Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості і підходи до оптимізації лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство Охорони Здоров'я України

Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського

УДК 616.127-005.8+616.379-008.64+616-092+616-08

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет: патогенетичні особливості і підходи до оптимізації лікування

14.01.11 - кардіологія

Ушаков Олексій Віталійович

Сімферополь - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Кубишкін Володимир Федорович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій Аврамович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 2;

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії з курсом ендокринології.

Провідна установа:

Національній науковій центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска», відділ реанімації та інтенсивної терапії, м. Київ.

Захист відбудеться 20.04.2007 р. о_13_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 у Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

Автореферат розісланий 16.03.2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук Є. П. Смуглов

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Основною причиною інвалідизації і смерті хворих на цукровий діабет (ЦД) є ураження серцево-судинної системи (Амосова Е.Н., 2000; Ефимов А.С., Скробонская Н.А., 2000; Тронько М.Д., Боднар П.М., 2004; Stamler J. et al., 1993; Schernthaner G., 1996). В численних проспективних дослідженнях показано, що серед хворих на ЦД 2 типу ризик серцево-судинної смерті в 2-5 разів вище, ніж у осіб того ж віку, які не страждають на ЦД (Haffner S.M. et al., 1998; Mukamal K.J. et al., 2001; de Groote P. et al., 2004). Від серцево-судинної патології вмирає до 80 % хворих на ЦД 2 типу (Chandrashekhar Y. et al., 2002; Chiquette E. et al., 2002; Blendea M.C. et al., 2003). При цьому найбільш частими причинами смерті хворих на ЦД на сьогоднішній день є інфаркт міокарда (ІМ) і серцева недостатність (СН) (Bauters C. et al., 2003; Raza J A. et al., 2003; Sweeney M.E. et al., 2004). Серед пацієнтів, госпіталізованих з першим ІМ, хворі на ЦД характеризуються значно більш високою смертністю і частотою повторних госпіталізацій з приводу СН (Donnan P.T. et al., 2005).

Незважаючи на значний прогрес, досягнутий у зниженні серцево-судинної смертності в загальній популяції, серед хворих на ЦД успіхи набагато скромніші. Так, якщо впродовж 3-х останніх десятиріч XX сторіччя в США зниження серцево-судинної смертності серед чоловіків, які не страждають на ЦД, становило 36,4 %, то серед діабетиків всього 13,1 % (Gu K. et al., 1999).

Незважаючи на велику кількість робіт, поки не існує єдиної концепції, яка б пояснювала причини значно більш тяжкого перебігу ІМ і високої смертності від нього у хворих на ЦД, а, отже, не розроблені специфічні терапевтичні підходи до ІМ у хворих на ЦД.

Серед патофізіологічних механізмів, що лежать в основі цих змін, розглядається достатньо багато різних процесів - особливості коронарного атеросклерозу у хворих на ЦД (Koivisto V.A. et al., 1996; Lamarche B. et al., 1997); підвищена схильність до тромбоутворення (Kislinger T. et al., 2001; Pandolfi A. et al., 2001), наявність вихідного ураження міокарда, зумовленого мікроангіопатією (Brown H.B. et al., 1992) і первинною дистрофією кардіоміоцитів (КМЦ) (Neely J.R. et al., 1984), автономна кардіальна нейропатія (Orchard T.J. et al., 1996). Крім того, виходячи із теоретичних передумов, серед причин несприятливого перебігу ІМ при ЦД можуть розглядатися також особливості реакції нейрогуморальних систем та імунозапальних механізмів (Сыволап В.Д. с соавт., 2003; Жарінов О.Й. з співавт., 2003; Коваленко В.М., Лутай М.І., 2004; Пархоменко О.М., 2005), порушення формування сполучної тканини в зоні некрозу (Thakker G.D. et al., 2006), уповільнення відновлення нормальної життєдіяльності міокарда зони ішемічного пошкодження (Pieper G.M., Gross G.J., 1989) і нездатність неінфарктованого міокарда до адекватної компенсаторної реакції, направленої на підтримку глобальної насосної функції серця (Хомазюк А.И. с соавт., 1988; Dhalla N.S. et al., 1998) та інші механізми, що можуть обумовлювати порушення репаративно-відновлювальних процесів та адаптивного ремоделювання. Однак інтимні молекулярні механізми, що лежать в основі погіршення перебігу і прогнозу при ІМ у хворих на ЦД, поки що остаточно не з'ясовані.

Все вищевказане свідчить про те, що ІМ у хворих на ЦД представляє собою особливий варіант патології, підвищення ефективності лікування якої вимагає більш глибокого розкриття патогенетичних механізмів її розвитку та розробки нових специфічних видів терапевтичних заходів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертація виконана у відповідності з планами науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 1 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвского в рамках програми «Клінічні і методологічні аспекти діагностики і лікування некоронарогенних і ішемічних серцево-судинних захворювань і синдромів» (№ державної реєстрації - 0102U006246, шифр теми 02/11).

Мета дослідження: оптимізація лікування хворих з інфарктом міокарда, які страждають на цукровий діабет, на підставі вивчення патогенетичних особливостей захворювання.

Задачі дослідження:

1. Визначити характер, вираженість і динаміку модифікації різних білкових структур при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет і при інших формах ішемічної хвороби серця в поєднанні із цукровим діабетом і без нього, а також при цукровому діабеті без ішемічної хвороби серця та провести їх порівняльний аналіз між вказаними групами хворих .

2. Вивчити частоту, динаміку розвитку і топографію апоптозу кардіоміоцитів при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет і пацієнтів, котрі на цукровий діабет не страждають.

3. Визначити і провести порівняльний аналіз характеру внутрішньоклітинного накопичення ліпідів в кардіоміоцитах та його зв'язок з розвитком різних варіантів клітинної смерті в різних ділянках серцевого м'язу та на різних термінах розвитку інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет і у пацієнтів без діабету.

4. Дослідити гістотопографію і вираженість репресії і дерепресії глікополімерів - рецепторів лектинів на поверхні і в цитоплазмі клітин та тканинних екстрацелюлярних структурах міокарда лівого шлуночка людини в нормі і при цукровому діабеті.

5. Визначити і провести порівняльний аналіз експресії глікополімерів - рецепторів лектинів в різних структурних компонентах кардіоміоцитів і нескоротливих елементів серцевого м'язу при інфаркті міокарда у хворих, котрі страждають і не страждають на цукровий діабет.

6. Вивчити зв'язок рівня базальної (натще) інсулінемії в першу добу інфаркту міокарда з перебігом та наслідками гострого, підгострого і постінфарктного (протягом 1 року після розвитку інфаркту) періодів у хворих з різними варіантами порушень вуглеводного обміну і без таких.

7. Дослідити динаміку вмісту C-реактивного білка в крові у хворих з інфарктом міокарда в поєднанні із цукровим діабетом і без такого, а також взаємозв'язок вказаного показника в різні терміни інфаркту з клінічним перебігом і наслідками захворювання .

8. Визначити динаміку вмісту активної форми трансформуючого фактора росту в₁ в крові і провести порівняльний аналіз даного показника у хворих з інфарктом міокарда і нестабільною стенокардією, які страждають і не страждають на цукровий діабет.

9. Вивчити і провести порівняльний аналіз динаміки вмісту загальних і антиендотоксинових антитіл класів А, G і M у хворих з інфарктом міокарда, які страждають і не страждають на цукровий діабет.

10. Визначити вплив простагландину Е₁ на клінічні і електрокардіографічні прояви ішемії міокарда і функціональний стан серцевого м'язу та прогноз при інфаркті міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

11. Дослідити вплив різних варіантів медикаментозної корекції енергетичного метаболізму кардіоміоцитів (глюкозо-інсуліно-калієвої суміші, мілдронату, цитохрому С, фосфокреатину та їх комбінацій) на перебіг і наслідки інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

12. Обґрунтувати оптимальні підходи до включення препаратів, модифікуючих енергетичний метаболізм кардіоміоцитів, і простагландину Е₁ в комплексну терапію інфаркту міокарда у хворих із супутнім цукровим діабетом.

Об'єкт дослідження - інфаркт міокарда у пацієнтів із супутнім цукровим діабетом.

Предмет дослідження - особливості змін клінічних, функціональних, біохімічних, імунологічних, морфологічних, гістохімічних характеристик та лікування хворих на інфаркт міокарда із супутнім цукровим діабетом.

Методи дослідження: загальноклінічні, функціональні, морфологічні, гістохімічні, біохімічні, імунологічні і статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених досліджень вперше:

1. Показано, що при розвитку ІМ як у хворих на ЦД, так і у осіб, які на ЦД не страждають, спостерігається підвищення ступеня модифікації альбуміну, що супроводжується перерозподілом його ізоелектричного спектра та підвищенням рівня окислювальної модифікації білків крові. При цьому якщо у хворих, які не страждають на ЦД, до 14-го дня ІМ спостерігаються вірогідні зміни вивчаємих показників в бік їх нормалізації, то при наявності супутнього ЦД вони залишаються практично на рівні 1-ї доби захворювання.

2. Виявлено, що при розвитку ІМ як у хворих на ЦД, так і у осіб, які на ЦД не страждають, спостерігається посилення глікозування імуноглобуліну (Ig) G. При цьому, якщо на 7-у добу захворювання у пацієнтів без ЦД спостерігається нормалізація рівня глікозування Ig G, то у хворих на ЦД він залишається значно підвищеним.

3. Продемонстровано, що розвиток ІМ у хворих на ЦД характеризується вираженою і пролонгованою експансією, при якій спостерігається загибель КМЦ як по типу некрозу, так і по типу апоптозу. Наявність ЦД обумовлює збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту.

4. Показано, що при ІМ у хворих на ЦД спостерігається ліпотоксичне пошкодження КМЦ, які знаходяться в міокарді лівого шлуночка (ЛШ), віддаленому від зони інфаркту, що призводить до їх загибелі, котра протікає по механізмам некрозу або апоптозу (ліпоапоптозу).

5. Досліджена гістотопографія глікокон'югатів-рецепторів лектинів в нормальному і діабетичному міокарді та продемонстровано суттєвий модифікуючий вплив ЦД на експресію вказаних рецепторів.

6. Показано, що розвиток ІМ супроводжується динамічною перебудовою лектин-рецепторних структур в КМЦ, волокнах і клітинах сполучної тканини, а також в ендотелії капілярів міокарда, що відображає модифікацію їх морфо-функціональних характеристик в умовах гострого ішемічного пошкодження і наступних за ним репаративних процесів. Наявність супутнього ЦД вносить суттєві зміни в динаміку гістотопографії різних глікокон'югатів як КМЦ, так і нескоротливих елементів серцевого м'язу. Характер вказаних змін свідчить про уповільнення і низьку інтенсивність резорбційних і відновних процесів, більш виражене зниження упорядкованості тканини міокарда, зниження активності проліферативних процесів та міграції клітин в сполучній тканині і судинах мікроциркуляторного русла серцевого м'язу порівняно з міокардом хворих, які не страждають на ЦД.

7. Виявлено, що у хворих на ЦД 2 типу низький рівень базальної інсулінемії в першу добу ІМ асоціюється зі зниженням активності репаративних процесів в міокарді та його можливостей компенсації порушень насосної функції серця і супроводжується більш тяжким перебігом і гіршим прогнозом захворювання, в той час як у хворих із порушенням толерантності до глюкози (ПТГ) і/або гіперглікемією натще рівень базальної інсулінемії в першу добу ІМ не впливає на перебіг як гострого і підгострого періодів ІМ, так і віддаленого постінфарктного періоду.

8. Показано, що ЦД суттєво змінює динаміку рівнів C-реактивного білка (СРБ) при гострому ІМ і, що відсутність підвищення рівня СРБ на 2-у добу ІМ асоціюється з підвищенням 30-денної летальності, а пізнє і пролонговане підвищення рівнів СРБ асоціюється з більш тяжким перебігом ІМ у хворих на ЦД.

9. Встановлено, що при ЦД має місце підвищення активності гуморального антиендотоксинового імунітету, про що свідчить збільшення вмісту в крові антиендотоксинових антитіл класів А і G. Наявність ЦД в значній мірі модифікує характер гуморальної імунної реакції на ендотоксин при ІМ, що проявляється зменшенням її інтенсивності, більш пізньою і пролонгованою активністю, а також змінами динаміки співвідношення імуноглобулінів різних класів у процесі розвитку імунної відповіді.

10. Виявлено, що ЦД в значній мірі модифікує реакцію трансформуючого фактора росту (ТФР) в при розвитку ІМ. У таких хворих має місце відносно невелике, більш пізнє порівняно з особами, які не страждають на ЦД, підвищення рівня активної форми ТФР-в₁ із уповільненням його динаміки.

11. Встановлено безпечність та сприятливий вплив простагландину (ПГ) Е₁ на вираженість постінфарктної ішемії міокарда, його функціональний стан і прогноз для життя при ІМ у хворих на ЦД із критичною ішемією ніжних кінцівок.

12. Показано позитивний клінічний ефект включення в комплексну терапію ІМ у хворих на ЦД препаратів, що модулюють енергетичний метаболізм КМЦ і їх комбінацій. Визначені оптимальні режими призначення даних препаратів вказаній категорії хворих.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведених досліджень виявлено ряд нових патогенетичних механізмів, що лежать в основі більш тяжкого перебігу і більш високої летальності при ІМ у хворих на ЦД. Виділені нові показники, що визначають короткостроковий і довгостроковий прогноз у хворих на ІМ із супутнім ЦД. Запропоновані нові методи терапевтичного впливу, включення яких в комплексну терапію ІМ у хворих на ЦД дозволяє суттєво підвищити ефективність лікування даної категорії пацієнтів (Спосіб лікування ІМ у хворих на ЦД шляхом додання до стандартної терапії, яка включає тромболітичні препарати, антикоагулянти, антиагреганти, в-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента, нітрати, внутрішньовенного введення простагландину Е₁ - патент № 9269; Спосіб лікування ІМ у хворих на ЦД шляхом додання до стандартної терапії, яка включає тромболітичні препарати, антикоагулянти, антиагреганти, в-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента, нітрати, внутрішньовенного введення глюкозо-інсулино-калієвої суміші, мілдронату і цитохрому С - патент № 8768).

Впровадження результатів дослідження. Нові способи лікування ІМ у хворих на ЦД впроваджені в 6-й міській клінічній лікарні (м. Сімферополь), Кримському Республіканському клінічному кардіологічному диспансері (м. Сімферополь), Кримському Республіканському закладі «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашка» (м. Сімферополь), медико-санітарній частині ДП «Радіоприлад» (м. Запоріжжя), міській клінічній лікарні швидкої медичної допомоги (м. Харків), 25-й міській клінічній багатопрофільній лікарні (м. Харків). Вони використовуються в процесі викладання на кафедрах терапевтичного профілю Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського.

Особистий внесок дисертанта. Робота виконана на кафедрі внутрішньої медицини № 1 Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського (завідувач кафедри - професор О. А. Хренов) на базах 6-ї міської клінічної лікарні (м. Сімферополь), Кримського Республіканського клінічного кардіологічного диспансера (м. Сімферополь), відділення ендокринології Кримської Республіканської установи «Клінічна лікарня ім. М.А. Семашка» (м. Сімферополь). Дисертантом самостійно обґрунтовані актуальність теми роботи, мета і задачі дослідження, проведений пошук і аналіз наукової літератури, розроблено план проведення досліджень, вибрані методи досліджень, що відповідають поставленій меті і задачам. Автором самостійно здійснювався підбір тематичних хворих, їх клінічне та інструментальне обстеження. Автор брав участь у стаціонарному лікуванні і постстаціонарному веденні і спостереженні включених в дослідження хворих, а також в проведенні всіх біохімічних, імунологічних, морфологічних і гістохімічних досліджень, результати яких ввійшли в дисертаційну роботу. Обробка і аналіз результатів досліджень, написання тексту дисертації, розробка запатентованих методів лікування і впровадження результатів в клінічну практику проводились автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації і результати роботи були представлені у вигляді усних і стендових доповідей на V Європейському конгресі ендокринологів (Турин, Італія, 2001 р.); VII Європейському конгресі ендокринологів (Гетеборг, Швеція, 2005 р.); VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.); VI з'їзді ендокринологів України (Київ, 2001 р.), XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004 р.); VII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2004 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання)» (Харків, 2005 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методи в дослідженні структурної організації органів та тканин» (Судак, 2006 р.); Всеукраїнській науковій конференції «Актуальні питання патофізіології» (Ялта, 2006 р.) та ряді інших конференцій.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 36 наукових праць: 20 - статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, із яких 7 моноавторських; 2 патенти України (обидва моноавторські), 14 - матеріали і тези в збірниках різних з'їздів, конгресів, конференцій.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 328 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 3-х розділів результатів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 800 джерел (47 кирилицею і 753 латиницею) і займає 86 сторінок. Робота ілюстрована 26 таблицями і 22 рисунками, із яких 11 таблиць та 1 рисунок займають 12 повних сторінок.

цукровий діабет інфаркт кардіоміоцит

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 502 хворих на ІМ, нестабільну стенокардію (НС), стабільну стенокардію напруження (ССН), страждаючих та не страждаючих на ЦД, а також із ЦД без ішемічної хвороби серця (ІХС). Дані щодо розподілу хворих по групам та їх основним демографічним характеристикам представлені в табл. 1. Як видно із таблиці, всі групи були зіставлені за віком і статевим складом.

У групу порівняння, що відповідала групі хворих на ІМ без ЦД, за ступенем серцево-судинного ризику, ввійшли 20 осіб, у віці від 48 до 73 років, в середньому 63,8 ± 3,9 роки, серед яких 10 (50,0 %) чоловіків і 10 (50,0 %) жінок. В якості контролю обстежили 70 здорових осіб, у віці від 30 до 78 років (в середньому 55,1 ± 2,5 роки), серед яких 37 (52,9 %) чоловіків і 33 (47,1 %) жінки.

Діагноз ІМ, НС, ССН ставився на підставі критеріїв ВООЗ (World Health Organization, 1979) і рекомендацій Європейського товариства кардіологів (Van de Werff F., 2003). Діагнози ЦД і переддіабетичних стадій порушень вуглеводного обміну (ПТГ і/або гіперглікемія натще) також були встановлені у відповідності з критеріями ВООЗ (World Health Organization, 1999; Тронько М.Д. з співавт., 2001).

Групи хворих на ІМ із ЦД, переддіабетичними порушеннями вуглеводного обміну і без порушень вуглеводного обміну не розрізнялись між собою по таким характеристикам ІМ як наявність або відсутність зубця Q, локалізація і частота повторних інфарктів.

Всім хворим проводилось стандартне клінічне, лабораторне і інструментальне обстеження.

Лікування хворих із ІМ включало тромболітики, антикоагулянти, антиагреганти, в-адреноблокатори, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і/або блокатори рецепторів ангіотензину, статини і, при наявності показань, інші препарати. Частота призначення вказаних основних груп препаратів не розрізнялись між групами обстежених.

Серед хворих з ІМ в поєднанні із ЦД на момент надходження в стаціонар 41 (15,0 %) отримував інсулін і 181 (66,1 %) - пероральні цукрознижуючі препарати. Після госпіталізації у 142 (51,8 %) хворих на ЦД протягом стаціонарного періоду цукрознижуюча терапія не змінювалась, 132 (48,2 %) хворих були переведені на інсулін. При цьому 68 (24,8 %) пацієнтів продовжували отримання інсулінотерапії і після виписки із стаціонару.

Хворі на ЦД із ІМ, НС, ССН і ІХС суттєво не розрізнялись по основним характеристикам ЦД: тривалості, ступеню важкості, стану компенсації (оцінювався по рівню гемоглобіну А1с), виду цукрознижуючої терапії, ступеню серцево-судинного ризику і частоті найбільш поширених та клінічно значимих ускладнень діабету: ретинопатії, нейропатії, нефропатії і ангіопатії нижніх кінцівок.

Для порівняльного морфологічного і гістохімічного дослідження були відібрані зразки міокарда 45-и хворих, які померли від ІМ в терміни від 12 годин до 28 днів після початку захворювання, серед яких 25 страждали на ЦД 2 типу і 20 не мали порушень вуглеводного обміну; 7-и пацієнтів із ЦД 2 типу, без гострої коронарної патології, які померли від некардіальных причин; 4-х осіб, котрі не страждали на ЦД і не мали патології серцево-судинної системи.

З метою оцінки вираженості, механізмів розвитку, динаміки і патогенетичної ролі модифікації білкових структур при ІМ у хворих ЦД і при інших формах ІХС в поєднанні із ЦД і без такого та при ЦД без ІХС були використані наступні методи:

- визначення рівня модифікованого альбуміну (МА) за методикою Г.В. Троіцького з співат. (1986);

- ізоелектричне фокусування альбуміну за методикою Г.В. Троіцького з співат. (1984);

- визначення дисперсії оптичного обертання альбуміну за методикою Г.В. Троіцького з співат. (1965);

- визначення рівня окислювальної модифікації білків (ОМБ) за методом, запропонованим Є.Є. Дубініною з спіавт. (1995);

- визначення глікозування Ig G методом лектиноферментного аналізу за оригінальною методикою (Ушаков А.В. с соавт., 2005).

Для вивчення особливостей стану гуморального імунітету, характеру реакції відповіді організму на пошкодження і перебіг репаративних процесів дослідили:

- концентрацію загальних імуноглобулінів класів A, М і G за методом А.І. Гордієнко з спіавт. (2001);

- рівні антиендотоксинових антитіл класів A, М і G в сироватці крові, які визначали методом розробленим у відділі клінічної імунології центральної науково-дослідної лабораторії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (Гордиенко А.И. с соавт., 2003; Гордиенко А.И., 2004);

- вміст активної форми ТФР в₁ в сироватці крові, який визначали стандартним методом імуноферментного аналізу з використанням тест-системи «TGFв₁ E_max^® ImmunoAssay System» (Promega, США);

- рівні СРБ в сироватці крові, які визначали «сендвич»-варіантом твердофазного імуноферментного аналізу (Goding J.W., 1996).

Для вивчення зв'язку рівня базальної (натще) інсулінемії в першу добу ІМ з перебігом і наслідками захворювання у хворих із різними варіантами порушень вуглеводного обміну і без таких визначали рівні ендогенного інсуліну в сироватці крові. Дослідження виконувалось стандартним радіоімунологічним методом з використанням набору реактивів «Рио-ИНС-ПГ-¹²⁵I» (ГП «ХОП ИБОХ НАНБ», Беларусь).

З метою дослідження особливостей і механізмів розвитку клітинної дегенерації і смерті та особливостей перебігу репаративних процесів при ІМ у хворих на ЦД був використаний комплекс морфологічних і гістохімічних методів, який включав:

- світлову мікроскопію;

- електронну мікроскопію, яка проводилась на електронному мікроскопі Philips CM 100 (Голландія);

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблиця 1. Розподіл обстежених хворих по групам та їх основні демографічні показники

Група	Кількість хворих у групі	Чоловіки	Жінки	Вік (роки)
		абс.	%	абс.	%	мін.	макс.	Середнійи (M ± m)
ІМ в поєднанні з ЦД 2 типу	274	164	59,9	110	40,1	48	85	64,1 ± 1,4
ІМ в поєднанні із ПТГ і/або гіперглікемією натще	18	13	72,2	5	27,8	46	73	57,0 ± 5,2
ІМ без порушень вуглеводного обміну	52	32	61,5	20	38,5	38	80	67,8 ± 3,3
НС в поєднанні з ЦД 2 типу	8	5	62,5	3	37,5	56	73	64,9 ± 4,6
НС без ЦД	10	6	60,0	4	40,0	49	69	61,3 ± 4,8
ССН в поєднанні із ЦД 2 типу	86	50	58,1	36	41,9	46	75	61,9 ± 2,9
ССН без ЦД	14	8	57,1	6	42,9	43	70	58,0 ± 5,1
ЦД 2 типу без ІХС	40	25	62,5	15	37,5	42	68	57,8 ± 3,6

Примітка: відмінності між всіма групами за віком і статевим складом невірогідні (p > 0,05).

Размещено на http://www.allbest.ru/

- визначення ендонуклеазопосередкованого розщеплення геномної ДНК, що є типовою ознакою апоптозних ядер, за допомогою методу TUNEL (Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP Nick-End Labelling) з використанням реагентів і технології компанії «Oncor» (США), флюоресцентною візуалізацією і кількісною оцінкою за допомогою флюоресцентного мікроскопа Nikon Optiphot (Японія);

- визначення експресії глікополімерів - рецепторів лектинів в різних структурних компонентах кардіоміоцитів і нескоротливих елементів серцевого м'язу, що проводилися за методом А.Д. Луцика з співавт. (1989) з використанням наступних лектинів: бузини чорної (SNA), специфічного до кінцевих нередуктованих залишків N-ацетилнейрамінової (сіалової) кислоти глікополімерів; зародків пшениці (WGA), специфічного до N-ацетилнейрамінової кислоти і, в меншій мірі, до N-ацетил-D-глюкозаміну; арахісу (PNA), специфічного до в-D-галактози; золотого дощу (LABA), специфічного до б-L-фукози; сочевиці (LCA), специфічного до б-D-маннози; сої (SBA), специфічного до N-ацетил-D-галактозаміну.

Частина морфологічних і гістохімічних досліджень була виконана у відділі клітинної біології медичного факультету університету Мічигану (Анн Арбор, США).

Комплекс інструментальних досліджень включав:

- електрокардіографічне (ЕКГ) дослідження, яке проводилося на апаратах CARDIMAX FX-326U (Японія);

- ехокардіографічне дослідження (апарат SIM 5000 PLUS, ESAOTE BIOMEDICA, Італія), що проводилося за загальноприйнятою методикою (ACC/AHA Guidelines, 1997);

- добове моніторування ЕКГ по Холтеру, яке проводилось на апараті ІКАР (Україна).

Статистична обробка одержаних даних проводилась за допомогою програм Microsoft Office Excel 2003 (Windows XP) та STATISTICA 6 (StatSoft, Inc., www.statsoft.com) з використанням параметричного (критерій Ст'юдента t) або непараметричного (критерій Вілкоксона T) методів, а також кореляційного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. Механізми і патогенетичне значення модифікації білкових структур при інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет. Дані щодо структурно-функціональних властивостей білків при ІМ представлені в табл. 2. У хворих із ІМ, який розвинувся на тлі ЦД, в першу добу захворювання відмічено ріст вмісту МА та ОМБ. В ізоелектричному спектрі також спостерігались зміни у вигляді перерозподілу альбуміну із зони pH = 4,9-5,2 в більш кислу і в більш лужну зони. На 14-у добу захворювання спостерігалось незначне зниження рівня МА і збільшення вмісту альбуміну в зоні pH = 4,9-5,2 та зменшення його вмісту в лужних зонах (pH = 5,3-6,0 і pH = 6,1-7,0) ізоелектричного спектра. Рівень ОМБ практично не змінювався, так само як і вміст альбуміну в кислій зоні ізоэлектричного спектра (pH = 4,3-4,8), зміщення в яку відбувається в основному при глікозуванні та окислювальному пошкодженні молекули альбуміну. Крім того, спостерігалось зменшення в молекулі альбуміну кількості б-спіралей, що свідчило про зміни її вторинної структури у вигляді часткової деспіралізації, характерне для хворих на ЦД незалежно від наявності або відсутності серцево-судинної патології.

При ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, в першу добу захворювання зареєстровано підвищення рівня МА, що супроводжується зменшенням вмісту альбуміну в зоні pH = 4,9-5,2 ізоелектричного спектра за рахунок переходу як в більш кислу, так і в більш лужну зони та підвищенням рівня ОМБ. До 14-ї доби ІМ спостерігалось зниження показників МА і ОМБ. При цьому, рівень ОМБ знижувався в більшій мірі, ніж вміст МА.

Загострення ІХС у вигляді ІМ супроводжується підвищенням активності процесів вільнорадикального окислення, яке зумовлено пошкодженням і загибеллю значної маси КМЦ, розвитком в міокарді запальної реакції за участю нейтрофілів, які є потужними донаторами активних форм кисню, і рядом інших механізмів. При розвитку ІМ у хворих, які страждають на ЦД, відбувається накладання гострого оксидативного стресу на вже існуючий хронічний, чим можна пояснити більш низький відносний ріст рівня ОМБ порівняно із хворими на ІХС, які не страждають на ЦД. Тим паче, в групі хворих із ІМ в поєднанні з ЦД спостерігаються найбільш високі показники ОМБ, що призводить до більш значного пошкодження різних біологічних структур. Відсутність вірогідних змін рівня ОМБ в динаміці серед хворих із ІМ, що розвинувся на тлі ЦД, є одним із проявів уповільненого перебігу репаративних процесів в міокарді, який спостерігається при поєднанні вказаних патологій.

Окрім вільнорадикальної модифікації, важливим фактором, що обумовлює зміни структурно-функціональних характеристик білків у хворих на ЦД та ІМ є глікозування.

В зв'язку з цим було проведено порівняльне дослідження характеру глікозування Ig G в динаміці ІМ у хворих на ЦД і у пацієнтів, які не страждають на ЦД, а також хворих на ЦД без гострої коронарної патології. Показано, що глікозування Ig G хворих із ІМ як з ЦД, так і без ЦД в 1-у добу інфаркту більш виражено, ніж у здорових людей (p < 0,01). При цьому динаміка показника суттєво відрізняється. У хворих ІМ без ЦД через тиждень після початку розвитку ІМ ступінь глікозування Ig G знижується до рівня контролю, в деяких випадках навіть виявився нижче контрольних цифр. У хворих з ІМ в поєднанні з ЦД глікозування носить більш стабільний характер, продовжуючи через тиждень залишатися вище контрольних цифр (p < 0,05).

Аналіз одержаних даних по глікозуванню Ig G дозволяє прийти до висновку про те, що затяжний характер присутності у крові хворих із ІМ, які страждають на ЦД, Ig G, містящих надлишкову кількість вуглеводних детермінант, тропних до лектину гороха зумовлений не специфічними діабетичними порушеннями вуглеводного обміну, а затяжним характером надходження в кров продуктів розпаду гибнучих КМЦ, які містять різні моно- і олігосахариди, які, взаємодіючи з білками крові, в тому числі Ig G, викликають їх неспецифічне глікозування.

Таблиця 2. Структурно-функціональні характеристики білків крові при ІМ

Показник	Групи обстежених
	ІМ з ЦД (n = 24) M ± m	ІМ без ЦД (n = 22) M ± m	ЦД без ІХС (n = 16) M ± m	Здорові (n = 10) M ± m
	1-а доба ІМ	14-а доба ІМ	1-а доба ІМ	14-а доба ІМ
МА	12,4 ± 1,1* (n = 10)	8,9 ± 0,7*? (n = 10)	8,8 ± 0,9** (n = 10)	5,3 ± 0,9?* (n = 10)	8,6 ± 0,7* (n = 10)	4,8 ± 0,3
ОМБ	95,3 ± 4,6*	92,2 ± 4,9*	71,4 ± 4,9**	61,6 ± 5,4?*	66,7 ± 3,6*	51,8 ± 3,9
ІЕС, зони pH	4,3-4,8 4,9-5,2 5,3-6,0 6,1-7,0	16,1 ± 2,2* 56,8 ± 1,5* 14,5 ± 1,2* 12,6 ± 1,8* (n = 10)	14,1 ± 1,4* 70,2 ± 1,8*? 8,5 ± 1,8? 7,2 ± 1,5*? (n = 10)	11,1 ± 1,1* 65,2 ± 1,1** 12,5 ± 1,7* 11,2 ± 1,4* (n = 10)	8,9 ± 0,9* 76,0 ± 0,8*? 7,9 ± 1,1 7,2 ± 0,7*? (n = 10)	8,9 ± 0,9* 76,0 ± 0,8* 7,9 ± 1,1 7,2 ± 0,7* (n = 10)	6,1 ± 0,4 85,9 ± 0,9 5,6 ± 0,7 2,4 ± 0,6
б-СпА	40,4 ± 1,4* (n = 7)	40,9 ± 1,2* (n = 7)	43,5 ± 0,9 (n = 7)	44,8 ± 0,4* (n = 7)	41,3 ± 0,7* (n = 7)	45,0 ± 0,3

Примітки: МА - модифікований альбумін (в % від загального альбуміну); ОМБ - окислювальна модифікація білків (в одиницях оптичної щільності); ІЕС - ізоелектричний спектр альбуміну (вміст в різних зонах pH в %); б-СпА - вміст б-спіралей в молекулі альбуміну в %; * - показник вірогідності відмінностей від групи здорових (p < 0,05); ? - показник вірогідності відмінностей між 1-м у 14-м днями ІМ (p < 0,05); * - показник вірогідності відмінностей між групами хворих ІМ з ЦД і ІМ без ЦД (p < 0,05).

Особливості перебігу і наслідків інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет 2 типу і переддіабетичні порушення вуглеводного обміну з різними рівнями базальної інсулінемії. У хворих на ЦД в першу добу ІМ рівень інсулінемії натще досягав 11,20 ± 2,48 мкОД/мл. У пацієнтів із ІМ без порушень вуглеводного обміну досліджуваний показник становив 5,42 ± 1,48 мкОД/мл, що було суттєво нижче, ніж у здорових осіб (9,82 ± 1,12 мкОД/мл; p < 0,05). Найбільш високі показники базальної інсулінемії серед пацієнтів з ІМ зареєстровані в групі хворих з ПТГ і/або гіперглікемією натще (20,88 ± 2,66 мкОД/мл; p < 0,05 порівняно із хворими, які страждають на ЦД і не мають порушень вуглеводного обміну).

Для подальшого аналізу хворі з ІМ в поєднанні з ЦД були розподілені на 3 підгрупи (терцилі), умовно позначені як Iа (хворі з низьким рівнем інсуліну - 1,94 ± 0,75 мкОД/мл), Ib (хворі із середнім рівнем інсуліну - 8,78 ± 1,98 мкОД/мл) і Ic (хворі з високим рівнем інсуліну - 23,34 ± 5,44 мкОД/мл). За аналогічним принципом були розподілені на підгрупи хворі груп із ПТГ і/або гіперглікемією натще (IIa, IIb і IIc) та без порушень вуглеводного обміну (IIIa, IIIb і IIIc).

В результаті аналізу виявлено, що хворі на ЦД з низьким вмістом інсуліну характеризувались найбільш тяжким перебігом ІМ. У них відмічено більш повільний перебіг відновлювальних процесів в міокарді, що проявлялося уповільненням динаміки ЕКГ (по термінам повернення до ізолінії сегмента ST), частіше реєструвались епізоди гострої лівошлуночкової недостатності (серцева астма, набряк легенів, кардіогенний шок), а середній клас СН по Килліпу був вірогідно вище, ніж в підгрупах Ib і Ic, починаючи з другого дня ІМ (табл. 3).

На 28-й день ІМ функціональний клас СН за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) в підгрупі Iа був вище, ніж в підгрупах Ib і Ic. Фракція викиду ЛШ серед хворих підгрупи Iа була нижче, ніж в підгрупах Ib і Ic (табл. 4). Підгрупи IIa, IIb і IIc не розрізнялись між собою ні за динамікою ЕКГ, ні за вираженістю і перебігом синдрому СН і морфофункціонального ремоделювання серця (табл. 4). Підгрупи IIIa, IIIb і IIIc суттєво не розрізнялись між собою за динамікою ЕКГ. При цьому в підгрупі IIIa на 28-у добу ІМ фракція викиду ЛШ була нижче, ніж в підгрупах IIIb і IIIc (табл. 3).

Як видно із табл. 3, через 12 місяців після розвитку ІМ середній функціональний клас СН по NYHA виявився вище, а фракція викиду ЛШ нижче у хворих підгрупи Iа порівняно з хворими підгруп Ib і Ic. При цьому вказана підгрупа виявилась єдиною, в якій відбувалося вірогідне підвищення середнього функціонального класа СН і зниження фракції викиду ЛШ порівняно з 28-ю добою ІМ. Серед хворих без ЦД суттєвої динаміки показників, що розглядаються, через 12 місяців не спостерігалось.

Динаміка і прогностичне значення рівня С-реактивного білка при гострому інфаркті міокарда у хворих на цукровий діабет. Рівень СРБ в сироватки крові хворих на ЦД без гострого коронарного синдрому (ГКС) був значно підвищеним у порівнянні з контрольною групою (28,6 6,6 та 8,2 1,9 мкг/мл відповідно; p < 0,05). На 2-у добу розвитку ІМ середній рівень СРБ зростав як в групі пацієнтів, страждаючих на ЦД, так и без такого и по абсолютним значенням вірогідно не відрізнявся між вказаними групами (137,5 23,6 та 104,0 29,5 мкг/мл відповідно; p > 0,05). Однак, порівнюючи ступень підвищення концентрацій СРБ при розвитку ІМ відносно лиць без ГКС серед хворих на ЦД та пацієнтів без ЦД, слід відмітити, що у хворих, не страждаючих на ЦД, мало місце відносне зростання показника в 12,7 разу, в той час як при наявності ЦД він підвищувався тільки в 4,7 разу (p < 0,05). На 7-у добу ІМ середній рівень СРБ суттєво не змінювався у порівнянні з 2-ю добою захворювання в обох групах. На 20-у добу ІМ в обох групах спостерігалось зниження концентрації СРБ. При цьому ступень зниження була більш значною у групі хворих без ЦД, де показник склав 20 % від рівня 7-ї доби ІМ, в той час як, при наявності супутнього ЦД, СРБ знизився лише до рівня 47 % від показника 7-ї доби (p < 0,05).

Аналіз рівнів СРБ у окремих пацієнтів виявив декілька варіантів динаміки СРБ при ІМ у хворих, які страждають на ЦД: I - значне підвищення на 2-у добу ІМ з різким зниженням на 7-у добу і збереженням того ж рівня на 20-у добу ; II - значне підвищення на 2-у добу з невеликим зниженням на 7-у добу і зниженням до рівня хворих на ЦД без ГКС на 20-у добу; III - відсутність підвищення на 2-у добу зі значним підвищенням на 7-у добу і збереженням підвищеного рівня на 20-у добу; IV - стабільне підвищення протягом всього періоду спостереження. Найбільш сприятливим перебіг ІМ був у хворих на ЦД, які мали I варіант динаміки СРБ. У них не відмічалось розвитку ускладнень ІМ, були відсутні ознаки СН, відмічена швидка динаміка ЕКГ (повернення до ізолінії сегмента ST з формуванням негативних зубців Т до 3-4 доби захворювання). У осіб, які мали II варіант динаміки рівня СРБ, ІМ характеризувався відносно сприятливим перебігом з помірно вираженою серцевою недостатністю і незначним уповільненням динаміки ЕКГ (повернення сегмента ST до ізолінії на 10-11 добу ). Найбільш тяжкий перебіг, серед виживших на госпітальному етапі, ІМ мав у пацієнтів з пізнім і/або пролонгованим підвищенням концентрації СРБ (варіанти III і IV). У цих хворих відмічалось різке уповільнення репаративних процесів в міокарді (по динаміці ЕКГ), виражена СН, повільна динаміка відновлення насосної функції серця.

Таблиця 3. Динаміка функціонального стану міокарда в обстежених групах хворих з різними рівнями інсулінемії натще в першу добу інфаркту

Групи обстежених	Показник
	Середній клас гострої СН (по Кілліпу) (M ± m)	Середній функціональний клас СН (по NYHA) (M ± m)	Фракція викиду ЛШ % (M ± m)
	2-а доба ІМ	7-а доба ІМ	14-а доба ІМ	28-а доба ІМ	12 місяців після ІМ	28-а доба ІМ	12 місяців після ІМ
Iа (n=27)	2,8 ± 0,2	2,4 ± 0,1	1,8 ± 0,2	2,3 ± 0,2	2,8 ± 0,2#	38,4 ± 1,6	35,1 ± 2,1#
Ib (n=27)	2,2 ± 0,1*	1,8 ± 0,2*	1,3 ± 0,1*	1,7 ± 0,2*	1,8 ± 0,3*	45,9 ± 1,3*	44,1 ± 1,7*
Ic (n=26)	2,1 ± 0,2*	1,7 ± 0,1*	1,2 ± 0,2*	1,6 ± 0,2*	1,8 ± 0,2*	47,3 ± 1,7*	45,8 ± 1,9*
IIa (n = 6)	2,5 ± 0,4	2,0 ± 0,4	1,5 ± 0,4	1,7 ± 0,5	1,3 ± 0,4	47,4 ± 2,5	45,4 ± 2,9
IIb (n = 6)	2,2 ± 0,5	1,7 ± 0,3	1,3 ± 0,4	1,4 ± 0,4	1,4 ± 0,3	50,3 ± 2,3	52,2 ± 2,6
IIc (n = 6)	2,2 ± 0,3	1,8 ± 0,4	1,2 ± 0,3	1,4 ± 0,5	1,5 ± 0,5	48,4 ± 2,0	48,8 ± 2,6
IIIa (n=14)	2,4 ± 0,3	1,9 ± 0,3	1,4 ± 0,4	1,5 ± 0,3	1,6 ± 0,3	44,3 ± 2,4	42,3 ± 2,6
IIIb (n=13)	2,0 ± 0,4	1,6 ± 0,3	1,2 ± 0,3	1,3 ± 0,4	1,2 ± 0,3	56,7 ± 2,2°	58,3 ± 2,3°
IIIc (n=13)	2,1 ± 0,2	1,7 ± 0,3	1,2 ± 0,3	1,2 ± 0,3	1,3 ± 0,4	53,9 ± 2,1°	55,5 ± 2,2°

Примітка: обозначення груп обстежених - див. в тексті; * - вірогідність відмінностей від групи Iа (p < 0,05);

- вірогідність відмінностей від групи IIIa (p < 0,05); ^# - вірогідність відмінностей від 28-ї доби ІМ (p < 0,05).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Із хворих на ЦД, які не мали суттєвого підвищення (відносно хворих на ЦД без ГКС) рівня СРБ на 2-у добу ІМ (25,8-79,9 мкг/мл) за час спостереження померло 66,7 %. Серед хворих, які мали суттєве підвищення концентрації СРБ (більше 100 мкг/мл) на 2-у добу ІМ впродовж 30 днів спостереження не помер жоден. При цьому різниця концентрації СРБ на 2-у добу ІМ між вижившими хворими із ЦД і померлими була дуже значною (160 28,9 і 42,8 ± 12,5 мкг/мл, відповідно; p < 0,05).

При ЦД мають місце значні порушення перебігу запальної реакції у відповідь на розвиток ІМ. Ймовірно, в тому, що у хворих на ЦД змінюється характер запальної відповіді на гостру стимуляцію пошкоджуючим фактором (в даному випадку загибеллю КМЦ), певну роль грає наявність при ЦД хронічного в'ялопротікаючого запалення, про що свідчить підвищення рівня СРБ у хворих на ЦД без ГКС. Асоціація відсутності суттєвого підвищення рівня СРБ на 2-у добу інфаркту з несприятливим наслідком захворювання у пацієнтів, які страждають на ЦД, свідчить про те, що адекватна і своєчасна запальна відповідь на розвиток некрозу міокарда є важливою умовою для нормального загоювання ІМ і відновлення структурно-функціональних параметрів серця (адаптивне ремоделювання). Крім того, пролонгований характер запальної реакції, який також асоціюється з тяжким перебігом ІМ (перш за все в плані вираженості СН), відображає низьку ефективність репаративних процесів і також може вести до розвитку дезадаптивного ремоделювання і, відповідно, несприятливого клінічного перебігу захворювання як в інфарктному, так і в постінфарктному періодах.

Стан гуморального антиендотоксинового імунітету у хворих з інфарктом міокарда із супутнім цукровим діабетом. Важливість вивчення стану ендотоксинового імунітету при ІМ у хворих на ЦД обумовлена тім, що з одного боку бактеріальний ендотоксин безпосередньо впливає на функціональний стан серцево-судинної системи (Takahashi Y. et al, 2003), в тому числі толерантність кардіоміоцитів до ішемічного та реперфузионного пошкодження (Shimizu M. et al., 2002), а с другого боку динаміка стану ендотоксинового імунітету може бути використано як модель загального характеру імунної відповіді та прогностичній маркер при ІМ (Ипатов А.И. с соавт., 2000). Дані щодо вмісту антиендотоксинових антитіл класів А (анти-ЕТ-IgA), М (анти-ЕТ-IgM) і G (анти-ЕТ-IgG) в сироватці крові обстежених хворих представлені в табл. 4.

Таблиця 4. Рівні антиендотоксинових антитіл у хворих на ІМ і ЦД в динаміці перебігу інфаркту

Групи обстежених	Антиендотоксинові антитіла, ум. од. опт. щільн. (M m)
	Ig A	Ig M	Ig G
Контрольна група (n = 38)	0,028 0,001	0,093 0,004	0,105 0,008
Група порівняння (n = 20)	0,031 0,002	0,102 0,006	0,108 0,009
Хворі на ЦД без ГКС (n = 10)	0,135 0,016*¦	0,129 0,004*¦	0,437 0,026*¦
Хворі з ІМ без ЦД (n = 12)	2-а доба ІМ	0,089 0,021*¦	0,031 0,001*¦	0,198 0,025*¦
	7-а доба ІМ	0,085 0,034	0,048 0,002*¦#	0,257 0,056*¦
	20-а доба ІМ	0,074 0,004*¦	0,115 0,018#°	0,192 0,030*¦
Хворі з ІМ із ЦД (n = 15)	2-а доба ІМ	0,118 0,011*¦	0,071 0,004*¦?	0,222 0,023*¦
	7-а доба ІМ	0,127 0,017*¦	0,075 0,005*¦?	0,233 0,022*¦
	20-а доба ІМ	0,215 0,037*¦#°?	0,101 0,002#°	0,297 0,059*¦

Примітки: * - вірогідність відмінностей з показником контрольної групи (p < 0,05); ^¦ - вірогідність відмінностей з показником групи порівняння (p < 0,05); - вірогідність відмінностей з хворими на ЦД без ГКС (p < 0,05); ^# - вірогідність відмінностей із 2-ю добою ІМ (p < 0,05); ° - вірогідність відмінностей з 7-ю добою ІМ (p < 0,05); ^? - вірогідність відмінностей з хворими ІМ без ЦД у відповідний термін від початку розвитку ІМ (p < 0,05).

Як видно із наведених даних, наявність ЦД має суттєвий вплив на показники гуморального антиендотоксинового імунітету при ІМ. Враховуючи динаміку рівнів антиендотоксинових антитіл різних класів, можна припустити, що в початковому періоді ІМ зв'язування основної маси ендотоксину відбувається за рахунок анти-ЕТ-IgG, кількість якого у хворих на ЦД первісно значно підвищена порівняно з контрольною групою (p < 0,05), а при ІМ у осіб, які страждають на ЦД, знижується майже вдвічі порівняно із хворими на ЦД без ГКС (p < 0,05). Менш виражена динаміка анти-ЕТ-IgM ймовірно пов'язана з тим, що при ЦД він грає меншу роль у реалізації реакції гуморального антиендотоксинового імунітету. Додатковим фактором, що визначає значно менше, ніж у хворих без ЦД споживання анти-ЕТ-IgM в гострому періоді ІМ може бути зниження антигензв'язуючої здатності Ig M при ЦД. Що стосується анти-ЕТ-IgA, що є найважливішою ланкою антиендотоксинового імунітету, то, враховуючи первісно підвищений його вміст при ЦД порівняно з контрольною групою, відсутність збільшення рівня анти-ЕТ-IgA в початковому періоді ІМ у хворих на ЦД порівняно з групою ЦД без ГКС та його значний підйом на 20-у добу ІМ (p < 0,05 порівняно із 2-ю і 7-ю добою) можуть бути пояснені, з одного боку, недостатньою та відстроченою реакцією анти-ЕТ-IgA-продукуючих плазмацитів, які перебувають в стані хронічної гіперфункції, а з другого боку - може свідчити про затяжний характер гіперендотоксинемії при ІМ у хворих на ЦД.

Трансформуючий фактор росту-бета при різних варіантах гострого коронарного синдрому у хворих на цукровий діабет. При розвитку загострення ІХС на 2-у добу вміст ТФР-в₁ у крові у всіх обстежених хворих був суттєво вище, ніж у осіб контрольної групи. При цьому якщо у хворих без порушень вуглеводного обміну при розвитку ІМ значення вивчаємого показника були значно та вірогідно (p < 0,05) вище, ніж у випадках, коли мала місце НС, то при наявності ЦД у хворих з ІМ і НС рівні ТФР-в₁ практично не розрізнялись. Рівень ТФР-в₁ у хворих на ЦД без ГКС був значно підвищений і знаходився на тому ж рівні, що і на 2-у добу ІМ або НС.

Мали місце суттєві відмінності між обстеженими групами в динаміці рівня ТФР-в₁ (рис. 1). При ІМ у хворих, які не страждають на ЦД, на 7-у добу захворювання спостерігалось його додаткове підвищення і на 20-у добу вміст ТФР-в₁ зменшувався приблизно до рівня 2-ї доби, залишаючись при цьому майже в 5 разів вище показника здорових осіб (p < 0,05). При ІМ у хворих на ЦД на 2-у і 7-у добу захворювання рівень ТФР-в₁ залишався на одному рівні, більш високому, ніж в контролі (p < 0,05), але суттєво нижче, ніж при ІМ у хворих без ЦД (p < 0,05) і вірогідно не відрізнявся від показника хворих на ЦД без ГКС. Тільки на 20-у добу у вказаній групі спостерігалось значне та вірогідне (p < 0,05) підвищення вивчаємого показника.

Аналіз одержаних результатів свідчить про те, що в тих випадках, коли ГКС розвивається на тлі ЦД, характер відповідальної реакції організму відрізняється від такого у хворих, які не страждають на ЦД. Наявність первісно підвищеного рівня ТФР-в₁ в крові хворих на ЦД по всій ймовірності зумовлена присутністю у них хронічного в'ялопротікаючого запалення з активацією проліферативних процесів, що є важливою патогенетичною ланкою у формуванні діабетичного ураження судин (мікро- і макроангіопатії), різних органів і тканин (нефропатія, ретинопатія та ін.). На цьому фоні дестабілізація атеросклеротичної бляшці представляє собою достатньо незначне за об'ємом і вираженістю пошкодження і не призводить до суттєвої додаткової активації репаративних процесів в організмі і помітного додаткового підвищення вмісту в крові ТФР-в₁.

Рис. 1. Динаміка вмісту ТФР-в₁ в крові при ІМ в залежності від наявності ЦД.

Розвиток великовогнищевого некрозу міокарда представляє собою значно більш суттєве пошкодження і супроводжується більш вираженою реакцією організму, ніж дестабілізація (розрив або ерозія) атеросклеротичної бляшці і вимагає більшу вираженість і тривалість активації запально-репаративних процесів. Свідченням цього в даному дослідженні було більше підвищення рівня ТФР-в₁ і його більш тривала персистенція у хворих з ІМ порівняно з хворими з НС. Наявність ЦД мала суттєвий вплив на динаміку ТФР-в₁ при ІМ. Підвищення концентрації в крові його активної форми було менш вираженим і відбувалось значно пізніше, ніж у хворих з ІМ без ЦД. Враховуючи ключову роль, яку ТФР-в грає в процесах загоювання пошкоджених тканин, можна говорити про те, що неспроможність організму хворого на ЦД до адекватного і своєчасного підвищення кількості його активної форми при ІМ є однією з причин порушення репаративно-відновних процесів у серцевому м'язі, нормального формування рубця і, можливо, розвитку патологічного дезадаптивного ремоделювання в постінфарктному періоді.

Апоптоз кардіоміоцитів в патогенезі гострого інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет. Порівняльний аналіз вивчених зразків показав, що в ділянках, які безпосередньо граничать із зоною масивного некрозу, кількість КМЦ, які зазнали апоптоз, вірогідно не розрізняється у діабетиків і недіабетиків (0,82 ± 0,34 % і 0,51 ± 0,31 % відповідно). В той же час в периінфарктній зоні у хворих, які страждають на ЦД, таких клітин уже вірогідно і значно (в 2,8 рази) більше, ніж у пацієнтів без ЦД (0,31 ± 0,03 % і 0,11 ± 0,06 % відповідно, p < 0,05). В міокарді вільних стінок, як лівого, так і правого шлуночків кількість апоптозних КМЦ значно менша, ніж в пограничній зоні і глибоких шарах периінфарктної зони, як у хворих на ЦД, так і у недіабетиків. При цьому у віддаленому від зони інфаркту міокарді пацієнтів з ЦД кількість КМЦ, що вмирають по апоптозному механізму, більша в 2,7 рази в ЛШ (0,08 ± 0,03 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05) і в 2,3 рази в правому шлуночку (0,07 ± 0,04 % і 0,03 ± 0,02 % відповідно, p < 0,05).

Аналіз одержаних результатів в сукупності з літературними даними свідчить про те, що апоптоз КМЦ грає важливу роль в патогенезі гострого ІМ і постінфарктного ремоделювання серця. При цьому наявність ЦД зумовлює збільшення частоти апоптозу як в периінфарктній зоні, так і в міокарді, віддаленому від зони інфаркту. І те, і друге представляються несприятливими патогенетичними факторами. Активація апоптозу в периінфарктній зоні є маркером і, ймовірно, одним із механізмів, що лежать в основі затяжного перебігу процесу загибелі КМЦ, експансії ІМ і уповільнення репаративних процесів та може призводити до підвищення ймовірності розриву міокарда і формування аневризми серця. Підвищення частоти апоптозу в міокарді хворих на ЦД, віддаленому від зони інфаркту, представляє собою характерний прояв діабетичної кардіоміопатії. Збільшення функціонального навантаження на ці ділянки, пов'язане з виключенням із насосної діяльності значної частини скоротливого міокарда при ІМ, може служити фактором, що поглиблює порушення метаболізму КМЦ і сприяє розвитку апоптозу. Прогресивна втрата скоротливих КМЦ в неінфарктованих зонах в поєднанні з первісно зниженим функціональним резервом діабетичного міокарда призводять до швидкого виснаження компенсаторних можливостей і розвитку швидкопрогресуючої СН як в гостру фазу ІМ, так і в постінфарктному періоді.

...