технологічної якості м'яких лікарських засобів для стоматології / І.О. Власенко // Запорожский мед. журн. - 2008. - № 3. - С. 131 - 134. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження фізико-хімічних показників м'яких лікарських засобів, інтерпретація результатів, підготовка статті).

11. Пат. на корисну модель 35103 Україна, А 61 К 31/00. Багатошарова стоматологічна лікувальна плівка / Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я.; заявник і патентовласник Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я. - № u2008 06487 ; заявл. 14.05.08; опубл 26.08.08, Бюл. № 16. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання лікарських плівок, систематизація та інтерпретація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь в підготовці матеріалів для оформлення патентів).

12. Пат. на корисну модель 35104 Україна, А 61 К 31/00. Біорозчинна основа для одержання стоматологічних лікувальних плівок / Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я.; заявник і патентовласник Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я. - № u2008 06488; заявл. 14.05.08; опубл 26.08.08, Бюл. № 16. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання основи, систематизація та інтерпретація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь в підготовці матеріалів для оформлення патентів).

13. Пат. на корисну модель 35401 Україна, А 61 К 31/00. Основа для стоматологічних лікувальних плівок / Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я.; заявник і патентовласник Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С., Власенко І.О., Тарасенко В.О., Коритнюк О.Я. - № u2008 06486; заявл. 14.05.08; опубл 10.09.08, Бюл. № 17. (Особистий внесок - здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання основи, систематизація та інтерпретація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь в підготовці матеріалів для оформлення патентів).

14. Власенко И.А. Определение оптимальной концентрации действующих веществ в лекарственных пленках / И.А. Власенко, Л.Л. Давтян, П.И. Середа // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорской гос. фарм. академии. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 226 - 228. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, інтерпретація результатів, підготовка статті).

15. Бірюкова С.В. Біологічні випробування м'яких лікарських засобів з метронідазолом та немісулідом за показником „мікробіологічна чистота” / С.В. Бірюкова, І.О. Власенко, Л.Л. Давтян [та ін.] // Фармацевтична технологія. Історія розвитку та погляд у майбутнє: Матер. наук.-практ. конф. з між нар. Участю, присвячену 85-річчю з дня народження ректора Харківського фармацевтичного інституту д-ра фармац. наук. проф. Сала Дмитра Павловича, 26 лист. 2008 р. - Х.: Видавництво НФаУ, 2008. - С. - 57 - 67. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження, інтерпретація результатів, підготовка статті).

16. Власенко И.А. Изучение токсикологической активности стоматологических лекарственных пленок «Метроним» // И.А. Власенко, Л.Л. Давтян, П.И. Середа // Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства: материалы межд. науч.-практ. конф. 2009 р. - Шымкент, Казахстан, 2009. - С. 293 - 296. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження з піддослідними тваринами, підготовка статті).

17. Власенко І.О. Розширення асортименту готових лікарських засобів з урахуванням сучасних надбань фармацевтичної науки і практики / І.О. Власенко // Х Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 11-13 трав. 2006 р.: тези доп. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2006. - С. - 220. (Особистий внесок - Дисертант особисто провела огляд літератури і підготовка тези).

18. Власенко І.О. Багатошарові лікарські плівки / І.О. Власенко // ХІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 10-12 трав. 2007 р.: тези доп. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2007. - С. - 251. (Особистий внесок - Дисертант особисто провела аналіз літератури, підготовка тези).

19. Власенко І.О. Маркетингові дослідження магістральної рецептури аптек м. Києва / І.О. Власенко, Л.Л. Давтян, Р.С. Коритнюк, В.В. Руденко // Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури: наук.-практ. конф., 27-28 вересня 2007 р.: тези доп. - Х., 2007. - С. 144 - 145. (Особистий внесок - проведення маркетингового дослідження екстемпоральної рецептури аптек, підготовка тези).

20. Власенко І.О. Вивчення антиальтеративної активності м`яких лікарських засобів протизапальної та антимікробної дії / І.О. Власенко // Медична наука: сучасні досягнення та інновації: наук.-практ. конф. мол. вчених, 22 лист. 2007 р.: тези доп. - Х., 2007. - С 17. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження антиальтеративної активності м`яких лікарських засобів, підготовка тези).

21. Власенко І.О. Вивчення специфічної активності м`яких лікарських засобів для стоматології / І.О. Власенко, Л.Л. Давтян // Ліки людині. Сучасні проблеми створення і апробації лікарських засобів: ХХV ювіл. наук.-практ. конф. з міжн. участю, 19 бер. 2008 р.: тези доп. - Х., 2008. - С . 218 - 222. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження специфічної активності опрацьованих м`яких лікарських засобів, підготовка тези).

22. Власенко І.О. Вивчення термо та колоїдної стабільності стоматологічного гелю / І.О. Власенко // ХІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 31 берез.-2 квіт. 2008 р.: тези доп. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. - С. - 212. (Особистий внесок -проведення дослідження щодо термо та колоїдної стабільності в ході зберігання, реєстрація і інтерпретація результатів, підготовка тези).

23. Власенко І.О. Вивчення фізико-хімічних властивостей двошарових лікарських плівок під умовною назвою «Метронім» / І.О. Власенко, Л.Л. Давтян // Сьогодення та майбутнє фармації: Всеукраїнський конгрес, 16-19 квіт. 2008 р.: тези доп. - Х., 2008. - С. - 85. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження фізико-хімічних властивостей двошарових лікарських плівок, інтерпретація результатів, підготовка тези).

24. Власенко І.О. Вивчення токсикологічних властивостей стоматологічних м'яких лікарських засобів / І.О. Власенко, П.І. Середа // Сучасні досягнення фармацевтичної технології : перша наук.-практ. конф., 20-21 лист. 2008 р.: тези доп. - Х., 2008. - С. 58. (Особистий внесок - участь у проведенні дослідження з піддослідними тваринами, інтерпретація результатів, підготовка тези).

25. Власенко І.О. Розробка і обґрунтування технології стоматологічного гелю / І.О. Власенко // ХІІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 27-29 квіт. 2009 р.: тези доп. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. - С. - 209. (Особистий внесок - проведення дослідження щодо вичення впливу технологічних чинників, інтерпретація результатів, підготовка тези).

АНОТАЦІЇ

Власенко І. О. Розробка науково обгрунтованого складу та технології м'яких лікарських засобів протизапальної та антимікробної дії для стоматології. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2009.

Дисертація присвячена науково-практичному обґрунтуванню технології та складу стоматологічних м'яких лікарських форм протизапальної та антимікробної дії у вигляді двошарових лікарських плівок, гелю та мазі під умовними назвами Метронім-плівка, Метронім-гель і Метронім-мазь. Визначено вплив фармацевтичних факторів на фізико-хімічні властивості лікарських засобів, вивчена їх стабільність та встановлено термін зберігання. Доведена специфічна активність, нешкідливість опрацьованих лікарських засобів та встановлена відповідність їх вимогам Державної Фармакопеї України за показником «мікробіологічна чистота». На опрацьовані лікарські засоби розроблені проекти аналітичної нормативної документації.

Ключові слова: мазь, гель, двошарові лікарські плівки, метронідазол, німесулід, технологія, біофармацевтичні дослідження.

Власенко И. А. Разработка научно обоснованного состава и технологии мягких лекарственных средств противовоспалительного и антимикробного действия для стоматологии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2009.

Диссертация посвящена научно-практическому обоснованию технологии и состава стоматологических мягких лекарственных форм противовоспалительного и антимикробного действия в виде двухслойных лекарственных пленок, геля и мази под условными названиями Метроним-пленка, Метроним-гель и Метроним-мазь. Установлено влияние фармацевтических факторов на физико-химические свойства лекарственных средств, изучена их стабильность и установлен срок хранения. Доказана специфическая активность, безопасность разработанных препаратов и установлено их соответствие требованиям Государственной Фармакопеи Украины по показателю «микробиологическая чистота». На разработанные лекарственные средства разработаны проекты аналитической нормативной документации.

Ключевые слова: мазь, гель, двухслойные лекарственные пленки, метронидазол, нимесулид, технология, биофармацевтические исследования.

Vlasenko I. O. Development of the scientific composition and technology of soft anti-inflammatory and antimicrobial medicines for dentistry. - A manuscript.

A dissertation for the scientific degree of Candidate of Pharmaceutical Sciences in speciality 15.00.01 - technology of medicines and the organisation of pharmaceutical business. The P.L. Shupik National Medical Academy of Postgraduate Education, Health Ministry of Ukraine, Kiev, 2009.

The topic of this thesis is the practical scientific basis of the technology and composition of soft anti-inflammatory and antimicrobial dental medicines, in the forms of double-layered films, gel and ointment.

The feasibility of combining medicinal treatments based on metronidazole and nimesulide for the treatment of inflammatory diseases of the oral cavity was demonstrated.

Both theoretical and experimental approaches were taken to the study of the technological, biopharmaceutical, physico-chemical, physical, mechanical and kinetic properties of soft medicinal forms. In these ways, the optimal composition and technology of soft dental medicines was established in the forms of double-layered films, a gel and an ointment with metronidazole and nimesulide, all given the name Metronim-ointment, Metronim-gel and Metronim-film.

The conseption of efficient technologies to prolong the antimicrobial and anti-inflammatory effects of the double-layered medicinal film was developed. Studied were physical and mechanical properties of medicinal films and the influence of the active ingredients, as pharmaceutical factors on the following indicators of their quality: relative elongation, tensile strength, brightness and uniformity. It was established that the active ingredients did not have any significant influence on the physical and mechanical qualities of the double-layered films.

It was established that the brightness of the double-layered medicinal film “Metronim-film” does not differ significantly due to the particular technological process that had been applied for producing. The adhesive composition was developed and a technology adhesion based on sticking two separate films together by roughening their surfaces was proposed. This method contributes to a stable adhesive bond, and creates greater tensile strength.

The optimal physical and mechanical parameters of the double-layered medicinal films were established, providing the key to their technological quality: the higher the numerical values of the indicators of tensile strength, elongation and brightness, and the lower the value of uniformity, the better the film.

It was established that the antimicrobial effect of the medicines depends on the technological method by which the active ingredients are introduced. Through biopharmaceutical research (method in vitro) the optimal technological method of introducing the active ingredients into the film was established: metronidazole in a solution of polyvinylpirolidon, and nimesulide - in dimexide.

The technological stages in the production of the double-layered medicinal film were scientifically substantiated.

By method in vitro, it was shown that the kinetic process of the release of active ingredients from the film is described by a the equation from the first line.

The active release of the effective ingredients takes place from the very beginning, then increases with time. The rate of release diminishes with the increase of the period of “half-release”, which provides evidence of the deceleration of the process.

Research was carried out into the development of the composition and technology of antimicrobial and anti-inflam...