Размещено на http://www.allbest.ru/

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

УДК 617-001-092:613.83]-0281.77

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Особливості патогенезу травматичної хвороби при опіоїдній наркоманії (експериментальне дослідження)

14. 03. 04 - патологічна фізіологія

Уманський Станіслав Володимирович

Донецьк 2007

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. За абсолютною величиною летальних наслідків в осіб молодого, найбільш працездатного віку, травматизм посідає перше місце (Гуманенко Е.К. и соавт., 2002; Ельский В.Н. и соавт., 2002). Неухильне зростання травматизму в усіх без винятку індустріально розвинутих країнах дає підставу сьогодні багатьом дослідникам казати про епідемію травми (Wick M. et al., 2003; Kuhne C.A., et al., 2006). У структурі травматизму зростає частка тяжких ушкоджень, що супроводжуються шоком, важко піддаються лікуванню і мають високу частоту ускладнень (Лисенко Б.П. и соавт., 2002; Селезнев С.А. и соавт., 2004; Павлішин Ю.І. і співавт., 2006).

Останнім часом відзначають значне зростання кількості травматичних хворих з алкогольною і наркотичною інтоксикацією (Минко А.И., 2001; Мусієнко Г.О. і співав., 2005). Особливу тривогу викликають хворі з опіоїдною наркотичною залежністю. Зазначений контингент потерпілих характеризується високим ризиком ускладнень у наркозі, при шоку і, головним чином, у постшоковому і постопераційному періодах. Серед ускладнень найбільш часто діагностують ниркову і печінкову недостатність, серцево-судинну недостатність, абстинентний, астеновегетативний і діенцефальний синдроми та ін. (Шабанов П.Д., 2002; Hasenboehler E et al., 2006).

З-поміж усіх згаданих синдромів найбільш специфічним, раннім і в патогенетичному відношенні найбільш важливим є абстинентний синдром (Кузьминов В.Н., 2002). Він відображає розлади функції життєво важливих органів, зумовлені вимушеним стримуванням людини від систематичного прийому наркотиків. Проте механізми цього синдрому в наркозалежних потерпілих вивчені недостатньо, особливо в аспекті обтяження абстиненцією перебігу ТХ. Не з'ясовано також роль опіоїдної інтоксикації в патогенезі шоку. Більшість методик лікування наркозалежних, що розроблені наркоцентрами і наркодиспансерами, не прийнятні для лікування потерпілих, у яких наркотична інтоксикація або абстиненція (“ламка”) відбувається на фоні травми. Неможливість використання, наприклад, методики блокади опіоїдних рецепторів антагоністами (налоксон, налтрексон та ін.) пояснюється зміненою загальною реактивністю організму, у тому числі і на фармакологічні препарати, а також виснаженням механізмів адаптації, компенсації й активного захисту (Резников О.В., 2003; Софронов А.Г., 2003).

Маловивчені аспекти патогенезу ТХ в наркоманів перешкоджають розробці адекватних лікувальних заходів і способів профілактики (Чирко В.В. и соавт., 2002). У лікувальній практиці надають перевагу наркотичним анальгетикам в дозуваннях, еквівалентних застосовуваному сурогатному наркотику з поступовим зниженням дози ліків (Надеждин А.В., 2002). Уведення наркотичних лікарських засобів комбінують із транквілізуючими препаратами, а також з групою нестероїдних протизапальних засобів, ноотропних та інших препаратів (Сиволап Ю.П. и соавт., 2000; Кузьминов В.Н. и соавт., 2002; Гофман А.Г., 2003). Однак застосування препаратів, що пригнічують абстинентний синдром у травмованих наркоманів (гіпобіотиків), перешкоджає перебігу саногенетичних процесів при тяжкій механічній травмі, починаючи з постшокового періоду ТХ. Це збільшує тяжкість ускладнень (поліорганна недостатність, сепсис, недостатність життєво важливих органів) (Ельский В.Н. и соавт., 2002, 2004).

Розробка нових методів фармакологічного лікування абстиненції, не пов'язаних із застосуванням наркотичних засобів, причому однаково ефективних як для зняття абстиненції, так і для лікування травматичної хвороби, сприятиме зниженню частоти летальності й ускладнень у наркозалежних потерпілих.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках конкурсних НДР МОЗ України, в яких здобувач був співвиконавцем: “Особливості патогенезу травматичної хвороби при сукупних та комбінованих пошкодженнях грудної клітки” (№ держреєстрації 0100U000005); “Визначити роль вегетативної нервової, гуморальної регуляції та особливості окислювального метаболізму у забезпеченні індивідуальної стійкості організмів в екстремальних умовах” (№ держреєстрації 0104U010590).

Мета і задачі дослідження. Виявити особливості патогенезу початкового етапу ПТР в експерименті в наркозалежних тварин, що перебувають в стані наркотичної інтоксикації й абстиненції, та обґрунтувати шляхи найбільш ефективного їх лікування за допомогою комбінації фармакологічних засобів.

Для виконання поставленої мети було сформульовано такі задачі:

1. Вивчити особливості початкового етапу ПТР у нарконезалежних травмованих щурів за допомогою вимірювання електропровідності шкіри.

2. Визначити особливості початкового етапу ПТР у наркозалежних травмованих щурів залежно від стану, викликаного наркотичною інтоксикацією або абстиненцією.

3. Виявити особливості обмінних порушень, що пов`язані з наркотичною трансформацію перебігу ПТР.

4. Установити лабораторні критерії тяжкості стану наркозалежних тварин при тяжкій механічній травмі і шоку.

5. Провести оцінку ефективності діазепаму, натрію оксибутирату і кетансерину окремо і при комбінованому застосуванні для лікування тяжкої механічної травми і шоку, перебіг яких відбувається на фоні абстиненції у наркозалежних тварин в експерименті.

Об'єкт дослідження - білі безпородні щури-самці з наркотичною залежністю та тяжкою механічною травмою, травмовані нарконезалежні тварини, нетравмовані наркозалежні щури й інтактні тварини.

Предмет дослідження - летальність, тривалість життя щурів, шкірно-гальванічні рефлекси, типи ПТР тварин, вміст електролітів (натрію, калію, кальцію), загального білка і його фракцій, МСМ, показників ліпідного обміну (ХС, ТГ, фракцій ліпопротеїдів), глюкози, СК, сечовини, креатиніну, активностей ферментів в сироватці крові (-амілази, АлАТ і АсАТ, ЛФ-ази і КФ-ази, КК, ЛДГ, ГГТ).

Методи дослідження - фізіологічні (вимір електричного опору шкіри, артеріального тиску, частоти дихання та серцевих скорочень); біохімічні (визначення вмісту електролітів, загального білка і його фракцій, МСМ, показників ліпідного обміну, глюкози, СК, сечовини, креатиніну й активностей ферментів у сироватці крові); підрахунок летальності, визначення типів посттравматичної реакції, лікування щурів; математичні (описна статистика, порівняльний аналіз з врахуванням закону розподілу та використуванням параметричних і непараметричні критеріїв, кореляційний аналіз).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено нові факти і закономірності патогенезу ТХ в наркозалежних потерпілих, початковий етап патогенезу її розвитку залежно від стану зміненої реактивності організму, викликаною наркотичною інтоксикацією або абстиненцією. Вперше встановлено, що в наркозалежних тварин, які під час шоку перебувають у стані наркотичної інтоксикації, шоковий смертельний тип ПТР не розвивається, а спостерігається в наркозалежних тварин тільки в стані абстиненції. Наркотична інтоксикація змінює реактивність організму, підсилюючи гіпобіотичний стан тварин. Вперше здійснено патогенетичне обґрунтування застосування комплексу фармакологічних засобів (діазепаму, натрію оксибутирату, кетансерину) для профілактики й лікування абстиненції в травмованих наркоманів.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено оригінальну експериментальну модель, яка поєднує методику моделювання стандартної травми й методику моделювання наркозалежності, описано критерії її відтворення. Модель відповідає основним вимогам щодо стандартизації експериментальної моделі травматичного шоку і може бути використана в патофізіологічних, фармакологічних і токсикологічних дослідженнях. Розроблено ряд діагностичних критеріїв тяжкості перебігу початкового етапу травматичної хвороби у наркозалежних тварин, які ґрунтуються на кількісному визначенні біохімічних показників в крові. Для профілактики абстиненції в травмованих наркоманів та їх лікування запропоновано застосування комплексу фармакологічних засобів - діазепаму, натрію оксибутирату, кетансерину.

Результати дослідження впроваджені в науковий і навчальний процеси на кафедрах патологічної фізіології, травматології та ортопедії, військово-польової хірургії у курсі екстремальної медицини Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України; в Інституті невідкладної і відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України (м. Донецьк); на кафедрах патологічної фізіології Одеського, Луганського, Запорізького та Тернопільського державних медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати досліджень є основним і полягає в аналізі літературних джерел з проблеми, особисто розробленої схеми експериментів, виконання експериментів та більшості лабораторних аналізів. Автор запропонував критерії, що дозволяють діагностувати несприятливий перебіг ПТР. Здобувачем самостійно проведено статистичну обробку результатів, написані розділи дисертації, сформульовано висновки, виконано впровадження результатів в практику. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр патологічної фізіології, медицини катастроф та військової медицини й Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького. Матеріали дисертації оприлюднені й обговорені на VII Російському національному конгресі “Человек и его здоровье” (Санкт-Петербург, 2002); Всеукраїнській конференції з міжнародною участю “Теоретичні та клінічні аспекти травматичної хвороби” (Донецьк, 2003); Х конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці, 2004); науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 200-річчю заснування Харківського медичного університету (Харків, 2005).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з яких 5 статей у спеціалізованих наукових журналах і 1 - у збірнику, інші - у матеріалах конгресів і конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 145 сторінках тексту (з них сторінок основного тексту 113), складається зі вступу, 5 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел літератури, що містить 311 найменувань (229 кирилицею і 82 латиницею). Роботу ілюстровано 14 таблицями і 8 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Дослідження виконано на 168 білих безпородних щурах-самцях вагою 250-300 г, що утримувалися на стандартному раціоні при вільному доступі до їжі і води в умовах віварію Інституту травматології й ортопедії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького. Всі експерименти починали переважно в ранкові години при температурі повітря 18-22о С, відносній вологості 40-60 % та освітленості 250 люкс за умови дотримання загальних вимог і положень Європейської Конвенції із захисту хребетних тварин, використовуваних для дослідницьких наукових цілей. Для моделювання наркотичної залежності використано 92 щура. Залежність викликали внутрішньоочеревинним уведенням 1 % фармакопейного розчину морфіну гідрохлориду. Препарат уводили щодня в той самий час протягом 3-х тижнів у зростаючих дозуваннях від 5 до 50 мг/кг. За обсягом уведення доза 5 мг/кг складала 0,12 мл, 50 мг/кг - 1,2 мл. Доза морфіну гідрохлориду, рівна 50 мг/кг, у перерахуванні на людину відповідала середній добовій дозі, необхідній наркоманові, який перебуває в апогеї наркотичної залежності, для комфортного існування в стані наркотичної інтоксикації.

84 наркозалежні щури склали основну групу дослідження. Тваринам цієї групи тяжку механічну травму і шок моделювали за допомогою модифікованого методу Кеннона (нанесення 50 ударів електромагнітним ударником по стегнах силою 212 Н/см2).

Контрольна група була представлена 8 інтактними тваринами (1-а група). 2-у групу порівняння складали 8 нетравмованих наркозалежних щурів. Ці тварини на момент забору крові для дослідження перебували поза станом наркотичної інтоксикації й абстиненції (через 5-6 годин після останньої ін'єкції наркотику). 3-ю групу порівняння склали 68 травмованих тварин, котрі не були наркозалежними. Основна група була поділена на ще 2 групи - 4-у й 5-у. Щурам 4-ї групи перед травмою вводили наркотик у дозі, достатньої для перебування в стані “комфорту”; щурам 5-ї групи наркотик не вводили, залишаючи їх у стані легкого абстинентного синдрому (доба).

Типування ПТР визначали згідно з модифікованим методом вимірювання шкірно-гальванічного рефлексу за допомогою показника “К”, за формулою. Чисельник рівняння відбивав зміни електричного опору шкіри, отримані при напрузі 0,6 В і 0,2 В в динаміці ПТР, знаменник - у контролі (до нанесення травми в кожної тварини). За динамікою ПТР і на підставі значень показника “К” диференціювали три її основних типи. Перший (“шоковий смертельний”) переважно реєстрували з частотою 40 %. У щурів з цим типом розвивався травматичний шок, що підтверджувалося даними величин АТ, ЧСС і частоти дихання. Тривалість життя тварин не перевищувала доби. Частота реєстрації другого типу ПТР (“шоковий несмертельний”) звичайно складала 30 %. Травматичний шок у щурів з таким типом розвивався, але його тяжкість була меншою. Тривалість життя тварин із шоковим несмертельним типом ПТР коливалася в межах 2-3 діб. Щури гинули від розвитку “шокової легені” і пневмонії. При третьому типі реагування тварин на важкий механічний фактор шок не розвивався. Тривалість життя в травмованих щурів перебувала в межах 4-5 діб, частота розвитку дорівнювала 30 %. Їхня загибель була пов'язана з розвитком гнійно-септичних ускладнень унаслідок інфікування травмованих тканин.

Спектр біохімічних параметрів включав визначення в сироватці крові електролітів (натрію, калію, кальцію), загального білка і його фракцій, показників ліпідного обміну (ХС, ТГ, фракцій ліпопротеїдів), глюкози, СК, сечовини, креатиніну, активностей -амілази, АсАТ, АлАТ, ЛФ-ази, КФ-ази, КК, ЛДГ і ГГТ. Аналізи здійснювали за допомогою наборів рідких реагентів, готових до вживання. Вміст речовин і активність ферментів вимірювали за допомогою біохімічного аналізатора “Kone Progress Plus” (Фінляндія). Білкові і ліпопротеїдні фракції визначали шляхом розгонки на ацетатцелюлозній плівці в електрофоретичній камері з наступними фарбуванням, забарвлюванням, освітленням й обчисленням за допомогою обладнання і реактивів фірми “Helena” (Франція). Рівень маркера ендогенної інтоксикації МСМ визначали в сироватці крові скринінговим методом, який полягає в осадженні великомолекулярних білкових молекул 15 % розчином трихлорооцтової кислоти з наступним вимірюванням оптичної густини супернатанту. Детекцію МСМ у супернатанті здійснювали на спектрофотометрі СФ-46 (Росія) при довжині хвилі 254 нм.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснено на IBM PC/AT із застосуванням ліцензійних пакетів Statistica 5.5 (Stat Soft Rus) і Stadia 6.1. У випадку нормального закону розподілу розраховували середню арифметичну, стандартну похибку і середньоквадратичне відхилення. Для оцінки відмінності середніх величин при нормальному розподілі вибіркових сукупностей застосовували параметричні критерії відмінності - статистику Фішера, Стьюдента, множинного порівняння Шеффе. При вивченні зв'язків між досліджуваними параметрами використовували коефіцієнт кореляції Пірсона. До рангового кореляційного аналізу вдавалися у випадках порівняння зв'язків між кількісними і якісними параметрами.

Результати дослідження та їх обговорення. У тварин, які належали до групи порівняння, після стандартної травми в динаміці ПТР розвивалися всі три типи - шоковий смертельний, шоковий несмертельний і нешоковий. Ці типи були представлені приблизно однаковою кількістю щурів. Середня тривалість життя після травми у тварин із шоковим смертельним типом реакції була мінімальною (18,2 ± 3,1 години). Тривалість життя щурів із шоковим несмертельним типом реакції була в 3 рази, а у порівнянні з нешоковим типом, у 6 разів більша, ніж у тварин із шоковим смертельним типом.

У наркозалежних тварин, яким травма завдавалася в період дії наркотику, шоковий смертельний тип ПТР не розвивався. Шоковий несмертельний тип спостерігали у 38 % щурів, середня тривалість їх життя складала 60,4 4,6 годин. Нешоковий тип відмічено у 62 % тварин з тривалістю життя 58,3 4,4 години. У наркозалежних тварин, яким травма завдавалася в стані легкого абстинентного синдрому, на відміну від щурів в стані інтоксикації, не шоковий тип ПТР не розвивався. Шоковий несмертельний тип реакції спостерігався у 38 % щурів, що в 1,7 рази частіше, ніж шоковий смертельний (р<0,05). Середня тривалість життя тварин із шоковим смертельним типом була в 1,8 рази коротшою, ніж у щурів із шоковим несмертельним типом реакції (р<0,05) і складала 16,0 4,1 годин.

Наркотична інтоксикація запобігала появі шокового смертельного типу ПТР і в цілому, за рахунок сприятливого реагування на важке механічне ушкодження, тривалість життя виявлялася такою ж, як і в групі порівняння тварин із шоковим несмертельним типом. Однак, у наркозалежних тварин з нешоковим типом тривалість життя була меншою, ніж у щурів порівнюваної групи з таким же типом ПТР. Причина зменшення тривалості життя, ймовірно, полягала в приєднанні до патогенезу травми механізмів абстинентного синдрому, що призводило до більш виразного і стрімкого розвитку ускладнень травми. За частотного розподілу наркозалежних тварин, у яких травма розвивалася на фоні “комфорту в стані інтоксикації” та абстиненції, випливало, що фактор “наркотичної інтоксикації” збільшував число випадків сприятливого реагування тварин на травму, а абстиненція, навпаки, викликала збільшення випадків розвитку несприятливих типів ПТР. Слід зазначити, що “сприятливість” реагування тварин у початковому періоді ПТР була відносною. У наркозалежних щурів тривалість життя завжди була коротшою.

Вплив наркотичної інтоксикації на розвиток порушень, що супроводжують тяжку механічну травму, демонструють дані, які були отримані при зіставленні біохімічних показників тварин 4-ої групи з показниками контрольної групи і груп порівняння (1-ої, 2-ої і 3-ої). Зміни цих параметрів при травмі у тварин-наркоманів, а також нерівномірна зміна цих значень у підгрупах із шоковим і нешоковим типом ПТР свідчили про те, що хронічна наркотизація по-різному впливає на патогенез травми й шоку в цих підгрупах щурів (табл. 1 і 2).

У щурів 4-ої групи з III типом ПТР мають місце достовірні відмінності від показників тварин 3-ої групи, які були зафіксовані для восьми параметрів: кальцію, глюкози, тригліцеридів і МСМ; -амілази, АлАТ, КК і ЛДГ. Крім того, більша частина вивчених показників крові травмованих тварин 4-ої групи статистично вірогідно відрізнялася від нормальних і показників 2-ої і 3-ої груп (15 і 14 параметрів з 28 відповідно). Отримані дані свідчили про те, що наркотична інтоксикація не забезпечувала полегшення ПТР, позначеної як “нешоковий тип”.

Для тварин 4-ої групи з II типом були характерні достовірні відмінності в порівнянні зі щурами 3-ої групи з відповідним типом ПТР за десятьма показниками крові: вмістом креатиніну, сечовини, СК, глюкози, МСМ, активністю -амілази, АлАТ, АсАТ, ГГТ, КК і ЛДГ. Від нормальних значень у даній підгрупі травмованих тварин відрізнялися сімнадцять показників, а від таких у нетравмованих щурів-наркоманів - шістнадцять.

Таблиця 1. Біохімічні показники сироватки крові у травмованих тварин з нешоковим типом ПТР (M m)

Примітки (тут і в табл. 2):

1) - відмінності достовірні в порівнянні з контрольною групою (p < 0,05)

2) - відмінності достовірні в порівнянні з 2-ою групою (p < 0,05)

3) - відмінності достовірні в порівнянні з 3-ою групою з III типом ПТР (p< 0,05)

травматичний хвороба опіоїдний наркоманія

Таблиця 2. Біохімічні показники сироватки крові у травмованих тварин із шоковими типами ПТР (M m)

Примітки:

4) - відмінності достовірні в порівнянні з 4-ою групою з II типом ПТР (p < 0,05)

5) - відмінності достовірні в порівнянні з 3-ою групою з III типом ПТР (p < 0,05)

6) - відмінності достовірні в порівнянні з 4-ою групою з III типом ПТР (p < 0,05)

При порівнянні підгруп 4-ї групи з різними типами ПТР виявлено, що для тварин із шоковими типами характерними є більш високі вміст сечовини (на 54 %), активності -амілази (на 14 %) і КК (на 45 %). Відсутність істотних відмінностей у біохімічних показниках наркозалежних щурів з підгруп, перебіг травми яких відбувався на тлі наркотичної інтоксикації, навпаки, свідчила, що ця інтоксикація справляла захисну дію при шокових типах посттравматичної реакції.

Найбільш значні зрушення біохімічних показників були відзначені у тварин-наркоманів 5-ї групи, перебіг травми в яких відбувався на фоні абстиненції. Стан їх був важчим, ніж у щурів 3-ї групи і тих тварин, які наркотик одержували, але травма в них припадала на період інтоксикації (4-а група). У даній групі достовірні відмінності спостерігалися за 27 показниками із 28 досліджених. При цьому від значень норми відрізнялися 23 параметри, від значень 2-ої групи - 21 показник; 3-ої групи з відповідним типом ПТР - 16 показників; 4-ої групи з відповідним типом ПТР - 13 показників. В порівнянні з групою тварин нешокового типу, ця група відрізнялася вираженою гіпоглікемією, зменшенням фракції -ліпопротеїдів і гіперферментемією з боку АсАТ, КК і ЛДГ. Максимальні показники активності ферментів у сироватці крові тварин цієї групи свідчили про гіпоксію й про граничну деструкцію тканин серця, печінки, нирок, легенів, м'язів.

Отримані дані свідчать про те, що абстиненція як патогенетичний фактор є умовою, котра обтяжує перебіг важкої механічної травми й шоку. Абстиненція вимагає адекватної фармакотерапії. Та перебіг ПТР в наркозалежних тварин порівняно з таким у наркотично незалежних щурів істотно відрізняється. Ці відмінності стосуються впливу на патогенез ТХ наркотичної інтоксикації та абстиненції. Фактор наркотичної інтоксикації володіє захисною здатністю тільки у тварин із шоковими типами ПТР. Чинник абстиненції обтяжує будь-який тип ПТР у тварин-наркоманів.

Для спрощення способу оцінки тяжкості перебігу, а також подальшої оцінки ефективності фармакотерапії, нами проведено вибір найбільш інформативних біохімічних показників, що відбивають різні сторони патогенезу ПТР у наркозалежних тварин. В результаті частотного аналізу вдалося встановити, що 13 з 28 біохімічних показників мали найбільшу кількість відмінностей (>9). 8 показників з 13 при цьому мали найбільші відхилення від рівня контрольних величин (більш ніж на 33 %). Така величина відхилення була достатньою для прийняття цих 8 показників в якості найбільш інформативних. До них належали: “К+”, “креатинін”, “МСМ”, “АсАТ”, “АлАТ”, “ГГТ”, “КК” і “ЛДГ”. Вони дозволяють тлумачити про рівень ендогенної та екзогенної інтоксикації, а також про ступінь деструкції клітин печінки, серця, м'язів, легеневої тканини, нирок й підшлункової залози. Аналіз результатів порівняння значень біохімічних параметрів крові в описаних групах тварин наочно показав, що прогностично несприятливі (шокові) типи ПТР характеризуються такими величинами показників: К+ > 123 %, креатинін > 127 %, MCM > 151 %, AcAT > 478 %, АлАТ > 496 %, КФК > 348 %, ЛДГ > 125 %, ГГТ > 140 %. З огляду на це, біохімічні параметри в зазначених межах коливання своїх значень доцільно використати як критерії тяжкості перебігу ПТР.

У наркоманів мають місце загальні механізми розладу регуляції функцій різних органів і обміну речовин, які підсилюються при сполучанні (коли тяжкої механічної травми зазнає організм, що випробовує порушення, викликані наркотичною залежністю). З огляду на сукупність порушених механізмів гомеостазу, для корекції цих розладів було обрано нейротропні препарати діазепам, натрію оксибутират, кетансерин. Зазначений комплекс може стати гідною альтернативою наркотичним анальгетикам у терапії тяжкої механічної травми в наркоманів. Для порівняння протишокової ефективності всіх препаратів як еталон використали морфіну гідрохлорид.

Спочатку визначали протишокову ефективність відібраних препаратів (на підставі середніх даних тривалості життя) у травмованих нарконезалежних тварин з шоковим смертельним типом ПТР. Препарати вводили внутрішньоочеревинно через 3,5 години після нанесення травми і визначення типу реагування тварин. Середню тривалість життя щурів без введення препарату в групі із шоковим смертельним типом ПТР приймали за рівень відліку протишокової ефективності препарату. При тестуванні ліків для кожного препарату визначали мінімально, максимально ефективні лікувальні й токсичні дози.

Мінімальна протишокова ефективність у препаратів була приблизно однаковою. Застосування препаратів у цій дозі сприяло подовженню тривалості життя тварин майже вдвічі. Максимальна протишокова ефективність найвищою спостерігалася від дії діазепаму й натрію оксибутирату (у дозі, що викликає наркоз). Тривалість життя у тварин при застосуванні препаратів у цій дозі збільшувалася в 3-4 рази. Для оцінки комбінованої протишокової дії діазепаму, натрію оксибутирату й кетансерину використовували препарати в різних дозах. При введенні діазепаму, натрію оксибутирату й кетансерину в мінімально ефективних лікувальних дозах відповідно (1,5 мг/кг; 600 мг/кг; 2,0 мг/кг), вдалося досягнути найбільш високого лікувального ефекту, що виражався в збільшенні тривалості життя експериментальних тварин до 138,6 ± 11,2 годин.

При визначенні протишокової активності препаратів у наркозалежних тварин після травми щурів було розподілено на дві підгрупи залежно від часу ін'єкції їм “звичної” дози наркотику: перша підгрупа містила тварин, які на момент одержання травми перебували в стані комфорту (ін'єкція виконана перед травмою); друга - у стані абстиненції (ін'єкція наркотику виконана за добу до нанесення травми). Препарати вводили внутрішньоочеревинно через 3,5 години після нанесення травми в мінімально і максимально ефективних лікувальних дозах. Для морфіну гідрохлориду мінімально ефективна доза склала 1 мг/кг, максимально ефективна - 1,5 мг/кг; для діазепаму - 1,5 і 3,3 мг/кг; для натрію оксибутирату - 600,0 і 1320,0 мг/кг; для кетансерину - 2,0 і 10,0 мг/кг, відповідно.

У тварин, які перед моделюванням травматичного шоку перебували в стані наркотичної інтоксикації, при введенні мінімально ефективних протишокових доз препаратів тривалість життя істотно не збільшувалася. При використанні максимально ефективних протишокових доз препаратів тривалість життя була на 27 % вищою в серіях, де застосовувався діазепам і натрію оксибутират. Тривалість життя тварин, які перед моделюванням травматичного шоку перебували в стані абстиненції, при використанні мінімально ефективних доз препаратів збільшувалася в середньому в 1,5-2 рази, а при використанні максимально ефективних доз - в 2-3 рази. Найбільший ефект був зареєстрований при використанні діазепаму й натрію оксибутирату. Тривалість життя травмованих тварин у стані абстиненції після лікування апробованими засобами наближалася до тієї, котра мала місце у тварин з наркотичною інтоксикацією. Варто зауважити, що лікування наркозалежних тварин всіма апробованими препаратами було менш ефективним, чим нарконезалежних тварин. Морфіну гідрохлорид, застосований для лікування тварин із шоком, виявляв позитивну дію тільки в максимально ефективній протишоковій дозі в наркозалежних тварин, які перебували в стані абстиненції.

Для лікування шоку в наркозалежних тварин в експерименті нами апробована ефективність комплексу фармакологічних препаратів. Всі препарати вводили тваринам внутрішньоочеревинно послідовно в мінімально ефективних протишокових дозах. Тривалість життя травмованих тварин, що перебували перед моделюванням шоку в стані наркотичної інтоксикації, після ін'єкції комплексу фармакологічних препаратів склала 93,7 ± 7,6 години. Як випливає з отриманих даних, застосований комплекс був ефективним для лікування шоку в наркозалежних тварин. Його ефективність була більш високою, чим при використанні з лікувальною метою кожного препарату окремо. Тривалість життя травмованих тварин, що перебували перед моделюванням у стані абстиненції, після ін'єкції комплексу фармакологічних препаратів склала 78,6 ± 9,4 годин. Отримані дані про ефективність комплексу препаратів при абстиненції в травмованих наркозалежних тварин дозволяють рекомендувати його апробацію в клінічних умовах.

Висновки

У дисертаційній роботі на основі експериментальних досліджень викладено теоретичне обґрунтування й нове рішення актуального наукового завдання: виявлення особливостей патогенезу початкового етапу посттравматичної реакції при опіоїдній наркоманії та апробування в складі протишокової терапії комплексу нейротропних препаратів, що включають діазепам, натрію оксибутират і кетансерин.

1. У щурів, стан яких не обтяжений наркотичною залежністю, у відповідь на стандартну за силою механічну травму розвивається ПТР, причому в 38 % випадків виникає шоковий смертельний тип, в 31 % - шоковий несмертельний, в 31 % - нешоковий тип ПТР, а середня тривалість життя після травми у тварин із першим типом реакції мінімальна (18,2 ± 3,1 години), із шоковим несмертельним типом реакції вона втричі, а з нешоковим типом у 6 разів більша.

2. В наркозалежних тварин в процесі розвитку ПТР виявляються відмінності, які обумовлені зміненою наркотиком реактивністю щурів: при наркотичній інтоксикації шоковий смертельний тип ПТР не розвивається, в 38 % тварин виникає шоковий несмертельний і в 62 % - нешоковий тип. Тривалість життя цих тварин приблизно однакова і є такою, як у нарконезалежних щурів із шоковим несмертельним типом реакції. При наркотичній абстиненції, навпаки, в 38 % випадків розвивається шоковий смертельний, в 62 % - шоковий несмертельний, а нешоковий тип не виникає, при цьому середня тривалість життя тварин із шоковим смертельним типом складає 16,0 4,1 годин, а щурів з шоковим несмертельним типом реакції вона вдвічі коротша, ніж у щурів в стані інтоксикації.

3. Вивчення особливостей обмінних порушень у травмованих щурів показало, що перебіг ПТР в наркозалежних тварин порівняно з таким у наркотично незалежних тварин істотно відрізняється, а відмінності стосуються впливу на патогенез ТХ наркотичної інтоксикації та абстиненції, причому фактор наркотичної інтоксикації володіє захисною здатністю тільки у тварин із шоковим типом ПТР, а фактор абстиненції обтяжує будь-який тип посттравматичної реакції у наркозалежних тварин.

4. Біохімічні показники відбивають як тяжкість перебігу ПТР, так і стан, що викликаний зміненою наркотиком реактивністю щурів. Найбільш інформативними біохімічними показниками є вміст у сироватці крові калію, креатиніну, МСМ, активність АсАТ, АлАТ, КФК, ЛДГ і ГГТ, а несприятливий перебіг ПТР в наркозалежних тварин характеризується стосовно даних контрольної групи для АсАТ > 478 %, для АлАТ > 496 %, для КФК > 348 %, для ЛДГ > 125 %, для ГГТ > 140 %, для К+>123 %, для креатиніну > 127 %, для МСМ > 151 %.

5. Апробовані нами препарати (діазепам, натрію оксибутират, кетансерин) ефективні при лікуванні шоку як у звичайних, так і в наркозалежних тварин, що виражається в значному подовженні життя експериментальних тварин, причому препарати ефективні при ізольованому призначенні і в потрійній комбінації. У наркозалежних тварин протишокова ефективність кожного ліку окремо і в комплексі в 1,5 рази нижче, ніж у щурів без наркотично зміненої реактивності. При монотерапії тривалість життя травмованих щурів з наркотичною інтоксикацією збільшується на 27 %, з абстиненцією - майже вдвічі, а комплексне застосування препаратів у цих групах сприяє подовженню тривалості життя щурів більш, аніж в 2 рази.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Уманский С.В. Обменные нарушения и механизм наркотической трансформации течения посттравматической реакции в эксперименте// Запорожский медицинский журнал. - 2006. - № 1. - С. 59-62.

2. Ельский В.Н., Золотухин С.Е., Крюк Ю.Я., Уманский С.В., Баешко А.А. Активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на этапе формирования полиорганной недостаточности при травматической болезни // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2002. - Т. 6, № 2. - С. 164-167. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження).

3. Уманский С.В., Золотухин С.Е., Баешко А.А. Противошоковая эффективность морфина гидрохлорида, диазепама, натрия оксибутирата и кетансерина у травмированных наркозависимых животных// Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2004. - Т. 8, № 1. - С. 121-125. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

4. Уманский С.В., Золотухин С.Е., Шпаченко Н.Н., Буфистова А.В., Баешко А.А. Особенности течения начального этапа посттравматической реакции у наркозависимых животных // Травма. - 2004. - Т.5, № 4. - С. 414 - 417. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, сформульовані висновки).

5. Золотухин С.Е., Уманский С.В., Шпаченко Н.Н., Баешко А.А. Особенности патогенеза тяжелой механической травмы, протекающей на фоне наркотической интоксикации и абстиненции (экспериментальное исследование) // Український журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 70-73. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження).

6. Уманский С.В. Влияние наркотической интоксикации и абстиненции на течение начального этапа посттравматической реакции у наркозависимых животных // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - Донецьк, 2005. - Вип. 9, Т. 2. - С. 237-241.

7. Шпаченко Н.Н, Пастернак В.Н., Чирах С.Х., Уманский С.В. Структура травм, сопровождающихся шоком, и принципы оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе у шахтеров// Тезисы докладов VII Российского национального конгресса патофизиологов “Человек и его здоровье”. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 109-110. (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження).

8. Золотухін С.Є., Уманський С.В., Шпаченко М.М., Баєшко О.О. Роль інтоксикації в патогенезі тяжкої механічної травми, що супроводжується шоком (експериментальне дослідження) // Тези доповідей Х конгресу світової федерації Українських лікарських товариств. - Чернівці-Київ-Чикаго, 2004. - С. 531-532. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

9. Уманский С.В., Золотухин С.Е., Шпаченко Н.Н., Баешко А.А. Особенности течения тяжелой механической травмы, протекающей на фоне наркотической интоксикации и абстиненции (экспериментальное исследование) // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині”. - Харків, 2005. - С. 163-164. (Особисто здобувачем проведені статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Анотація

Уманський С.В. Особливості патогенезу травматичної хвороби при опіоїдній наркоманії (експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 13.03.04. - патологічна фізіологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2007.

На експериментальному матеріалі встановлено, що перебіг посттравматичної реакції в наркозалежних тварин порівняно з таким у наркотично незалежних тварин істотно відрізняється. Ці відмінності стосуються впливу на патогенез травматичної хвороби наркотичної інтоксикації та абстиненції. Фактор наркотичної інтоксикації володіє захисною здатністю тільки у тварин із шоковим типом посттравматичної реакції. Фактор абстиненції обтяжує будь-який тип посттравматичної реакції у наркозалежних тварин. Біохімічні показники відбивають як тяжкість перебігу посттравматичної реакції, так і стан, викликаний зміненою наркотиком реактивністю щурів. Апробовані препарати (діазепам, натрію оксибутірат, кетансерин) ефективні при лікуванні шоку як у звичайних, так і в наркозалежних щурів, що виражається в значному подовженні життя експериментальних тварин. Препарати ефективні як при осібному призначенні, так і в потрійній комбінації.

Ключові слова: травматична хвороба, посттравматична реакція, опіоїдна наркоманія.

Аннотация

Уманський С.В. Особенности патогенеза травматической болезни при опиоидной наркомании (экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.04 - патологическая физиология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2007.

В диссертации на экспериментальном материале (84 белых беспородных крыс-самцов с наркотической зависимостью и тяжелой механической травмой, 68 травмированных нарконезависимых животных, 8 нетравмированных наркозависимых крыс и 8 интактных животных) изучены особенности патогенеза начального этапа посттравматической реакции (ПТР) у наркозависимых животных, находившихся в состоянии морфиновой наркотической интоксикации и абстиненции, а также обоснована фармакотерапия с помощью комбинации препаратов (диазепам, натрия оксибутират, кетансерин). Установлено, что у нарконезависимых животных в ответ на стандартную по силе тяжелую механическую травму, развиваются три типа ПТР, дифференцируемые с помощью электрического сопротивления кожи: шоковый смертельный, шоковый несмертельный и нешоковый. У наркозависимых крыс, которые во время травмы находятся в состоянии наркотической абстиненции, развиваются только шоковые типы ПТР: смертельный и несмертельный. У животных в состоянии наркотической интоксикации шоковый смертельный тип не развивался. У них регистрировали благоприятные в прогностическом отношении типы ПТР - шоковый несмертельный и нешоковый. Однако у наркозависимых животных с не шоковым типом продолжительность жизни была в 2 раза меньше, чем у крыс сравниваемой группы с таким же типом посттравматической реакции. Причина уменьшения времени жизни, вероятно, заключалась в присоединении к патогенезу травмы механизмов абстинентного синдрома, что приводило к более выраженному и скорому развитию осложнений травмы. Анализ результатов исследований крови показал, что самые значительные сдвиги биохимических показателей происходили у наркозависимых животных, травма у которых протекала на фоне абстиненции. Состояние их было тяжелее, чем у крыс, не получавших наркотики, и тех, которые наркотик получали, но травма у которых приходилась на период интоксикации. Биохимические показатели отражают как тяжесть течения посттравматической реакции, так и состояние, вызванное измененной наркотиком реактивности крыс. Наиболее информативными биохимическими показателями являются: содержание калия, креатинина, молекул средней массы (МСМ), активности аспартат- и аланинаминотрансфераз (АсАТ, АлАТ), креатинкиназы (КК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и г-глютамилтрансферазы (ГГТ) в сыворотке крови. Неблагоприятное течение посттравматической реакции у наркозависимых животных характеризуется следующими значениями этих параметров (выраженных в % по отношению к данным нормы): для АсАТ>478 %, для АлАТ> 496%, для КФК >348 %, для ЛДГ >125 %, для ГГТ >140 %, для К+> 123%, для креатинина>127 %, для МСМ>151 %.

Апробированные препараты (диазепам, натрия оксибутират, кетансерин) эффективны при лечении шока, как у обычных, так и у наркозависимых животных, что выражается в значительном увеличении жизни экспериментальных животных. Препараты эффективны как при разрозненном назначении, так и в тройной комбинации. У наркозависимых животных противошоковая эффективность препаратов и комплекса трех препаратов в 1,5 раза ниже, чем у крыс без наркотически измененной реактивности. При монотерапии продолжительность жизни травмированных крыс с наркотической интоксикацией увеличивается на 27 %, а с абстиненцией - на 150-200%. Комплексное применение препаратов в этих группах увеличивает продолжительность жизни крыс более чем в 2 раза.

Ключевые слова: травматическая болезнь, посттравматическая реакция, опиоидная наркомания.

Annotation

Umansky S.V. Particular qualities of traumatic disease pathogenesis with opioid addiction (experimental research). - Manuscript.

The thesis for the degree of Candidate of medical sciences by speciality 14.03.04 - pathological physiology. - Gorky State Medical University, Donetsk, Ukraine, 2007.

The dissertation deals with the rules of current of traumatic disease on background of opioid addiction. It has been revealed that traumatic disease course in drug addict animals is characteristic of having of essential difference in comparison with the same in drug non addict beasts. These distinctions have been concluded in influence on pathogenesis of traumatic disease by narcotic intoxication and abstinence. The narcotic intoxication's factor has protective faculty for animals only with shock type of posttraumatic reaction. The abstinence factor weighs down any type of posttraumatic reaction in drug addict animals. The biochemical indices are reflected not only current's heaviness of traumatic disease but rat's reactivity modified under drug. The approved medications (diazepam, natrij oxybutirat, ketanserin) have been demonstrated efficacy on shock treatment not only in usual but in drug addict animals so. That efficacy has been revealed in substantial vital prolongation of experimental animals. The medications are useful in separate designation and in threefold combination.

Key words: traumatic disease, posttraumatic reaction, opioid addiction.

Размещено на Allbest.ru