Стан фето-плацентарного комплексу та перинатальні наслідки вагітності у жінок зі спадковими порушеннями сполучної тканини

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров`я України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Стан фето-плацентарного комплексу та перинатальні наслідки вагітності у жінок зі спадковими порушеннями сполучної тканини

Неєлова О.В.

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Київ - 2009

Вступ

Актуальність теми. Спільними зусиллями науковців і клініцистів - акушерів, педіатрів, генетиків - на початку XXI століття досягнуто зниження малюкової смертності, але на цьому фоні відзначається стійка тенденція зростання захворюваності перинатального періоду, що актуалізує нові дослідження причин порушень внутрішньоутробного розвитку, пошук шляхів їх подолання (Ю.П. Вдовиченко, 2008). Аналіз причин недостатньої ефективності профілактики перинатальної патології дозволив нам визначити, як один із перспективних напрямків, дослідження спадкових детермінант внутрішньоутробного розвитку, клінічних проявів особливостей обмінних процесів жінки на рівні фето-плацентарного комплексу (ФПК).

В колі захворювань і патологічних станів з визначеним метаболічним дефектом суттєве місце посідають спадкові порушення сполучної тканини (СПСТ) (Е.Я. Гречанина, 2003). Доведена абсолютна залежність недиференційованих дисплазій сполучної тканини (НДСТ) у дітей і підлітків від негативних впливів на внутрішньоутробному етапі розвитку (Майданник В.Г., 2008), а також відсутність системних уявлень про стан ФПК у жінок з даною патологією стали підставою для даного дослідження, присвяченого перинатальному аспекту проблеми НДСТ.

За сучасною концепцією, джерелом патології внутрішньоутробного розвитку є порушення ранніх етапів вагітності, зокрема, першої хвилі інвазії трофобласту. Оскільки найбільш впливовим чинником зв'язку між СПСТ у жінки і станом ФПК видаються системні судинні порушення, то можна припустити, що маніфестацією НДСТ при вагітності являтимуться плацентарна недостатність, затримка росту й розвитку плоду (В.М. Яковлев, 2002; М.А. Лизин, 2006).

Комплекси заходів, які традиційно використовуються для лікування патології вагітності та ретардації плода, з оглядом на отримані в минулому дані про патогенетичну роль судинної патології, засновано на препаратах реологічної й дезагрегантної дії. Але слід визнати, що на фоні НДСТ ефект підвищення проникності судин може мати несприятливі наслідки. Тому в питаннях превентивної терапії фето-плацентарної патології перспективним уявляється диференційований підхід з позицій системної оцінки обміну СТ вагітної жінки.

Сучасні принципи ведення пацієнтів із НДСТ передбачають застосування комплексу мікроелементів, вітамінів, біоенергетичних речовин, ефект яких позначається за чотири-шість місяців (Э.В. Земцовский, 2007), що не дозволяє вважати подібний підхід придатним в гестаційному періоді, адже від успіху подолання судинної патології в ФПК залежать перинатальні наслідки. Потенційно більш ефективною групою фармпрепаратів щодо оптимізації гемодинаміки в ФПК при НДСТ є біофлавоноїди. Препарати біофлавоноїдів до початку наших досліджень використовувались лише у обмежених групах вагітних з варикозною хворобою та венозною недостатністю (В.Ю. Богачев, 2003), що не вичерпує їх можливостей.

Усе вище зазначене спонукало визначити місце і роль СПСТ в системі факторів перинатального ризику, розробити алгоритм ведення вагітності при НДСТ.

Зв'язок роботи із науковими програмами. Дисертація є частиною планової науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти на 2008-2012 рр. за темою "Роль системи сполучної тканини в патогенезі специфічних та неспецифічних захворювань" (№ державної реєстрації 0108U002122). Дисертант є виконавцем фрагменту дослідження ролі НДСТ у перинатальній патології.

Мета дослідження - розробити ефективні підходи до прогнозування і профілактики перинатальних ускладнень на підставі визначення особливостей перебігу гестаційного процесу і стану фето-плацентарного комплексу у жінок з недиференційованими дисплазіями сполучної тканини.

Задачі дослідження:

Визначення поширеності НДСТ серед жінок репродуктивного покоління міста Харкова та області.

Вивчення спектру перинатальної патології і структури факторів перинатального ризику в жінок із НДСТ на підставі аналізу особливостей перебігу в них вагітності і пологів.

Дослідження функціонального стану фето-плацентарного комплексу і особливостей морфології посліду при НДСТ.

Відпрацювання концепції ризику перинатальної патології в світлі дисморфогенетичної ролі НДСТ у патогенезі плацентарних порушень.

Обґрунтування превентивної тактики при прогнозуванні патології перинатального періоду у жінок з НДСТ.

Об'єкт дослідження: НДСТ у вагітних, результати вагітності, плід і новонароджений від жінок із НДСТ.

Предмет дослідження: розповсюдженість НДСТ у вагітних жінок регіону, структура акушерської та перинатальної патології, особливості морфогенезу плаценти і фето-плацентарних порушень, асоційованих з НДСТ.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, біохімічні, інструментальні, ультразвукові, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна. У роботі на сучасному науково-методичному рівні представлено нове рішення актуальної медико-соціальної задачі - визначення ролі НДСТ, як предиктора перинатальної патології. Вперше за результатами клініко-епідеміологічного та морфо-функціональних досліджень:

- встановлено, що внаслідок морфо-функціональних змін у плаценті вагітність у жінок з НДСТ характеризується зниженими потенціями росту плода, підвищеним ризиком гіпоксично-ішемічних, геморагічних церебральних ускладнень та травматичних уражень у дитини;

- за даними біохімічних та клініко-морфологічних досліджень і порівнянь сформульовано концепцію спадкової детермінації перинатальної патології при НДСТ, асоційованої з дисморфогенезом плаценти;

- обґрунтовано стратегію вторинної профілактики фето-плацентарної патології і неонатальних ускладнень у жінок з НДСТ, яка складається з індивідуалізованої оцінки факторів ризику і превентивного лікування прогнозованої перинатальної патології шляхом застосування ангіопротекторної терапії в комплексному стандартному лікуванні патології вагітності.

Практична значимість отриманих результатів. На підставі проведеного дослідження запропоновано і запроваджено стратегію ведення вагітних з НДСТ, яка включає тестування на наявність фенів НДСТ (з оцінкою даного стану організму жінки, як фактору перинатального ризику); індивідуалізовану оцінку факторів ризику формування фето-плацентарної та перинатальної патології; превентивну корекцію прогнозованої патології шляхом додаткового застосування ангіопротекторних засобів у комплексному лікуванні патології вагітності.

За результатами проведених досліджень для вагітних з НДСТ розроблені нові способи оцінки ризику перинатальних ускладнень, профілактики невиношування, медикаментозного супроводу вагітності препаратами біофлавоноїдів.

Результати проведених досліджень впроваджено в практичну роботу закладів родопомочі (пологові будинки № 2, 3, 6 м. Харкова, Український науково-практичний медичний центр акушерства, гінекології та репродуктології МОЗ України, акушерсько-гінекологічне відділення Чугуївської ЦРЛ), у навчальний процес Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом обґрунтовано актуальність дослідження, здійснено пошук літературних джерел, визначено завдання роботи, програма обстеження пацієнтів, особисто / за безпосередньої участі виконано усі клініко-лабораторні дослідження. Аналіз архівного, клінічного матеріалу та морфо-функціонального стану ФПК, обміну колагену в парі мати-новонароджений, наслідків вагітності при НДСТ проведено автором самостійно. Дисертант є автором способів прогнозування перинатальних ускладнень при НДСТ та їх попередження. Наукові положення, висновки роботи на основі узагальнення власних даних є особистим внеском автора в розробку проблеми профілактики перинатальної патології.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації представлено на міжнародних конгресі "Новини року в акушерстві та гінекології" (Тернопіль, 2005) та XII з`їзді акушерів-гінекологів України "Репродуктивне здоров`я у XXI столітті" (Донецьк, 2006), Українській науково-практичній конференції "Актуальні питання перинатології та гінекології", (Харків, 2006), науково-практичній конференції "Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии" (Судак, 2006), міжнародній конференції "Від малюка до дорослого: інтегративні аспекти наукової та практичної медицини" (Харків, 2009), ІІ Симпозіумі Українського товариства перинатальної медицини за науковою темою "Проблема плацентарної дисфункції в сучасній перинатології. Перинатальний ультразвук" (Ужгород, 2009), Міжнародній конференції "Плід як частина родини" (Одеса, 2009). Результати дисертаційної роботи обговорено на сумісних засіданнях кафедр медичної генетики та ультразвукової діагностики, акушерства та гінекології № 1, перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти (2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 робіт (5 самостійно) у виданнях, затверджених ВАК України. Результати дисертаційної роботи стали науковою базою трьох винаходів, задекларованих патентами України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено державною мовою, загальним обсягом 184 сторінки машинопису, який включає вступ, огляд літератури, чотири розділи власних досліджень, узагальнення отриманих результатів, висновки, рекомендації, список літератури (297 джерел, 30 сторінок). Роботу ілюстровано 31 таблицею і 24 рисунками (34 сторінки).

1. Основний зміст

Матеріали та методи. Робота проводилась в два етапи з використанням ретроспективного і проспективного дослідження.

Першим етапом роботи було суцільне ретроспективне обстеження 985 жінок (популяційна когорта), які народили в 2004 р. (архівний матеріал Харківського міського клінічного пологового будинку № 6). Цей етап дозволив визначити поширеність НДСТ, структуру акушерської, перинатальної патології та інформативні прогностичні ознаки перинатальних ускладнень, типових для НДСТ. Як критерії порівняння використовувались, по-перше, наявність НДСТ та, по-друге, перинатальні ускладнення, що дозволило сформувати чотири групи: A (основна) - 505 жінок (51,3 %) з НДСТ та перинатальними ускладненнями; B (перша порівняльна) - 179 осіб (18,2 %) з НДСТ без перинатальної патології; C (друга порівняльна) - 161 пацієнтка (16,3 %) без НДСТ з перинатальними ускладненнями; D (контроль) - 140 (14,2 %) умовно здорові жінки.

При обстеженні жінок в режимі суцільного скринінгу наявність НДСТ оцінювали за міжнародною фенотиповою картою M.G. Glesby (1989) із визначенням клінічної значимості сукупностей фенів в кожної пацієнтки в межах помірного і вираженого ступенів тяжкості дисплазії за бальною шкалою Л.Н. Фоміної (2000).

Другим етапом роботи (2005-2007 рр.) було проведення вибіркового проспективного обстеження. Для поглибленого аналізу особливостей клініки НДСТ, перебігу вагітності і неонатального періоду, стану ФПК, уточнення механізмів патогенезу хронічних ПП, оцінки ефективності двох варіантів терапії, обміну колагену (К) у парі мати-новонароджений під спостереження було взято 456 вагітні.

Потреба в залученні великої кількості спостережень була обумовлена значним клінічним поліморфізмом проявів НДСТ.

В їх числі були пацієнтки гінекологічного (до 22 тиж.) та акушерського відділень з високим перинатальним ризиком. За наявністю НДСТ їх було розділено на 1 основну (170 осіб з НДСТ - 37,2 %) і 3 порівняльну (83 жінки без НДСТ - 18,2 %) групи.

Решту жінок без перинатальних ризиків було включено в дослідження при проведенні УЗД-скринінгу, із них 149 осіб (32,7 %) з НДСТ склали 2 порівняльну, а умовно здорові 54 вагітні (11,8 %) 4 контрольну групи.

Ступінь перинатального ризику оцінювали за шкалою Coopland, яка дозволяє враховувати багатофакторність впливів на стан плода екстрагенітальної та акушерської патології матері, тривалості вагітності та динаміки розвитку плода.

Регламент обстежень жінок в дослідженні визначався наказами МОЗ України № 503 від 28.XII.2002 р. "Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні" та № 620 від 29.XII.2003 р. "Про організацію надання стаціонарної акушерсько-гінекологічної та неонатологічної допомоги в Україні". Усі дослідження виконували в наближені один до одного терміни з наступною комплексною інтерпретацією результатів.

Для розробки і апробації оптимального підходу до превентивної терапії прогнозованої патології вагітності при НДСТ, вагітних 1 групи було розподілено на підгрупи. До 1.1 підгрупи увійшли 24 особи з ускладненнями вагітності, які з тих чи інших причин не отримували лікування. Решта жінок за критеріями копіювання (вікові, антропометричні, клініко-анамнестичні дані, акушерські та екстрагенітальні нозології) та розрізняння (обсяг терапії) були віднесені до 1.2 та 1.3 підгруп.

До 1.2 підгрупи увійшла 71 вагітна, яким при патології вагітності призначали лікування, регламентоване наказом МОЗ України № 782 від 29.XII.2005 р. "Про затвердження клінічних протоколів з акушерсько-гінекологічної допомоги". Підгрупу 1.3 сформовано із 75 вагітних, яким за інформованою згодою додатково до протокольних схем призначали препарати біофлавоноїдів, які містять комбінацію діосміну 450 мг та гесперетину 50 мг двічі на добу, починаючи з 28 тиж. вагітності (в період максимального гемодинамічного навантаження в судинах ФПК) місячним курсом. Питання переваги того чи іншого препарату в даній роботі не розглядалося.

Жінки 3 групи склали 3.1 (32 вагітні, які не отримували лікування) та 3.2 (51 особа, які лікувались за протоколами відповідно діагнозу) підгрупи.

В усіх групах проаналізовано вихідні клінічні дані стану ФПК на основі УЗД, особливостей перебігу вагітності, пологів, перинатальних наслідків.

Ультразвукове дослідження (УЗД) вагітних, яке включало скринінг (О.Я. Гречаніна, 1990), біофізичний профіль (БФП), допплерометрію гемодинаміки в ФПК, проведено на сканерах "Sonoscope-30" ("Kranzbuhler", Німеччина), "Sonoace-8000" ("Medison", Корея), фетальному кардіомоніторі "Fetacare" ("Kranzbuhler", Німеччина). Додатково в межах скринінгу досліджували судини матки (С.Г. Хачкурузов, 2000).

Перебіг неонатального періоду оцінювали з неонатологом з визначенням гармонійності розвитку, асфіксії, кардіо-респіраторної депресії, транзиторних станів. Перинатальну патологію ЦНС розділяли на травматичні, гіпоксично-ішемічні ураження; внутрішньочерепні крововиливи; ураження при інфекційних захворюваннях. Внутрішньоутробні інфекції діагностували за клінікою, даними лабораторних, ультразвукових, рентгенологічних та інфектологічних методів.

Обмін колагену (К) оцінювали за рівнем оксипроліну і креатиніну в сироватці крові та сечі на фотоколориметрі КФК-2МП із застосуванням стандартизованого препарату оксипроліну ("Reanal", Угорщина) та набору ТОВ НПП ("Филист диагностика", Росія) (Л.А. Утевская, Л.П. Волкова, Е.Э. Перский, 1981).

Морфологічний аналіз послідів проведено за органо- та морфометричними методами (О.П. Мілованов, 1986), а нейтральні мукополісахариди (НМПС), глікозамінопротеоглікани (ГАПГ) - гістохімічними (В.В.Виноградов, Б.Б.Фукс, 1961).

Імуногістохімічне дослідження проведено непрямим методом Кунса (Brosman, 1979). Для типування К, ендотеліну (Е-1), апоптозних клітин використано моноклональні антитіла (Novocastra Laboratories Ltd., IMTEK,Ltd., Росія). Як люмінесцентну мітку використано F (ab)-2-фрагменти кролячих антитіл проти мишачих імуноглобулінів, помічених ФІТЦ. Препарати вивчено в люмінесцентному мікроскопі МЛ-2 (фільтри ФС-1-2, СЗС-24, БС-8-2, УФС-6-3). Відносні обсяги структурних компонентів плаценти визначено на програмованому мікроскопі "Olimpus". Інтенсивність світіння реєстрували на мікрофлюориметрі із ФЕУ-35.

Статаналіз проведено параметричними (варіаційний, кореляційний аналіз, критерії достовірності Ст'юдента) та непараметричними (процедура розпізнавання за Вальдом) методами на ліцензованих програмних продуктах ("Biostat", "STATISTICA", "EXCEL") для IBM PC Pentium IV (С.Н. Лапач и соавт., 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. За результатами ретроспективного дослідження встановлено наявність НДСТ у 684 осіб (68,8%). Кількість пацієнток без НДСТ склала 174 (31,2 %). До варіанту норми віднесено прояви НДСТ у 326 (33,1 %) осіб, помірний та виражений ступені НДСТ мали 317 (32,18 %) та 9 (0,9 %) осіб відповідно. Відмінностей у частоті, тяжкості НДСТ у жінок різного віку в A та B групах не було. Отже, третина жінок в регіоні, що народжує, має клінічно означену генетичну патологію СТ.

Нами встановлено, що жінки з НДСТ відрізняються низькою якістю здоров`я, завдяки достовірно більш високій розповсюдженості ВСД, міопії, патології зубів, варикозних проблем, алергічних захворювань, які є класичними фенами НДСТ, але в сучасній медицині вони кваліфікуються як самостійні нозології.

При НДСТ у жінок визначено тенденцію до пізнього менархе, альгодисменореї та гіперменореї, що узгоджуються з даними про типові для даного контингенту гормональні порушення (Т.П. Лысенко, 2003). Репродуктивний анамнез свідчив про достовірно вищу частоту загрози невиношування (A - 20,9 %; B - 15,1 %; C - 9,3 %; D - 1,4 %), недоношування (A - 16,2 %; B - 7,8 %; C - 4,3 %; D - 1,6 %), маткових кровотеч після пологів, абортів (A - 31,5 %; B - 30,7 %; C - 8,7 %; D - 1,6 %).

Аналіз перебігу нинішньої вагітності визначив типові для НДСТ акушерські ускладнення. Так, майже кожна п`ята жінка з НДСТ мала "хронічну" загрозу невиношування (A -19,8 %; B - 18,4 %; C - 13,7 %), кожна десята - аномальне розташування плаценти (A - 14,5 %; B - 5,0 %; C - 4,3 %; D - 2,1 %); кожна дванадцята - безсимптомну бактеріурію (A - 9,5 %; B - 4,5 %; C - 2,5 %; D - 1,4 %). Достовірність асоціативних зв'язків цих ускладнень з НДСТ (за критерієм 2 при р < 0,05) дає підставу вважати їх НДСТ-асоційованою патологією вагітності.

Аналіз розподілу АВО-антигенів встановив, що в жінок з НДСТ переважає типова для Сходу України Ав(ІІ) група крові (41,5 % при частоті 38,8 % в популяції та 32,5 % у жінок без НДСТ). Ймовірно, зв'язок Ав(ІІ) - групи з НДСТ (2 = 6,76; р < 0,05) пояснює схильність жінок регіону до судинних розладів, притаманних НДСТ, адже з А-антигеном зчеплені детермінанти коагуло- та васкулопатій (Г.Н. Дранник, Г.М. Дизик, 1990), що набуває особливого змісту під час вагітності.

Відмінностей клініко-анамнестичних даних в A та B групах не виявлено, отже стандартне визначення перинатальних ризиків при НДСТ є неефективним.

При подальшому спостереженні визначено високу частоту ретардації плода: в групі A - 20,3 %, а в C - 13,0 %. Тобто ЗВР плода при НДСТ мало місце у кожної шостої жінки (15,0 %), що вдвічі частіше, ніж у жінок без НДСТ (7,0 %). Отже, популяційну частоту ЗВР (12,6 %) сформовано головним чином особами з НДСТ.

Усі випадки симетричної ЗВР плода було виявлено у жінок з НДСТ. Із них лише кожний четвертий мав зв'язок з типовими причинними факторами ФПП, а решта була т.зв. ідіопатичними випадками. Даний факт мав кореляцію з НДСТ (2 = 7,7; р < 0,05), що свідчить про спадкову схильність до ретардації плода при НДСТ. Асиметрична ЗВР мала зв'язок лише з ІІІ ст. НДСТ.

Загальними особливостями клінічного перебігу пологів при НДСТ були передчасний розрив навколоплідних оболонок (ПРНО) (A - 50,3 %; B - 14,0 %, тобто загальна частота при НДСТ 40,8 %, порівняно з показниками в C - 10,5 %; D - 0,7 %), швидкі пологи (A - 20,2 %; B - 10,1 % ; загалом в A+B - 17,5 %, при 5,6 % в групі C), відносна рідкість слабкості пологової діяльності (група A - 4,1 %; B - 2,2 %; C - 13,0 %). Ці дані дозволяють нам розглядати роль ПРНО, як чинник зв`язку між НДСТ у жінки і перинатальними проблемами, завдяки підвищенню інтранатальних ризиків гіпоксичного, інфекційного, травматичного генезу.

Своєрідністю структури показань до кесарського розтину в групі A була концентрація всіх випадків передчасного відшарування нормально розташованої плаценти, яке в 6 випадках стало причиною перинатальних втрат, а також більшості поперекового і косого положення плода, на відміну від групи C, у якій головували диспропорція тазу та голівки плода, первісна пологова слабкість.

Вихід вагітності для плода у 70 % випадків групи A виявився відносно сприятливим, незважаючи на означені в антенатальному періоді ризики.

Верифіковані патологічні стани в неонатальному періоді, за нашими даними, мають реальний зв'язок із НДСТ у матері. Особливу увагу привертає в 2,5 разу більша розповсюдженість ізольованих середньої тяжкості та тяжких ГІУ ЦНС у групі A, порівняно з C, що дозволило встановити зв'язок між цими ускладненнями у дитини та НДСТ у матері (2 = 4,08; р < 0,05). У новонароджених групи А, порівняно з С, частіше мали місце пологова травма - в 1,3 разу; аспірація навколоплідної рідини, транзиторні неврологічні дисфункції, тахіпное, жовтяниця - в 1,6 разу, реалізація підвищеного ризику перинатальної інфекції - у 1,2 разу.

Встановлено, що новонароджені від жінок із НДСТ на 2/3 формують популяційну частоту ГІУ ЦНС, внутрішньошлуночкових крововиливів, пологових травм. При цьому нами встановлено статеву залежність перинатальних ушкоджень ЦНС при НДСТ. Так, популяційне співвідношення хлопчики:дівчинки складало близько 1:1. Серед новонароджених дітей від жінок із НДСТ воно змінилося до 1,4:1, а серед хворих на ГІУ ЦНС - ще більше, до 1,5:1.

Таким чином, матеріали ретроспективного дослідження дозволили дійти висновку про загальну перинатальну значимість НДСТ у вагітних жінок, про необхідність визначення НДСТ як фактора перинатального ризику.

У проспективному дослідженні на підставі аналізу частоти окремих фенів НДСТ у жінок 1 і 2 груп нами визначено типові для регіону синдроми НДСТ - кардіоваскулярний, гіпермобільний суглобовий, астенічний, торакодіафрагмальний. Жодної жінки з класичними рисами НДСТ марфаноїдного, елерсоїдного фенотипу не виявлено. При однорідному розкладі пацієнток 1 та 2 груп за тяжкістю НДСТ слід відзначити, що сума балів в межах середнього ступеню синдрому в 1 групі формувалася за рахунок "великих" ознак і була більшою, ніж в 2 (19,5 бали проти 13,6, р < 0,05), де відносно частіше виявлялися "малі" ознаки.

Аналіз фенів НДСТ показав, що астеноїдну статуру, сколіоз, scapulae alatae, "ямку" на грудині мали Ѕ жінок, чисельні невуси, телеангіектазії, високе піднебіння - близько ?, варикозну хворобу і гіпермобільність суглобів - чверть жінок, міопію і вушні дизморфії - кожна десята пацієнтка. Пласку стопу виявлено у кожної шостої, позитивні проби на ламкість капілярів - у кожної десятої. По 4,7 % жінок 1 і 2 груп мали пролапс мітрального клапану (ПМК) (в 3 - 1,2 %). На кили черевної стінки, пролапс геніталій, швидкі пологи в родоводі вказували 10 % 1 групи і 5 % - 2.

Найбільш розповсюдженими ускладненнями вагітності в 1 групі, порівняно із 3, були загроза недоношування і ранній токсикоз, що винайшло їх зв'язок із ФПП при НДСТ (ч2 = 4,6; р<0,05; ч2 = 4,83; р<0,05). Розлади сечовивідної системи, які були асоційовані із ФПП на фоні НДСТ, в 1 групі сумарно мали у 72,4 % жінок (безсимптомна бактеріурія, сольовий діатез та гідронефротична трансформація), що у 3,4 разу більше, ніж 21,7 % у 3 групі, де ураження нирок було представлено загостреннями хронічних запальних процесів (ч2 = 37,45; р < 0,05).

Оцінка ФПК при УЗД визначила, що такі специфічні "судинні" феномени, як розширення МВП, інтравільозні тромби, субхоріальні аневризми, частіше зустрічались при НДСТ. В 1 групі ця картина співпадала із варикозом вен малого тазу, зниженням потенціалу внутрішньоутробного росту (в 20-22 тиж. фетометрія на рівні р10-25 з подальшим відставанням в кожному десятому випадку). Встановлено зв'язок даної УЗ-картини і ФПП на фоні НДСТ (r = 0,76; 2 = 92,8; р < 0,05).

Зв'язок між ізольованими транзиторними кістами судинних сплетінь бокових шлуночків мозку плода (при відсутності інфекційної і хромосомної патології) та НДСТ-фенотипом жінки (ч2 = 4,5; р < 0,05) встановлено в 1 групі.

Визначено кореляцію між НДСТ і ехографічними ознаками функціональної цервікальної недостатності (r = 0,53; 2 = 45,3; р < 0,05).

Встановлено, що варикозний процес у венах тазу асоціюється з НДСТ і у первісток (r = 0,68;2 =7,88; р < 0,05), і у повторнородящих жінок (r = 1,82; 2 = 18,86; р < 0,05). Варикозні зміни маткової вени в 1 групі мали 18,2 % жінок, у 2 - 7,4 %, внутрішньої здухвинної вени - 17,1 % вагітних 1 та у 10,1 % 2 груп (р < 0,05). У 3 групі відповідні зміни визначено лише в поодиноких випадках.

Отже, виходячи із отриманих даних УЗД, перинатальне значення реалізації НДСТ в матково-плацентарному комплексі пояснюється подвійним впливом патології: взаємним потенціюванням цервікальної функціональної недостатності, як механізму загрози невиношування, і утрудненим відтоком крові по варикозним венозним колекторам малого тазу. Все це сприяє розвитку ФПП.

Середні показники реактивності серцево-судинної системи плода та результати БФП у групах не мали достовірних відмінностей. За даними допплерометрії при НДСТ індекс резистентності в матковій артерії (1 - 1,10±0,02; 2 - 0,90±0,01; 3 - 0,70±0,15; 4 - 0, 60±0,01; p1-4 <0,05), пульсаційний індекс у матковій артерії (1 - 1,00±0,09; 2 - 1,20±0,01; 3 - 1,10±0,02; 4 - 1,25±0,15; p1-4,3-4<0,05) та систоло-діастолічне співвідношення в артерії пуповини (1 - 2,70±0,06; 2 - 3,20±0,06; 3 - 2,70±0,06; 4 - 3,90±0,06; p1-4,3-4 < 0,05) дещо відрізнялися від контролю, але відмінностей, які залежали б лише від НДСТ, не встановлено.

Проте розрахунок коефіцієнту плацентарного судинного опору (КПСО) (В.М. Демідов, 2000) в 17,5 % випадків в 1 групі виявився ?1,0 (субкомпенсована плацентарна дисфункція) при нормальних показниках у магістральних судинах ФПК. В 2, 3, 4 групах КПСО реєструвався в діапазоні 1,7-2,6.

Отже, при НДСТ у вагітної передумовами реалізації інтранатальних проблем є особливості гемодинаміки в матково- та фето-плацентарному судинних басейнах, доклінічні порушення кровоплину в плаценті.

Для визначення морфологічного субстрату ФПП при НДСТ проведено порівняльне морфологічне дослідження 31 посліду: 8 показових випадків 1.1 та відібраних як "копія-пара" по 8 випадків 2 групи і 3.1 підгрупи та 7 групи контролю. Дані морфометричного, імуногістохімічного досліджень плацент наведено в табл.1.

Таблиця 1 Гістостереометричні, гістохімічні, імуногістохімічні параметри плацент жінок із недиференційованою сполучнотканинною дисплазією, плацентарною недостатністю, їх сполученням і в нормі

Особливостями плацент 1.1 групи були значні інволютивно-дистрофічні зміни, порушення дозрівання ворсинкового хоріону (Вх), розповсюдженість "судинних" аномалій (крайове прикріплення пуповини з хибними вузлами, аномальним диференціюванням м'язових шарів). Характерною була гіперколагенізація - встановлено п'ятикратну, порівняно з контролем, перевагу вмісту незрілого інтерстиціального К (Кі) на фоні майже двохкратного зниження вмісту зрілого Кі. Мали місце прояви дисангіогенезу (формування колагенових перивазальних "манжет", десквамація ендотелію, зниження рецепції до Е-1 в судинах децидуальної оболонки (До), підвищення апоптозу у синцитіоепітелії ворсин). Ймовірно, дані зміни спричинили гіповаскуляризацію плаценти, функціональну недостатність СТ у виконанні опорної ролі. Ця характеристика має ознаки генетично запрограмованих судинних порушень, певно, пов'язаних з ферментопатіями в циклі визрівання К, що дозволяє визначити функціональний стан плаценти на межі суб- і некомпенсованої форм її недостатності.

Плаценти групи 2, як і 1.1, мали накопичення незрілого К (4:1), помірну гіповаскуляризацію. А суттєвою відмінністю були активні процеси компенсації (чисельні проліферативні синцитіальні вузлики, капіляри, мембрани), відсутність вузлів пуповини, субхоріальних аневризм, варикозу. Отже, розвиток плаценти при НДСТ є відмінним від контролю, навіть при сприятливих результатах вагітності.

Дослідження плацент 3.1 підгрупи визначили загальні з 1.1 риси. Зниження плацентарно-плодового індексу співпадало зі зменшенням маси плаценти (порівняно з усіма іншими групами) на фоні значного вмісту дистрофічних субстратів. Компенсація даного стану досягалась проліферацією синцитіальних вузликів обох типів (на відміну від лише дистрофічних в 1.1), що дозволило умовно вважати морфо-функціональний стан цих плацент більш сприятливим, ніж при сполученні плацентарної недостатності і НДСТ. Принциповою відмінністю від групи 1.1, яка свідчила про різні варіанти патоморфології ФПП, було співвідношення незрілого і зрілого К (2:1 проти 5:1). Безумовно, підвищення вмісту К є внеском у патогенез ФПП. Але за відсутності НДСТ перевага зрілого К, порівняно з 1.1 і 2, очевидно, дозволяє відвернути "програму" формування ФПП.

Таким чином, клініко-морфологічні дослідження дали нам підстави визначити єдиний патологічний комплекс - "асоційовані з НДСТ плацентарні порушення", що обґрунтовує доцільність цілеспрямованої профілактики ФПП.

Для визначення особливостей обміну К у системі мати-плід при різних ступенях НДСТ нами проведено дослідження сумарного оксипроліну в сироватці крові та сечі у вагітних, породиль (198 зразків цих біологічних рідин від 77 жінок, навпіл із 1 та 2 груп) та їх новонароджених (44). Отримані дані з широким діапазоном абсолютних значень не дозволили відстежити закономірності. Тому було проведено розрахунок індексу і {і = (оксипролін, мкмоль/мл : креатінін, мкмоль/мл) х маса, кг} та клініко-інформаційний аналіз отриманих кореляційних зв'язків між ступенем тяжкості НДСТ і цією стандартизованою величиною в парі вагітна/породілля - новонароджений з побудовою організаційних граф-моделей. Такий підхід дозволив відобразити, відповідно до ступенів тяжкості НДСТ, декілька стадій обміну К у системі мати-дитина, що, згідно до вчення про ауторегуляцію організму, є віддзеркаленням адаптаційних процесів метаболізму К. Їх моделювання дозволяє нам припустити, що при вагітності на фоні НДСТ метаболізм К в системі мати-плід перебуває у стані пошуку гомеостазу. І лише при помірній НДСТ з`являються ознаки стабілізації дисиміляції К, що дає підставу визначити цей рівень маніфестації НДСТ як певною мірою адаптований при вагітності.

Зважаючи на це, при спостереженні вагітних слід надавати клінічного значення НДСТ як легкого, так і помірного та вираженого ступенів.

Для попередження перинатальної патології при НДСТ нами впроваджено принципи вторинної профілактики: прогнозування, виявлення і корекція ФПП, асоційованої із НДСТ. Запропонована нами методика, відповідно до концепції етапного розвитку хвороби за Ф.З. Меєрсоном-Д.С. Саркісовим, включає послідовне використання прогностичного, превентивного, лікувально-діагностичного підходів. На першому етапі доцільно визначитися з наявністю/відсутністю НДСТ і встановити попередній прогноз щодо реалізації асоційованих із НДСТ перинатальних проблем. Другим етапом є формалізована оцінка індивідуального ризику ФПП у жінок із НДСТ шляхом підрахунку суми прогностичних коефіцієнтів (ПК), визначених нами за допомогою багатофакторного та послідовного аналізу за Вальдом. Прогностичний алгоритм наведено в таблиці 2, він оцінює як високий (при сумі + 30,0 і вище), непевний (від - 29,9 до +29,9) або низький (- 30,0 і нижче) ризик перинатальної патології у конкретної жінки.

Таблиця 2 Алгоритм прогнозування перинатальної патології у вагітних із недиференційованою сполучнотканинною дисплазією

На підставі остаточного прогнозу при високій вірогідності асоційованої із НДСТ перинатальної патології обґрунтовується превентивне застосування ангіопротекторної терапії з обмеженням препаратів дезагрегантної дії.

Третій етап профілактики перинатальної патології при НДСТ складається із більш пильного, ніж в стандартних випадках, стеження за станом ФПК у вагітних із "сигнальними" показниками прогностичного алгоритму (з увагою до типових акустичних феноменів при УЗД, с. 8, 9), застосування особливого медичного супроводу, який повинен включати, зокрема, фармакологічний вплив для тонізації судин, зменшення їх проникності, пригнічення локальних запальних реакцій, не мати ембріотоксичного та тератогенного ефектів. Адекватною цим вимогам групою фармпрепаратів є рослинні біофлавоноїди (Т.М., Каюкова, 2006, K. Boisseau, 2002).

У проведеному нами дослідженні засвідчено протективний вплив біофлавоноїдів щодо виношування вагітності і стану ФПК. Так, при додатковому застосуванні біофлавоноїдів при НДСТ (1.3), порівняно з суто протокольним лікуванням (1.2), знижується частота рецидиву загрози аборту в 1,9 разу, передчасних та швидких пологів - в 2,6 та 2,8 разу відповідно (p<0,05).

Народження дитини в асфіксії відбулося лише в 1.2 підгрупі (2,8 %), де частота кардіореспіраторної депресії у 5 разів перевищувала показник у 1.3 (7,0 % і 1,3 %). Загальна частота транзиторних станів у новонароджених 1.2 підгрупи була достовірно вищою, порівняно з 1.3 (49,3 % проти 24,0 %). Варто уваги, що на фоні лікування ангіопротекторами цей показник наближався до рівню 2 групи НДСТ-залежних жінок з низьким ризиком (20,8%).

Використання препаратів біофлавоноїдів вагітними із НДСТ призвело до позитивної динаміки показників пологового травматизму новонароджених: при їх загальній частоті у 1 групі у 8,2 % та сумарному показнику для жінок із НДСТ (1 і 2 разом) у 4,4 %, у 1.3 відсоток даної патології знизився до 2,7 %, а у 1.2 - зріс до 9,9 %, що навіть є вищим за показник в 1.1 групі - 7,9 % (p<0,05).

При аналізі захворюваності на ГІУ ЦНС встановлено позитивний вплив ангіопротекторів на цей показник: частота в 1.2 підгрупі 19,6 %, а в 1.3 - 8,0 % (p<0,05), що наближується до даних групи 2 - 6,1 % (р>0,05).

Відносно високі показники порушень ранньої неонатальної адаптації, а також пологового травматизму і ГІУ ЦНС при використанні вагітними із НДСТ дезагрегантів і реологічних препаратів, напевне, є свідченнями потенціювання механізмів НДСТ-залежної патології, що дає підставу вважати доцільним обмежене використання вагітними з НДСТ вище зазначених напрямків терапії, аби уникнути ятрогенних пологових травм і ГІУ ЦНС.

Співставлення морфології плацент в підгрупах 1.2, 1.3, 3.2 сприяло розумінню механізмів позитивного впливу ангіопротекторної терапії й доцільності диференційованого підходу до корекції ФПП в залежності від наявності/відсутності НДСТ. Так, обсяг інволютивно-дистрофічних субстратів під впливом ангіопротекторів при НДСТ (підгрупа 1.3 - до 4,5 % загального об'єму, p1.1-1.3<0,05) і у пацієнток без НДСТ (підгрупа 3.2 - 6,6 %, p3.1-3.2<0,05) зменшився, а при стандартних схемах терапії ФПП при НДСТ залишився без змін (підгрупа 1.2 - 8,5 %, p1.1-1.2 > 0,05). Відрізнялися і зміни відносного обсягу запальної інфільтрації (1.2 - 0,34±0,09 %; 1.3 - 0,15±0,02 %; 3.2 - 0,28±0,07 %; p 1.2-1.3 < 0,05; p1.2-3.2 < 0,05). Установлено відмінності розподілу колагенів До на фоні стандартної терапії (1.2 - найвища експресія Кі ІІІт. 25,11±1,20 мкА , співвідношення з Кі Іт як 4.1:1) та при додаванні ангіопротекторів (1.3 - 21,10±0,50 мкА; p1.2-1.3 < 0,05, співвідношенні незрілої і зрілої фракцій К - 2,6:1, близьке до контролю).

Вірогідно, в основі клінічного ефекту ангіопротекторів при НДСТ головним є певна регуляція дозрівання колагену, що забезпечує кращу функціональну здатність СТ, сприяє оптимізації гемодинамічних реакцій внаслідок підвищення тонусу судин матково-плацентарного судинного басейну. Комплекси засобів реологічної дії є придатними для вагітних без ознак НДСТ, оскільки мають позитивний вплив на плаценту. Натомість, у вагітних з НДСТ вони не мають позитивного впливу на ФПК, діють на межі відсутності ефекту і ятрогенного наслідку щодо певного підвищення вірогідності геморагічних, гіпоксично-ішемічних ускладнень.

Підсумовуючи отримані нами дані, вважаємо за можливе зробити загальний висновок, що симптомокомплекс недиференційованої ДСТ є перинатально значущим фактором, асоційованим із підвищенням ризиків ФПП, пологових травм, ГІУ ЦНС у новонароджених, але несприятливі впливи цього генетично детермінованого стану вагітної жінки на формування і розвиток ФПК є керованими при використанні комплексу прогностичних і профілактичних заходів, опрацьованих у даному дослідженні.

перинатальний патологія дисплазія плацентарний

Висновки

У дисертації наведено нове вирішення актуальної наукової задачі зниження перинатальної патології, сутністю якого є визначення недиференційованої дисплазії сполучної тканини перинатально значущим патологічним станом; наукове обґрунтування оптимальної стратегії ведення вагітних із недиференційованою дисплазією сполучної тканини шляхом цільового прогнозування і застосування превентивних заходів, змістом яких є призначення препаратів біофлавоноїдів і обмеження препаратів з дією дезагрегантів для компенсації негативного впливу недиференційованої дисплазії сполучної тканини на фето-плацентарний комплекс, запобігання перинатальним та неонатальним ускладненням:

Поширеність недиференційованої дисплазії сполучної тканини у жінок репродуктивного віку Харківської популяції складає 33,1 % із дольовим розподілом помірного та вираженого ступенів на рівні 32,18 % та 0,9 %.

Вагітність при недиференційованій дисплазії сполучної тканини асоційовано з рецидивами безсимптомної загрози переривання, затримкою внутрішньоутробного росту плода, передчасними пологами та розривом навколоплідних оболонок, кровотечею після пологів, патологією прикріплення плаценти; новонароджені від жінок із недиференційованою дисплазією сполучної тканини схильні до гіпоксично-ішемічних, геморагічних, травматичних церебральних уражень при найбільшій поширеності цих станів серед хлопчиків (у співвідношенні з дівчатками 1,5:1).

Морфо-функціональний стан посліду при недиференційованій дисплазії сполучної тканини характеризується ознаками сполучнотканинного дисбалансу в децидуальній оболонці плаценти (гіперпродукція незрілого колагену на фоні дефіциту зрілого), судинними розладами, які обумовлені пригніченням рецепції до ендотеліну-1 та підвищенням рівню апоптозу, на фоні тотальної незрілості ворсинчастого хоріону, що призводить до недостатності плацентарного кровоплину, активізації апоптозу і дегенеративних процесів.

Перинатальні ускладнення при недиференційованій дисплазії сполучної тканини формуються на фоні дисморфогенезу плаценти, в результаті спадково обумовлених судинних аномалій і розладів метаболізму колагену, що можна уявити як послідовність процесів: гиперколагенізація шляхом накопичення незрілої фракції колагену внаслідок ферментопатій, підсилення апоптозу та пригнічення ендотеліальної рецепції призводять до гіпоксії, колагенізація обумовлює склеротичні зміни в плацентарній тканині; формується недостатність плацентарного кровоплину, яка потенцюється генетично детермінованими ангіопатіями, що підсилює гіпоксію, склеротичні зміни, апоптоз і зниження ендотеліальної рецепції. Неефективність компенсаторно-пристосувальних процесів замикає хибне коло.

Реалізація вторинної профілактики перинатальної патології при недиференційованій сполучнотканинній дисплазії є можливою за умов цільового прогнозування підвищенння перинатального ризику і реабілітації плаценти шляхом застосування ангіопротекторної терапії біофлавоноїдами з ІІІ триместру вагітності по 1000 мг на добу двома місячними курсами як медикаментозного супроводу при обмеженні засобів реологічної, дезагрегантної дії.

Практичні рекомендації

З метою профілактики перинатальної патології у жінок із НДСТ доцільне впровадження трьохступеневого алгоритму.

На першому етапі рекомендується суцільне тестування вагітних при постановці на диспансерний облік на наявність/відсутність та вираженість НДСТ, визначення ступеня тяжкості, інформування про загальну вірогідність реалізації перинатального ризику. На цьому етапі доцільне застосування методик соматогенетичного, клініко-генеалогічного досліджень, бальної шкали Л.Н.Фоміної.

Другий етап передбачає використання нашої розробки прогнозування підвищеного ступеня перинатального ризику шляхом багатофакторного аналізу клініко-анамнестичних даних стосовно репродуктивного здоров'я із попереднім визначенням ступеня ризику формування ускладнень під час виношування вагітності, в ранньому неонатальному періоді.

Третім етапом є ретельне стеження за станом ФПК у вагітних із "сигнальними" показниками попередніх двох етапів, з цільовою оцінкою сукупності НДСТ-асоційованих акустичних феноменів (розширення МВП, інтравільозні тромби, субхоріальні аневризми, варикозна трансформація вен малого тазу, ретардація росту плода з середини ІІ триместру до р10-25), і додатковим застосуванням ангіопротекторної терапії біофлавоноїдами (по 1000 мг на добу двома місячними курсами, починаючи з ІІІ триместру вагітності) в комплексі стандартного лікування патології вагітності з індивідуалізованим підходом до призначення дезагрегантів. В окремих випадках при високому ризику формування перинатальних ускладнень при вираженій НДСТ у вагітних необхідно превентивно призначати ангіопротектори. Ця стратегія дозволить достовірно знизити число типових для НДСТ перинатальних ускладнень та геморагічних і травматичних ушкоджень у новонародженого.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Неєлова О. В. Виношування вагітності при синдромі гіпермобільності / О. В. Неелова // Медицина и … - 2009. - № 1. - С. 17-21.

2. Неєлова О. В. Про генетичні аспекти перинатальної патології / О. В. Неелова // Вісник Харківського національного університету ім. В. Н. Каразіна. - 2006. - № 720, Медицина, вип. 12. - С. 114-117.

3. Неєлова О. В. Клініко-морфологічне обґрунтування диференційованого підходу до ведення вагітності у жінок із проявами сполучнотканинної дисплазії / О. В. Неелова // Медицина и … - 2008. - № 4 - С. 38-40.

4. Неєлова О. В. Вплив системної дисплазії сполучної тканини на здоров`я дитини / О. В. Неєлова, Г. С. Барчан, І. П. Пасічник // Медицина и … - 2008. - № 3. - С. 60-64 (Автором проведений аналіз перебігу вагітності при НДСТ, визначений вплив НДСТ на здоров`я новонародженого).

5. Грищенко О. В. Новые данные о механизмах симпатоадреналовых влияний на состояние внутриутробного плода / О. В. Грищенко, И. В. Лахно, Н. В. Лисицина, С. В. Коровай, В. Л. Дудко, О. В. Неелова // Практична медицина. - 2009. - № 3. - С. 32-37. (Автором обґрунтовано використання препарату Нормовен для оптимізації кровотока в ФПК, проведений статаналіз, написаний текст).

6. Лахно И. В. Выбор метода лечения хронической венозной недостаточности / И. В. Лахно, С. В. Коровай, В. Л. Дудко, О. В. Неелова // Здоровье женщины. - 2009. - № 2. - С. 73-77. (Автором проведено моніторинг стану ФПК вагітних, статистичну обробку даних, написаний текст статті).

7. Назаренко Л. Г. Перинатальний аспект ангіопротекторної терапії при вагітності і спадкових порушеннях сполучної тканини / Л. Г. Назаренко, О. В. Ромадіна, О. В. Неєлова, О. А. Яковенко // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2009. - № 6 - С. 50-54 (Автором визначено залежність наслідків вагітності при СПСТ від змісту пренатальної терапії, проведений статаналіз, написаний текст статті).

8. Назаренко Л. Г. Вагітність і пологи за наявності сполучнотканинних дисплазій: перинатальний контекст / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова // Здоровье женщины: "Проблема плацентарної дисфункції в сучасній перинатології. Перинатальний ультразвук": матеріали ІІ Симпозіуму Українського товариства перинатальної медицини. - 2009. - № 7. - С. 83-86. (Автором проаналізовані перинатальні наслідки у жінок із НДСТ, написаний текст статті).

9. Назаренко Л. Г. Проблемы перинатального периода у женщин с недиференцированными формами соединительнотканной дисплазии / Л. Г. Назаренко, О. В. Ромадіна, О. В. Неєлова // Ультразвукова перинатальна діагностика. - № 27-28. - 2009. - С. 161-162. (Автором проаналізовано дані щодо перебігу вагітності, пологів та раннього неонатального періоду при НДСТ, написаний текст статті).

10. Назаренко Л. Г. Про детермінанти і маркери сполучнотканинної дисплазії у вагітних / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения : Труды Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского. - 2006. - Т. 142, ч. ІІ. - С. 142-145. (Автором визначено зв`язки між НДСТ, АВО-групою та особливостями судин вагітної матки, написаний текст).

11. Назаренко Л. Г. Сполучнотканинні дисплазії - проблема сучасного акушерства та перинатології / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 6. - С. 93-98. (Автором виконано аналіз літератури щодо місця НДСТ у перинатальній патології).

12. Назаренко Л. Г. Морфологія плацентарної недостатності (ПН) при вагітності, асоційованій із сполучнотканинними дисплазіями (СТД) / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова // Медико-социальные проблемы семьи. - 2006. - Т. 11, № 3. - С. 54-56. (Автором порівняно морфологію послідів при НДСТ і без неї).

13. Назаренко Л. Г. Спадкові аспекти перинатальної патології / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова // Вісник наукових досліджень. - 2005. - № 4. - С. 6-7. (Автором виявлено критерії прогнозу, профілактики ГІУ ЦНС у немовлят від жінок із НДСТ).

14. Пат. № 44830 України, МПК А61Р15/06. Спосіб лікування невиношування вагітності / О. В. Неєлова ; заявник та патентовласник ХНМУ. - № u 200906135 ; заявл. 15.06.2009 ; опубл. 12.10.2009, № 19.

15. Пат. № 24018 України, МПК А61В8/00. Спосіб діагностики фетоплацентарної недостатності та затримки розвитку внутрішньоутробного плоду у жінок-носіїв фенотипу сполучнотканинної дисплазії / О. В. Неєлова ; заявник та патентовласник ХМАПО. - № u 200702157 ; заявл. 28.02.2007 ; опубл. 11.06.2007, № 8.

16. Пат. № 22873 України, МПК А61К31/00. Спосіб лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних із сполучнотканинною дисплазією / Л. Г. Назаренко, О. В. Неєлова, О. В. Ромадіна, В. В. Грабар ; заявник та патентовласник ХМАПО. - № u 200613992 ; заявл. 28.12.2006 ; опубл. 25.04.2007, № 5. (Автором визначено ефективність лікування ПП при НДСТ Детралексом, написано формулу і реферат винаходу).

Размещено на Allbest.ru