Хронічні дифузні захворювання печінки – поліорганна патологія: діагностика, лікування, прогноз

Через один рік після проведення гепатопротекторної терапії спостерігалося 19 (32 %) хворих на ЦП класу А, 16 (27 %) хворих на ЦП класу В та 14 (29 %) на ЦП класу С. Слід відмітити, що 6 (10 %) хворих на ЦП класу С та 1(2 %) хворий на ЦП класу В померли.

Таким чином, протягом одного року активного лікування кількість хворих у класі А збільшилася на 6 (10 %) осіб у порівнянні з першим візитом.

Крім того, кількість хворих на ЦП класу В зменшилася на 6 (10 %) хворих у порівнянні з часом першого візиту внаслідок поліпшення клінічного стану хворих та зменшення ступеня важкості з 8 балів до 7 та переходу до класу А. Однак троє хворих перейшли з класу В до класу С внаслідок погіршення клінічного стану. Всього в дослідженні залишився 51 хворий.

В класі А кількість балів залишалась без змін, але в класі В зменшилась до 7. В класі С знову підвищилась кількість балів до 11, внаслідок зростання рівня білірубіну з 48,59±7,1 мкмоль/л через місяць проти 58,15±8,5 мкмоль/л через 12 міс., р<0,005.

Через 2 роки спостереження всього померло 18 (30 %) хворих: 1 (2 %) з класу А, 2 (3 %) - з класу В та 15 (34 %) з класу С.

Крім того, 5 (8 %) хворих на ЦП класу В та 1 (2 %) хворий на ЦП класу А перейшли до класу С внаслідок погіршення клінічного стану.

Таким чином, у класі С залишилося 9 (15 %) хворих, ступінь важкості перебігу ЦП за індексом Child-Pugh у яких збільшився до 14. В класі В залишилося 10 (17 %) хворих у порівнянні з 28 (47 %) при першому візиті. Всього на кінець дослідження залишилося 42 (71 %) хворих.

Наше спостереження виживаємості хворих на ЦП довело, що майже третина хворих, найбільше з класу С - декомпенсованої стадії ЦП - помирає протягом двох років внаслідок розвитку резистентної систолічної та діастолічної недостатності по рестриктивному типу та порушень ритму серця.

Відносно чутливості та специфічності 13С-метацетинового дихального тесту слід відзначити, що в групі хворих на НАСГ хибнонегативний результат 13С-метацетинового дихального тесту був встановлений у 11 хворих, а дійсно позитивний результат у 133, Таким чином, діагностична чутливість в цій групі хворих становила 93 %. Дійсно позитивні результати біохімічних досліджень визначені у 93 хворих та у 51 - хибно негативні. Враховуючи ці дані, діагностична чутливість біохімічних досліджень становила 65 %.

В групі хворих на ХГ дійсно позитивний результат 13С-метацетинового дихального тесту встановлений у 152 (94 %) хворих, а хибнонегативний результат - 10 (6 %), Діагностична чутливість тесту становила 94 %. Щодо біохімічних досліджень, то позитивний результат встановлений у 138 (85 %) хворих, а хибнонегативний - у 24 (15 %). Таким чином, діагностична чутливість біохімічних досліджень становила 85 %.

В групі хворих на ЦП дійсно позитивний результат 13С-метацетинового дихального тесту був встановлений у 56 (95 %) хворих, а хибнонегативний у 3 (5 %). Діагностична чутливість тесту становила 95 %. Дійсно позитивні результати біохімічних досліджень визначені у 44 (75 %) хворих та у 15 (25 %) - хибно негативні. Діагностична чутливість біохімічних досліджень в цій групі становила 75 %.

Дійсно негативні результати 13С-метацетинового дихального тесту були встановлені у 13(22 %) хворих, а хибнопозитивні результати досліджень - у 2 (3 %). Діагностична специфічність тесту становила 86 %. Стосовно біохімічних методів дослідження, то дійсно негативні результати були встановлені у 20 (34 %) хворих, та хибно позитивні результати у 9 (15 %) хворих. Таким чином, діагностична специфічність тесту становила 69 %.

Сумуючи наведені дані, можна зробити висновок, що 13С-метацетиновий дихальний тест має більш високу чутливість та специфічність, ніж біохімічні методи дослідження, чутливість і специфічність яких становить 94 % та 86 % відповідно.

У всіх обстежених групах хворих на ХДЗП показники 13С-метацетинового дихального тесту значно нижчі, ніж у практично здорових осіб. Згідно отриманих даних спостерігається максимальне коливання показників тесту у здорових осіб в межах 20-35 %, хворих на НАСГ - 16-19 %, на ХГ - 11-15 %, ЦП - 3-6 %. Таким чином, мінімальні показники тесту встановлені у хворих на ЦП.

Середні показники 13С-метацетинового дихального тесту в контрольній групі дорівнювали 26,130,81 %, у хворих на НАСГ - 19,030,61 %. Показники дихального тесту не залежали від статі як у контрольній групі (у чоловіків - 26,810,62 %, у жінок - 25,140,71 %), так і у хворих на НАСГ (у чоловіків - 19,110,58 %, у жінок - 18,130,72 %), р>0,05. Показники дихального тесту у них достовірно не відрізнялись і протягом 24 міс. (у чоловіків - 22,880,75 %, у жінок - 23,180,78 %), р>0,05.

Після проведеного лікування у хворих на НАСГ встановлено відновлення функціонального стану печінки, про що свідчить відновлення до нормальних цифр показників тесту 23,70,33 % (p<0,01) (рис. 1).



Рис. 1. Показники 13С-метацетинового дихального тесту у хворого на НАСГ в динаміці.

Нами спостерігалася відсутність залежності між зниженням показників тесту у хворих на ХГ та ступенем активності таких ферментів як АлАТ, АсАТ (p>0,05), також спостерігалася позитивна динаміка показників 13С-метацетинового дихального тесту після проведеного лікування. У хворих на ХГ відмічено підвищення показників тесту в середньому на 3-4 %, максимальні коливання знаходились в межах 16-19 %, У 55 хворих вони залишались зниженими в порівнянні з показниками контрольної групи. Після проведеного лікування середні показники дихального тесту становили 19,180,48 % (p<0,01). Відсутня залежність показників дихального тесту від етіологічного чинника.

Відносно результатів 13С-метацетинового дихального тесту у хворих на ЦП, спостерігається зниження показників тесту в залежності від ступеня ПКН. Покращення результатів тесту відмічено лише у хворих на компенсований та субкомпенсований ЦП після лікування (р<0,01). При проведенні тесту у хворих на декомпенсований ЦП (клас С) достовірних покращень результатів не було виявлено (p>0,05), а у 5 з них показники тесту знизились.

Нами була встановлена достовірна різниця в результатах тесту у хворих на ЦП в залежності від стадії процесу, до лікування: клас А -8,210,52 %, клас В - 90,54 %, клас С - 20,47 %, (р<0,05); після лікування: клас А - 10,890,45 %, клас В - 9,650,32 %, клас С - 4,960,52 %, (р<0,05).

При визначенні коефіцієнту кореляції 13С-метацетинового дихального тесту з біохімічними показниками колагеноутворення слід відмітити непряму кореляцію з рівнем білковозв'язаного гідроксипроліну та показниками дихального тесту (р<0,001) і пряму кореляцію після лікування з рівнем вільного гідроксипроліну (р<0,05).

Слід відмітити, що спостерігається високий ступінь зв'язку між показниками 13С-метацетинового дихального тесту та кількісними показниками морфологічного дослідження.

Результати дослідження свідчать про доцільність використання у хворих на ХДЗП 13С-метацетинового дихального тесту, який при проведенні порівняльного аналізу з загальноприйнятими методами діагностики показав більш високу ефективність та діагностичну цінність для визначення лікувальної тактики та прогнозування перебігу хвороби.

При аналізі результатів лікування в когорті хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2-го типу у 62,5 % хворих був виявлений НАСГ, що вимагає перегляду гіполіпідемічної терапії даної категорії хворих з урахуванням частоти супутньої патології печінки.

Лікування хворих І групи препаратом ентеросгель призвело до істотного зниження активності системного запалення і вмісту ліпідів у крові. Так, знизився рівень СРП та атерогенний потенціал плазми: зріс вміст ЛПДНЩ і концентрація ЛПНЩ, при цьому збільшився вміст ЛПВЩ,а вміст ЗХС в крові достовірно знизився. На фоні гіпоглікемічної терапії в обох групах хворих відбувалося достовірне зменшення вмісту в крові глюкози і HbA1с. Достовірно знизилися показники активності АлАТ, АсАТ і ЛФ крові.

При проведенні порівняльного аналізу результатів лікування хворих на НАСГ та ІХС за допомогою комплексного лікування аторвастатином в дозі 10 мг і УДХК (І група) та аторвастатином в дозі 20 мг без УДХК (ІІ група) було визначено зниження ЗХС на 23 %, ТГ на 40 %, ЛПНЩ на 35 % в обох групах, ЛПДНЩ на 25 % в І групі, на 28,5 % в ІІ групі, підвищення ЛПВЩ на 42 % в І групі і на 47 % в ІІ групі, ІА знизився на 13 % в обох групах. Отже, поєднання УДХК з мінімальною дозою аторвастатину сприяло розвитку такого самого гіполіпідемічного ефекту, як і від рекомендованої стандартної дози статину.

Найбільш виражений показник активності системного запалення - СРП знизився в ІІ групі на 28,5 % в порівнянні з показниками до лікування і на 15 % в порівнянні з І групою, а в І групі зниження СРП спостерігалося на 16 % в порівнянні з показниками до лікування. Цей факт можна пояснити застосуванням в ІІ групі більшої дози аторвастатину, що має виражені плейотропні протизапальні властивості.

З іншого боку, спостерігається виражене зниження активності АлАТ на 56 % у хворих, які одержували одночасно з аторвастатином УДХК порівняно з хворими, яким не призначалась УДХК. Подібна тенденція спостерігалася відносно ЛФ, активність якої на 27 % була менша в порівнянні з хворими, що отримували тільки монотерапію аторвастатином.

Отримані дані свідчать про істотну коригуючу дію препаратів УДХК на нормалізацію обміну ліпідів, ліпопротеїдів на фоні достовірної гепатопротекторної дії УДХК, яка виражалася у зниженні активності АсАТ, а також антихолестатичної дії препарату, яка виражалася в зниженні активності ЛФ у хворих, які одержували УДХК.

При проведенні порівняльного аналізу результатів лікування хворих на ЦП за допомогою таких гепатопротекторів, як ессенціалє форте Н (І група), урсофальк (ІІ група), ліпоєва кислота (ІІІ група), хворі були розподілені за допомогою показників важкості процесу згідно індексу Child-Pugh. У хворих на ЦП за індексом Child-Pugh відбулося зменшення балів в І групі до 7, в ІІ групі до 6 і в ІІІ групі до 7 балів, що свідчить про позитивну тенденцію в лікуванні хворих протягом першого місяця. Зменшення кількості балів у хворих, які застосовували УДХК, відбувалося внаслідок підвищення рівня альбуміну в сироватці крові, що свідчить про покращення протеїнсинтетичної функції печінки у цих хворих.

Через один рік спостереження один хворий з 1-ї групи та 5 хворих з 2-ї групи перейшли до класу А за кількістю балів внаслідок покращення клінічного стану, а 3 хворих з 3-ї групи перешли до класу С. Крім того, слід відзначити, що помер один хворий з 3-ї групи. Крім того, у хворих 2-ї групи статистично достовірно знизився рівень білірубіну порівняно з 1-ю та 3-ою групами (34,86±3,8 мкмоль/л проти 43,58±4,8 мкмоль/л та 48,15±5,3 мкмоль/л, р<0,05). Вміст альбуміну був вище у хворих, які приймали препарат УДХК, ніж у хворих, які отримували ліпоєву кислоту (34,55±2,2 г/л проти 28,82±5,1 г/л, р =0,0442). Подібна статистично достовірна різниця спостерігалася відносно протромбінового індексу між 2-ю та 3-ю групами (71,12±8,4 % проти 53,69±6,1 %, р =0,0247). Таким чином, хворим 2-ї групи нараховували 6 балів, 1-ї групи - 7, та 8 в 3-ї групі.

Протягом другого року лікування троє хворих з 2-ї групи перейшли до класу С, а один хворий з цієї групи помер. Таким чином, через 2 роки в класі В не залишилося жодного хворого з тих, які лікувалися ліпоєвою кислотою. Кількість хворих в 1-й та 2-й групах залишалася тією ж самою.

Слід відмітити, що у хворих 2-ї групи статистично достовірно знизився рівень білірубіну у порівнянні з 1-ю групою (30,06±4,1 мкмоль/л проти 44,64±3,8 мкмоль/л, р=0,0006). Вміст альбуміну також був вище у хворих 2-ї групи у порівнянні з 1-ю групою, але статистично не достовірно. Відносно протромбінового індексу можна відмітити, що різниця між 2-ю та 1-ю групами була достовірна (78,17±6,5 % проти 64,12±4,2 %, р = 0,0031).

При аналізі результатів лікування хворих з ХГ противірусними препаратами протягом від 24 до 48 тижнів СВВ оцінювали через 6 міс. після проведеної терапії (рис. 2).



Рис. 2. Розподіл стійкої вірусологічної відповіді в загальній групі хворих, у хворих з генотипом 1 (а, b) у хворих з 2 і 3-м генотипами.

У хворих в загальній групі СВВ склала 64 %, у хворих з генотипом 1 (а, b) - 53 %, у хворих з 2 і 3-м генотипами - 86 %.

Таким чином, наявність такої СВВ доводить високу ефективність застосування противірусної терапії.

Після проведення лікування через 12 міс у всіх групах пацієнтів, які отримували або противірусну, або гепатопротекторну терапію спостерігалось достовірне покращення біохімічних показників у порівнянні з групою хворих, які не отримували лікування. Однак активність АлАТ у хворих, які отримували противірусну терапію була нижче у порівнянні з хворими інших груп, хоча у хворих, які приймали гепатопротекторну терапію спостерігалось достовірне зниження активності АлАТ у порівнянні з хворими без гепатопротекторної або противірусної терапії.

Найбільше зниження активності ЛФ, що є маркером холестазу, спостерігалось у хворих, які застосовували гепатопротекторну терапію УДХК, навіть у порівнянні з групою хворих, які приймали противірусні препарати.

У хворих, які отримували ессенціалє форте Н, відмічалось стійке підвищення активності ЛФ (з 80,53±8,4 Од до 128,61±10,4 Од), навіть у порівнянні з групою хворих без противірусної або гепатопротекторної терапії.

При проведенні оцінки лікування хворих з ХГ застосовувалося також визначення ЗСН ПЗ. При аналізі лабораторних даних ФЕ-1, одержаних через один місяць після проведеного лікування у хворих, які застосовували препарат УДХК та хворих, які залишилися без гепатопротекторної або противірусної терапії, зменшилася кількість хворих із збереженою ЗСН в порівнянні з першим обстеженням (22 % в порівнянні з 18 % і 25 % в порівнянні з 23 %, але р> 0,05)

При аналізі лабораторних даних для визначення ступеня ЗСН, отриманих через 12 міс. після проведеного лікування у хворих з ХГ, були одержані достовірні дані про збільшення кількості хворих у яких розвинувся важкий ступінь ЗСН в групі хворих, які застосовували ессенціале форте Н в порівнянні з хворими, які одержували противірусну терапію (38 % проти 10 %, р<0,05), а збережена ЗСН не була виявлена ні у жодного хворого в даній групі.

У хворих, які отримували противірусну та гепатопротекторну терапію, ступінь розвитку ЗСН зберігався на тому ж рівні як і через місяць після лікування. Слід зазначити, що в хворих, які не застосовували ні противірусну, ні гепатопротекторну терапію, достовірно збільшилася кількість випадків важкої і помірної ЗСН ПЗ.

Через 2 роки після початку лікування найкращі результати відносно попередження розвитку ЗСН ПЗ були діагностовані в групі хворих, які одержували противірусну терапію, хоча спостерігається тенденція до зменшення зовнішньосекреторної функції (19 % в порівнянні з 11 %, р> 0,05).

Таким чином, ХВГ сприяють розвитку позапечінкового ураження - ЗСН ПЗ, що вимагає, перш за все, етіологічного лікування основного захворювання при додатковій корекції ферментними препаратами.

До лікування концентрація білковозв'язаного гідроксипроліну була на 32 % (р<0,001) більше значення контрольної групи. В результаті лікування вміст білковозв'язаного гідроксіпроліну зменшився на 45 % від вихідного рівня (р<0,05) та статистично достовірно не відрізнявся від показників контрольної групи.

Вміст вільного гідроксипроліну до лікування статистично не відрізнявся від нормальних показників. Після закінчення курсу лікування концентрація вільного оксипроліну була на 33 % вище норми (р<0,05). Цей факт можна розцінювати як підвищення процесів розпаду колагену. Дослідження глікозаміногліканів в сироватці крові не виявило достовірних змін цього показника протягом лікування.

Стереологічний аналіз біоптатів печінки свідчить про зменшення об'ємної щільності колагену в одиниці перисинусоїдального простору (на 70 %, р<0,001), а також зменшення розміру цього простору (на 29,4 %, р<0,001). Виявлено, що в процесі лікування відбуваються не тільки кількісні зміни, але й трансформація колагенів різних типів. У портальних трактах експресія колагену І типу зменшилась на 47 %, а колагену ІІІ типу - на 40 %.

Після шестимісячного лікування ессенціалє форте Н, у гепатоцитах печінки хворих відзначилося поліпшення стану внутрішньоклітинних органел, і в першу чергу зернистої і незернистої ендоплазматичної мережі, питома вага якої раніше було істотно знижена, а також мітохондрій. Іншою характерною особливістю є зменшення кількості глікогену в гепатоцитах тих хворих, у яких визначався виражений глікогеноз, тобто відбувається поліпшення метаболізму гепатоцитів за рахунок нормалізації енергетичного обміну і білковосинтетичних процесів. Істотно знижується вміст колагену в перисинусоїдальному просторі і зменшується товщина самого простору Діссе. Застосування ессенціалє форте Н призводить до зменшення кількості патологічно темних, апоптозних клітин.

Таким чином, сприяючи підвищенню активності і плинності мембран, зменшуючи щільність фосфоліпідних структур, нормалізуючи проникність, з одного боку, а з іншого - впливаючи на процеси перекисного окислення ліпідів, ессенціальні фосфоліпіди сприяють стабілізації плазматичних мембран і внутрішньоклітинних органел клітин печінки, нормалізуючи обмінні процеси в печінці.



ВИСНОВКИ

Вперше на підставі комплексного дослідження клінічних, біохімічних, морфологічних, функціональних даних уточнення характеру змін детоксикаційної функції печінки, уражень серцево-судинної системи, підшлункової залози, суглобів при різних формах ХДЗП вирішена наукова проблема удосконалення діагностики та лікування поліорганної патології при різних нозологічних формах ХДЗП.

У хворих на НАСГ має місце ліпідний дистрес-синдром, який є складовою контініуму розвитку серцево-судинних захворювань. Порушення обміну речовин і прогресування атеросклеротичного процесу при НАСГ, що проявляється в дисліпідемії та підвищенні маркерів запалення (р<0,05) супроводжується підвищенням систолічного та діастолічного АТ у 60 % хворих, розвитком ексцентричного типу ремоделювання ЛШ (Тзс 1,15±0,14 см, Тмшп 0,95 см) та такого варіанту діастолічної дисфункції ЛШ, як порушення релаксації (Е/А 76,62±2,73, IVRT 114,54±3,58 мс, DT 245,4±11,8 мс), дисбалансом ВНС (LF\HF 3,110,51 проти 2,090,33, р<0,05), який приводить до розвитку порушень ритму серця (СЕ 9,00±1,7 проти 59,3±2,9, ФП 0,9±0,09 проти 1,4±0,07, ШЕ 0,37±0,02 проти 1,38±0,03, р<0,05) при спостереженні протягом 2-х років.

У хворих на ЦП діагностується ураження серцево-судинної системи, що спостерігається як систолічна (ФВ ЛШ 58,11±3,08 проти 52,78±3,78 через 1 рік та 48,06±2,98 через 2 роки, р<0,001) та діастолічна (рестриктивний тип IVRT<70 мсек, E/A>2,35, DT<170 мсек) дисфункція ЛШ, а також спостерігається дисбаланс ВНС (збільшення LF/HF від 2,410,23 до 3,400,37 - через 1 рік та 3,550,52 через 2 роки спостереження, р<0,05), який приводить до розвитку таких порушень ритму, як ФП (від 1,2±0,07 епізодів до1,4±0,09 через 1 міс., 3,3±0,08 через 1 рік та 5,4±0,07 через 2 роки спостереження), ШЕ (від 6,87±0,03 до 10,07±1,04 через 1 рік, 30,08±3,03 через 2 роки) та ШТ (від 0,5±0,01 при першому візиті до 1,3±0,04 через 2 роки). Майже третина хворих на ЦП - найбільше з класу С за критеріями Child-Pugh - декомпенсованої стадії ЦП - помирає протягом двох років.

Доведено, що НАСГ є предиктором розвитку ЦД 2-го типу та метаболічного синдрому. У 17 % хворих на НАСГ діагностовано ЦД 2-го типу, який супроводжується прогресуванням атеросклеротичного процесу: дисліпідемією та підвищенням маркерів запалення. Виявлено негативний вплив інсулінорезистентності (індекс НОМА 2,48±0,7 проти 1,76±0,8 в контрольній групі, р=0,0044) у 13,8 % хворих на НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом та ХГС на підвищення рівня маркерів колагеноутворення (білковозв'заний гідроксипролін 18,171,5 мкмоль/л проти 17,271,1 мкмоль/л, р=0,0401).

У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С відмічається знижений рівень ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, що пов'язаний з активністю впливу вірусного агента, який підтверджується підвищенням рівня СРП (ХГВ 90 %, ХГС 98 %, ХГВ+ХГС 93 % хворих). Натомість у хворих на алкогольний гепатит спостерігається підвищення рівня ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ та ІА, яке можна пояснити переважанням синдрому холестазу в цій групі хворих.

У хворих на ХГВ, ХГС, ХГВ+С, ХГG і криптогений гепатит у 22 % випадків спостерігався реактивний поліартрит (при ХГВ - 15 %, ХГС - 20 %, ХГВ+С - 19 %, ХГG - 20 %); частіше у таких хворих уражаються плечові суглоби - у 67 % пацієнтів з ХГВ, 50 % - з ХГС, 60 % - з ХГВ+С, 25 % - з ХГG, локтьових - при ХГВ 33 %, ХГС 30 %, ХГВ+ХГС 40 %, при ХГG - у 25 % хворих. Ураження двох та більш груп суглобів частіше спостерігається при ХГС та мікст-гепатиті В+С. В цій групі цитоліз, а також мезенхімально-запальний синдром, інтенсивніші в порівнянні з хворими на ХВГ без реактивного артриту (АлАТ 61,183,8 Од проти 58,124,5Од, р=0,0025), АсАТ 55,117,1Од проти 52,184,3Од, р=0,0197), А/Г коефіцієнт 1,110,04 проти 1,000,02, р=0,0001, фібриноген 2,80,2 проти 2,50,4, р=0,0016).

У хворих на ХВГ на підставі визначення ФЕ-1 спостерігається розвиток зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози легкого (37 % хворих), помірного (29 % хворих) і важкого ступенів (11 % хворих).

Результати 13С-метацетинового дихального тесту можуть застосовуватися в якості критерію ефективності лікування хворих на ХДЗП та прогнозу розвитку фіброзу печінки. У хворих на НАСГ після проведеного лікування результати тесту покращились на 5-8 %, і максимальні коливання знаходились в межах 20-35 % у 94 хворих, а середні показники становили 23,70,33 % (p<0,01). У хворих на ХВГ після проведеного лікування середні показники дихального тесту становили 19,180,48 % (p<0,01). У 47 хворих на ЦП після лікування показники тесту не перевищували 10 %, максимальне коливання показників у 27 хворих знаходилось в межах 7-10 %. Лише у 5 хворих показники тесту находились в межах 11-15 %. Відмічається непряма кореляція їх із рівнем білковозв'язаного гідроксипроліну та показниками дихального тесту (р<0,001) і пряма кореляція після лікування з рівнем вільного гідроксипроліну (р<0,05).

Застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти сприяє усуненню ліпідного дистрес-синдрому, включаючи прояви НАСГ, діабетичної дисліпідемії, зниженню активності системного запалення і атерогенного потенціалу плазми крові. Зниження активності АЛТ (з 74,11±5,78 Од до 38,84±3,11 Од, р<0,05) сироватки крові та ЛФ (з 98,56±6,16 Од до 81,15±5,62 Од, р<0,05) є маркером позитивного впливу гідрогелю метилкремнієвої кислоти на стан печінки.

Проведення гепатопротекторної терапії за допомогою препарату УДХК має позитивний вплив на основні клінічні прояви НАСГ, ХВГ та ЦП та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах, сприяє виживаємості протягом 2-х років спостереження. Поєднане застосування препарату УДХК із статинами у хворих на НАСГ у поєднанні з ЦД 2 типу або метаболічним синдромом дозволяє зменшити дозу статину при збереженні вираженого гіполіпідемічного ефекту. Застосування УДХК ефективно покращує функціональний стан печінки, має гепатопротекторні і антихолестатичні властивості.

Серед хворих на ХГС переважають хворі з 1 генотипом HCV, що склали 71 %. Терапія пегильованим б-2а інтерфероном та рибавірином забезпечує СВВ при 48 тижневому лікуванні у 53 % хворих з 1-м генотипом HCV, та 86 % - при 24 тижневому лікуванні у хворих з 2 та 3 генотипами HCV.

Хворим, яким протипоказана противірусна терапія, доцільно призначати тривалу гепатопротекторну терапію препаратами УДХК або ессенціалє форте Н, що має позитивний вплив на основні клінічні прояви ХВГ та сприяє достовірному зменшенню дистрофічних та посиленню репаративних процесів в гепатоцитах.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих на ХГС та НАСГ у поєднанні з метаболічним синдромом необхідно визначати рівень глюкози та стан інсулінорезистентності для проведення своєчасного лікування по запобіганню розвитку фіброзу печінки, внаслідок впливу інсулінорезистентності на підвищення рівня колагеноутворення у цих хворих.

З моменту діагностування ХВГ хворим необхідно визначати зовнішньосекреторну недостатність підшлункової залози за допомогою ФЕ-1 для своєчасного проведення ензимотерапії.

Хворим на ЦП необхідно проводити еходопплерографію для своєчасної діагностики прихованої та резистентної серцевої недостатності, що зможе запобігти розвитку летальних випадків протягом 2-х років.

Хворим на ЦП необхідно проведення холтерівського моніторування ЕКГ для своєчасної діагностики порушень ритму серця і проведення адекватної антиаритмічної терапії.

Рекомендовано застосування гідрогелю метилкремнієвої кислоти (ентеросгелю) у хворих на НАСГ на тлі ЦД 2 типу та ІХС, що знижує рівень ЗХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, СРП, глюкози, HbA1c, активність АлАТ, АсАТ та ЛФ.

Хворим на НАСГ у поєднанні з ІХС рекомендовано застосування препарату УДХК в дозі 10-12 мг/кг/доб, що призводить до зниження ЗХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, активності АлАТ, АсАТ, ЛФ та дозволяє знизити дозу статину вдвічі.

Рекомендовано застосування ессенціалє форте Н хворим на ХВГв дозі 2 капсули 3 рази в день протягом 6 місяців, яким протипоказана противірусна терапія, крім хворих з ознаками холестазу.

Рекомендовано застосування препарату УДХК тривалими курсами протягом року хворим на ХВГ в дозі 10-12 мг/кг/доб курсами по 3 місяці 2-3 рази на рік, яким протипоказана противірусна терапія.

Хворим на ЦП доцільно проведення гепатопротекторної терапії за допомогою УДХК в дозі 10-12 мг/кг/доб, що сприяє підвищенню виживаємості протягом 2-х років. Терапію УДХК бажано застосовувати постійно тривалими курсами 3 місяці 2-3 рази на рік.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Шипулин В. П. Трудности в лечении хронического гепатита С и пути их преодоления / В. П. Шипулин, З. В. Морозова // Ліки України. - 2000. - № 11. - С. 49-51 (Здобувач зібрав і проаналізував літературу, підготував текст до друку; З. В. Морозова - консультативна допомога).

2. Шипулин В. П. Диагностические возможности применения 13С-метацетинового дыхательного теста у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / В. П. Шипулин, Н. Н. Михнева, В. В. Чернявский // Лабораторная диагностика. - 2001. - № 1. - С. 37-40 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова, В. В. Чернявський - проводили інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

3. Шипулин В. П. Лечить или не лечить пациентов с хроническим гепатитом С, которым не показана терапия -интерфероном? / В. П. Шипулин, В. Г. Передерий, О. Я. Бабак [и др.] // Сучасна гастроентерологія. - 2001. - № 1. - С. 60-63 (Здобувач провів клінічні дослідження, статичну обробку матеріалу; В. Г. Передерій, О. Я. Бабак - консультативна допомога).

4. Шипулин В. П. Показатели метаболизма соединительной ткани в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С / В. П. Шипулин, С. Магомедов // Сучасна гастроентерологія. - 2001. - № 2. - С. 50-53 (Здобувач провів клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; С. Магомедов проводив лабораторні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

5. Шипулін В. П. Роль 13С-метацетинового дихального тесту у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Лікарська справа. - 2001. - № 3. - С. 155-157 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

6. Шипулін В. П. Порівняльна характеристика діагностичних можливостей біохімічних методів дослідження та 13С-метацетинового дихального тесту для визначення печінкової недостатності / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исход. - К., 2001. - С. 121-125 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

7. Шипулин В. П. Ультраструктура печени больных вирусным гепатитом С / В. П. Шипулин, Л. А. Стеченко, Т. П. Куфтырева, П.Л. Бык // Вісник морфології. - 2002. - Т. 8. - № 2. - С. 214-215 (Здобувач провів клінічніі дослідження, підготував матеріал до друку; Т. П. Куфтирева, П. Л. Бик - електронно-мікроскопічне дослідження і статистичну обробку матеріалу; Л. О. Стеченко - консультативна допомога, підготовка матеріалу до друку).

8. Шипулін В. П. Використання 13С - метацетинового дихального тесту в гепатології / В. П. Шипулін, Н. М. Міхньова // Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб. - К., 2002. - С. 264-270 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; Н. М. Міхньова проводила інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу).

9. Шипулин В. П. Алкогольная болезнь печени / В. П. Шипулин // Лікування та діагностика. - 2003. - № 1. - С. 41-45.

10. Пат. 62790 А України, МПК7 G01N33/497. Спосіб оцінки ступеня порушення детоксикаційної функції печінки / Шипулін В. П., Міхньова Н. М., Чернявський В. В. ; Нац. мед. ун-т ім. О. О. Богомольця. - № 2003054963 ; заяв. 30.05.2003 ; опубл. 15.12.2003, Бюл. 12.

11. Шипулин В. П. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени в практике врача-гастроэнтеролога / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. - 2004. - № 1. - С. 68-70.

12. Шипулин В. П. Ультраструктура печени больных вирусным гепатитом С после лечения Эссенциале форте Н / В. П. Шипулин, Л. А. Стеченко, Т. П. Куфтырева, П. Л. Бык // Лабораторная диагностика. - 2005. - № 1. - С. 48-50 (Здобувач провів клінічніі дослідження, підготував матеріал до друку; Т. П. Куфтирева, П. Л. Бик - електронно-мікроскопічне дослідження і статистичну обробку матеріалу; Л. О. Стеченко - консультативна допомога, підготовка матеріалу до друку).

13. Шипулин В. П. Хронический стеатогепатоз: проспективное состояние сердечно-сосудистой системы / В. П. Шипулин, М. Н. Долженко // Крымский терапевтический журнал. - 2006. - № 2. - С. 142-147 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

14. Шипулин В. П. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов С и В: внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. - 2006. - № 3. - С. 131-135.

15. Шипулин В. П. Проспективное исследование эффективности противовирусной терапии вирусных гепатитов С и В / В. П. Шипулин // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 4. - С. 77-79.

16. Шипулін В. П. Біохімічні дослідження в оцінці ефективності лікування хворих на хронічний гепатит / В. П. Шипулін // Лабораторна діагностика. - 2006. - № 4. - С. 17-21.

17. Шипулин В. П. Клинические особенности течения реактивного артрита у больных с хроническим вирусным гепатитом / В. П. Шипулин // Крымский терапевтический журнал. - 2007. - № 1. - С. 30-32.

18. Шипулін В. П. Цироз печінки: питання терапії / В. П. Шипулін // Лікарська справа. - 2007. - № 1-2. - С. 36-40.

19. Шипулін В. П. Метаболічний синдром як фактор ризику розвитку фіброзу у хворих на стеатогепатит та гепатит С / В. П. Шипулін, М. М. Долженко //Крымский терапевтический журнал. -2007. -№ 2. - Т. 1. - С. 71-75 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

20. Шипулін В. П. Особливості дисліпідемій у хворих на хронічні вірусні та алкогольний гепатити / В. П. Шипулін // Лабораторна діагностика. - 2007. - № 3. - С. 17-20.

21. Шипулін В. П. Результати противірусного лікування хворих на хронічний гепатит С. Побічні ефекти терапії та шляхи їхнього подолання / В. П. Шипулін // Сучасна гастроентерологія. - 2007. - № 5. - С. 54-57.

22. Шипулін В. П. Проспективне дослідження виживаності хворих на цироз печінки : стан серцево-судинної системи / В. П. Шипулін, М. М. Долженко, С. В. Поташев // Лікарська справа. - 2007. - № 7. - С. 68-73 (Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога, С. В. Поташев провів інструментальне дослідження стану серцево-судинної системи).

23. Шипулін В. П. Клінічні особливості функціонального стану вегетативної нервової системи та порушень серцевого ритму у хворих на цироз печінки / В. П. Шипулин, М. М. Долженко // Кримський терапевтичний журнал. - 2008. - № 1. - Т. 2. - С. 71-73(Здобувач провів відбір пацієнтів і клінічні дослідження, підготував матеріал до друку; М. М. Долженко проводила інструментальні дослідження серцево-судинної системи, статистичну обробку матеріалу, консультативна допомога).

24. Шипулин В. П. Сравнительная эффективность применения гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени / В. П. Шипулин, В. Г. Передерий, В. В. Чернявский // Сучасна гастроентерологія. - 2008. - № 3. - С. 81-83 (Здобувач провів клінічні і інструментальні дослідження, підготував матеріал до друку; В. В. Чернявський проводив інструментальні дослідження і статистичну обробку матеріалу, В.Г.Пєрєдєрій - консультативна допомога).

АНОТАЦІЯ

Шипулін В. П. Хронічні дифузні захворювання печінки - поліорганна патологія: діагностика, лікування, прогноз. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2009.

У дисертаційній роботі на підставі обстеження 365 осіб, комплексного дослідження клінічних, біохімічних, морфологічних, функціональних даних уточнення характеру змін детоксикаційної функції печінки, уражень серцево-судинної системи, підшлункової залози, суглобів при різних формах ХДЗП отримані дані, що дозволяють удосконалити діагностику та лікування поліорганної патології при різних ХДЗП. Показано, що при ХДЗП уражується серцево-судинна система, розвивається зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, реактивний артрит і ретельно проаналізовано всі чинники і характер уражень. Визначено ефективність урсодезоксихолевої кислоти, ессенціальних фосфоліпідів та гідрогелю метилкремнієвої кислоти в лікуванні різних форм ХДЗП, а також специфічної противірусної терапії при ХВГ. Застосовано і впроваджено 13С - метацетиновий дихальний тест в якості високочутливого і специфічного методу оцінки стану печінки при ХДЗП з позапечінковими проявами.

Ключові слова: хронічні дифузні захворювання печінки, позапечінкові прояви, діагностика, лікування, прогноз.



АННОТАЦИЯ

Шипулин В. П. Хронические диффузные заболевания печени - полиорганная патология: диагностика, лечение, прогноз. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2009.

Диссертация посвящена решению проблемы усовершенствования диагностики и лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) на основе изучения и сравнения достоверности различных функциональных тестов, уточнению характера изменений детоксикационной функции печени, поражений сердечно-сосудистой системы, поджелудочной железы, суставов при различных формах заболеваний.

Исследованием было охвачено 365 пациентов с различными формами ХДЗП и 20 практически здоровых лиц. Все пациенты были разделены на четыре основных группы: первую составили 144 пациента с НАСГ, вторую - 162 пациента с хроническим гепатитом различного происхождения, третью - 59 пациентов с ЦП, четвертую (контрольную) - практически здоровые люди.

С помощью различных методов исследования изучались состояние печени, сердечно-сосудистой системы, внешнесекреторной функции поджелудочной железы, суставного аппарата таких пациентов. Особое место уделено изучению детоксикационной функции печени с помощью 13С-метацетинового дыхательного теста, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы с помощью фекальной эластазы-1, сердечно-сосудистой системы с помощью холтеровского мониторирования и эходопплерографии. У части пациентов проводилась пункционная биопсия печени с последующим гистологическим и электронно- микроскопическим исследованием полученных биоптатов.

По данным собственных исследований установлено, что у больных с НАСГ имеет место липидный дистресс-синдром. Нарушение обмена веществ и прогрессирование атеросклеротического процесса у таких больных приводит в различного рода нарушениям деятельности сердечно-сосудистой системы: повышению артериального давления, развитию ремоделирования левого желудочка эксцентрического типа, появлению различных видов нарушения сердечного ритма. У 17 % пациентов с НАСГ диагностировано развитие сахарного диабета 2-го типа. Выявлено негативного влияние инсулинорезистентности на повышение уровня маркеров коллагенообразования (белковосвязанного гидроксипролина).

У больных с хроническими гепатитами вирусного происхождения отмечаются нарушения липидного обмена. У больных с алкогольным гепатитом, напротив, имеется тенденция к повышению общего холестерина и других показателей липидного обмена.

У 22 % пациентов с хроническим гепатитом вирусного происхождения развивается реактивный артрит с преимущественным поражением крупных суставов: плечевых, коленных, локтевых.

У таких больных часто ухудшается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы - от легкой (у 37 % пациентов) до тяжелой (в 11 % случаев).

13С-метацетиновый дыхательный тест может служить ценным диагностическим методом в оценке детоксикационной функции печени и в качестве критерия эффективности лечения больных с различными видами ХДЗП. Чувствительность и специфичность его составляет 95 и 86 % соответственно. Наблюдается прямая корреляция его показателей с уровнем свободного гидроксипролина (р<0,05).

Оценена эффективность применения различных гепатопротекторов у больных с разными видами ХДЗП. Установлено, что сочетанное применение урсодезоксихолевой кислоты со статинами у больных с НАСГ и сахарным диабетом 2-го типа, позволяет уменьшить дозу последних без ущерба для клинической и биохимической эффективности лечения.

Гидрогель метилкремниевой кислоты способствует уменьшению проявлений липидного дистресс-синдрома у больных НАСГ, атерогенного потенциала плазмы крови таких больных.

Наиболее эффективной терапией для больных с хроническим гепатитом С является применение пегилированного б-интерферона и рибавирина на протяжении 24-48 недель. Устойчивый вирусологический ответ на фоне такого лечения наблюдается у 53 % пациентов с 1-м генотипом вируса и у 86 % пациентов со 2 и 3 генотипами вируса гепатита С.

Больным, которым не показана противовирусная терапия, рекомендуется назначать длительными курсами урсодезоксихолевую кислоту или эссенциале форте Н, что способствует выживаемости таких больных.

У больных ЦП часто диагностируются различные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы. Около трети таких больных умирает в течение двух лет от различных причин.

Ключевые слова: хронические диффузные заболевания печени, внепеченочные проявления, диагностика, лечение, прогноз



ANNOTATION

Shypulin V. P. Chronic diffusive liver diseases - polyorganic pathology: diagnosis, treatment, prognosis. - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of Doctor of the Medical Sciences in speciality 14.01.02 - internal diseases. - Bogomolets National Medical University, MHC of Ukraine, Kyiv, 2009.

Data for diagnosis and treatment improvement in patients with chronic diffusive liver diseases (CDLD) and related conditions has been recieved an presented in this dissertation, based on complex investigation of 365 patients, including clinical data, chemistry, serology, hystology, functional tests for detoxicative liver function. It is shown, that cardiovascular system, pancreas (development of exocrine pancreatic insufficiency), joints (development of reactive arthritis) has been affected in CDLD-patients. All of factors and characters of these damages has been analyzed thoroughly. Effectiveness of treatment regimens with ursodeoxycholic acid, essential phospholipids, methylsilicic acid hydro gel in patients with CDLD and specific antiviral treatment in cases of chronic viral hepatitis has been studied. 13С-methacetine breath test as highly sensitive and specific tool in CDLD with extrahepatic manifestations has been investigated and recommended for clinical using.

Key words: chronic diffusive liver diseases, extrahepatic manifestations, diagnosis, treatment, prognosis.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

АХП - алкогольна хвороба печінки

ВГ - вірусний гепатит

ВНС - вегетативна нервова система

ГВ - гепатит В

ГС - гепатит С

ГГТ - гамма-глутамінтрансфераза

ГЦК - гепатоцелюлярна карцинома

ЖГ - жировий гепатоз

ЗХС - загальний холестерин

ЗСН - зовнішньосекреторна недостатність

ІА - індекс атерогенності

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІФА - імуноферментний аналіз

КДІ - кінцево-діастолічний індекс

КСІ - кінцево-систолічний індекс

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛШ - лівий шлуночок

ЛФ - лужна фосфатаза

МО - міжнародні одиниці

МШП - міжшлуночкова перетинка

НАСГ - неалкогольний стеатогепатит

ПЗ - підшлункова залоза

ПКН - печінково-клітинна недостатність

ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція

РА - реактивний артрит

СВВ - стійка вірусологічна відповідь

СВТ - суправентрикулярна тахікардія

СЕ - суправентрикулярні екстрасистоли

СРП - С-реактивний протеїн

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

ТЗС - товщина задньої стінки

ТГ - тригліцеріди

УЗД - ультразвукове дослідження

УДХК - урсодезоксихолева кислота

ФВ - фракція викиду

ХВГ - хронічний вірусний гепатит

ХГ - хронічний гепатит

ХДЗП - хронічні дифузні захворювання печінки

ЦД - цукровий діабет

ЦП - цироз печінки

HbA1с - глікозильований гемоглобін

HF - потужність на високих частотах

LF - потужність на низьких частотах

Размещено на Allbest.ru

...