Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

УДК: 618.3-06:616.61]-092-07-08:[546.172.6-31+547.495.9-

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Удосконалення терапії прееклампсії на основі корекції патогенетичних змін в системі L-аргінін-NO

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Сазоненко Леся Володимирівна

Київ 2007

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми дослідження. Проблема гестозів залишається однією з найбільш актуальних у сучасному акушерстві. Це пов'язано насамперед з високою поширеністю цієї патології (біля 14% від всієї патології вагітних) та суттєвим зростанням частоти тяжких та атипових форм в останні роки. Питома вага прееклампсії в Україні зросла з 1995 року від 27,9% до 40,7%, а тяжких форм - від 0,22% до 0,8% і немає тенденції до зниження. Гестоз визначає рівень перинатальної захворюваності і смертності та є одним з найнебезпечніших ускладнень вагітності й пологів, займаючи одне з перших трьох місць серед причин материнської смертності (Савельєва Г.М., 1998). Виникнення при пізньому гестозі хронічної плацентарної недостатності і хронічної гіпоксії плоду сумнівів у даний час не викликає (Саламаха В.И., 1990; Савельєва Г.М. и др., 1991).

Попри велику кількість теорій етіопатогенезу преекламсії немає єдиної думки щодо походження цього ускладнення вагітності. Результати досліджень останніх років свідчать про те, що гестоз є полісиндромним захворюванням, в основі якого лежить патологія ендотелію, де синтезується ряд медіаторів, що регулюють судинний тонус, зокрема ендотелій-релаксуючий фактор (NO). Дослідження останніх років показали, що молекула NO має широкий спектр біорегуляторної дії, зокрема у фізіологічних і патологічних процесах, що відбуваються в організмі жінки під час вагітності (Виноградов Н.А., 1997; Малышев И.Ю., 1997).

З огляду на основні біологічні ефекти NO (регулювання тонусу судин, стабілізація реологічних властивостей крові, проникності стінки судин, ліквідація наслідків метаболічного ацидозу) цілком логічним є припущення, що розвиток прееклампсії вагітних з її класичною тріадою Цангемейстера є результатом неспроможності організму до продукції ендотеліальних факторів регуляції, зокрема NO (Гуревич К.Г. и др., 2000; Christopherson K.S., 1997). Розвиток прееклампсії закономірно супроводжується погіршенням фетоплацентарного кровообігу і розвитком плацентарної недостатності різного ступеня (Гоженко А.І. та ін., Зелінський О.О. та ін., 1999).

З огляду на все сказане, виникає потреба подальшого всебічного обстеження вагітних з прееклампсією для з'ясування патогенетичних ланок розвитку даного ускладнення, необхідність пошуку та розробки нових високоефективних, патогенетично обґрунтованих методів лікування ПЕ (Шехтман М.М., 1999; Erkkola R., 1997).

Отже, вивчення всіх патогенетичних ланок пізнього гестозу на основі сучасних уявлень про роль в організмі ендотеліальних медіаторів, зокрема оксиду азоту, з метою призначення патогенетично обґрунтованого лікування прееклампсії є шляхом для покращення прогнозу для вагітної і плода при цій патології. Така проблема є актуальною, має велике значення для практичної охорони здоров'я і потребує подальшого вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану наукової роботи кафедри і є фрагментом планової наукової роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім О.О. Богомольця на 2001-2007 рр., є розділом НДР “Охорона репродуктивного здоров'я жінки в сучасних умовах”, № держреєстрації 0103U005668, шифр роботи ІН, індекс УДК: 618.179:616-07-08-084.

Мета дослідження. Зменшення частоти та тяжкості ускладнень прееклампсії у вагітної, плода та новонародженого, скорочення термінів лікування шляхом корекції функціонування системи L-аргінін-NO.

Завдання дослідження:

1. Вивчити роль та характер зрушень у системі L-аргінін-оксид азоту у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості.

2. Виявити динаміку змін параметрів ліпідного обміну у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості та в процесі лікування.

3. Вивчити динаміку змін параметрів імунної системи у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості та в процесі лікування.

4. Розробити спосіб комплексного лікування прееклампсії з використанням донаторів оксиду азоту.

5. Розробити спосіб комплексного лікування прееклампсії з використанням L-аргініну.

6. Провести порівняльний аналіз ефективності терапії прееклампсії при традиційному лікуванні та при лікуванні з застосуванням донаторів NO та L-аргініну.

7. Проаналізувати наслідки пологів з оцінкою стану плода та новонародженого залежно від схеми лікування прееклампсії.

Об'єкт дослідження. Прееклампсія вагітних різного ступеня тяжкості в залежності від схеми лікування (традиційне лікування, лікування з включенням у схему кардікету або цитраргініну).

Предмет дослідження. Вагітні з прееклампсією різного ступеня тяжкості (n=105), та вагітні з фізіологічним перебігом вагітності (n=25); сироватка крові, показники функціонування системи L-аргінін-NO; стан плода і новонародженого; перебіг вагітності та пологів.

Методи дослідження. Загальноклінічні методи дослідження системи гемостазу, серцево-судинної системи, нирок, печінки. Функціональний стан системи L-аргінін-NO оцінювали за такими показниками, як рівень оксиду азоту, концентрація L-аргініну, нітритредуктазна активність. Вивчали жирнокислотний спектр ліпідів сироватки крові та імунний статус. Стан плода оцінювали методами кардіотокографії та УЗД, новонародженого - за шкалою Апгар. Проведений статистичний комп'ютерний аналіз отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблено уявлення про роль системи L-аргінін-NO в генезі прееклампсії вагітних. Вперше вивчені особливості змін у системі L-аргінін-NO у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості. На основі клініко-біохімічних та імунологічних даних доведена доцільність та необхідність включення донаторів оксиду азоту або L-аргініну в схему комплексного лікування прееклампсіі. Розроблена і запропонована раціональна схема патогенетичного лікування прееклампсії.

На основі даних газохроматографічного аналізу сироватки крові у вагітних з прееклампсією виявлені характерні зміни жирнокислотного спектру, зокрема збільшення насиченості ліпідного комплексу, які дають можливість динамічного контролю за станом ендотеліальних мембран. На основі отриманих даних розроблений спосіб діагностики прееклампсії вагітних.

Вперше вивчені характерні зміни співвідношення поліненасичених жирних кислот сироватки крові у вагітних з прееклампсією в динаміці лікування. Отримані дані дозволяють об'єктивно оцінювати ефективність лікування прееклампсії.

Практичне значення одержаних результатів. На основі вивчення особливостей зрушень у системі L-аргінін-оксид азоту у вагітних із прееклампсією різного ступеня тяжкості розроблені чіткі рекомендації щодо корекції виявлених порушень.

Патогенетично обґрунтована та запропонована оптимальна схема лікування вагітних з прееклампсією, яка дозволяє покращити прогноз лікування, скоротити терміни лікування, знизити частоту та тяжкість ускладнень вагітності і пологів для матері, плода та новонародженого.

Для широкого використання в практичній медицині запропоновані критерії, які дозволяють більш специфічно і точно оцінювати ефективність лікування прееклампсії вагітних та проводити, відповідно, своєчасну корекцію.

Розроблений та впроваджений у практику спосіб діагностики прееклампсії, який ґрунтується на характерних змінах ліпідного обміну у вагітних, що дає можливість більш ранньої діагностики даної патології.

Особистий внесок здобувача. Наукові положення, практичні рекомендації, які висуваються на захист, є результатом самостійних досліджень автора. Автор самостійно розробила дослідницьку програму, провела патентний пошук, аналіз літератури. Особисто проаналізовано та статистично оброблено 130 історій пологів. Самостійно провела клінічні спостереження вагітним із прееклампсією різного ступеня тяжкості, проводила забори крові, призначила їм відповідне лікування, брала участь у проведенні пологів. Самостійно дисертантом виконано аналіз, статистична обробка, узагальнення результатів. У наукових роботах, опублікованих у співавторстві, дисертанту належать основні ідеї, фактичний матеріал та його узагальнення.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на ІV науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України “Пізні гестози вагітних” (м. Івано-Франківськ, 2000 р.), V науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (м. Київ, 2001 р.), VІІ науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (2003 р.), X науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006 р.). Дисертація апробована на засіданні апробаційної Ради “Акушерство і гінекологія” Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця 22 березня 2006 р.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 наукових робіт, у тому числі 4 статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 - у збірниках наукових праць. Одержано деклараційний патент України на винахід № 60076 А від 15.09.2003 р., деклараційні патенти України на корисну модель № 5253 від 15.02.2005 р. та № 5895 від 15.03.2005 р., які пов'язані з темою дисертації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 186 сторінках машинописного тексту та складається з наступних розділів: вступу, огляду літератури, чотирьох розділів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури, який налічує 255 вітчизняних та 92 зарубіжних джерела. Робота ілюстрована 38 таблицями та 5 рисунками.

Основний зміст роботи

Робота базується на спостереженні, обстеженні, лікуванні 130 вагітних жінок віком від 18 до 36 років, з терміном гестації від 28 до 40 тижнів. Дослідження було виконано на базі кафедри акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету в клінічному міському пологовому будинку №7. Дослідження проводилось з 2001 по 2004 рр.

Усі вагітні розподілені на дві групи: контрольну і основну. До основної групи ввійшли 105 жінок, перебіг вагітності в яких був ускладнений розвитком прееклампсії різного ступеня тяжкості; контрольну групу складали 25 жінок, що мали фізіологічний перебіг вагітності.

В обстежених жінок вивчали: менструальну та дітородну функції, перебіг попередніх вагітностей та пологів; сімейний анамнез; преморбідний фон; особливості перебігу даної вагітності; функціональний стан системи гемостазу (коагулограма з оцінкою активності фібриноліза, час згортання крові), серцево-судинної системи (ЕКГ, загальний аналіз крові), нирок (загальний аналіз сечі, аналіз за Нечипоренко, добовий білок сечі, визначення креатиніну, сечовини та сечової кислоти в крові), печінки (дослідження білковосинтезуючої функції, печінкових ферментів).

Функціональний стан системи L-аргінін-NO оцінювали за наступними показниками: рівень NO (сумарних нітратів та нітритів в сироватці крові), концентрація L-аргініну в сироватці крові, нітритредуктазна активність в крові (еритроцитах).

Для вивчення структурних особливостей фосфоліпідів клітинних мембран вивчали жирнокислотний спектр ліпідів сироватки крові (насичені, ненасичені, поліненасичені жирні кислоти).

Оцінювали стан неспецифічних факторів захисту імунної системи у вагітних: визначали ступінь утворення автоантитіл до тканин серця, нирки, яєчника, ендометрію методом постановки реакції пасивної гемаглютинації за Бойденом, активність автоімунних реакцій шляхом визначення рівня циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові, стан неспецифічної резистентності оцінювали за НСТ-тестом.

Стан внутрішньоутробного плоду оцінювали методом кардіотокографії на апараті Hewlett Packard Series 50A, для інтерпретації даних використовували бальну систему оцінки за Fisher W.M; використовували ультразвукову діагностику з визначенням біофізичного профілю за шкалою Manning F. et al. Використані для обстеження методи є достатньо інформативними та безпечними для матері і плода.

Розподіл вагітних основної клінічної групи проведено за ступенем тяжкості прееклампсії. Так, першу клінічну групу складали 45 вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості, другу - 45 вагітних, які мали прееклампсію середнього ступеня тяжкості, третю - 15 вагітних, які мали тяжкий перебіг прееклампсії.

Виконання запланованих клініко-лабораторних досліджень проводилось за однаковими методиками у першу добу перебування вагітної в стаціонарі та на 7 добу від початку лікування вагітної з ПЕ легкого ступеня тяжкості, на 10 - від початку лікування вагітної з ПЕ середнього ступеня тяжкості. Вагітні з тяжким перебігом ПЕ були родорозроджені впродовж 24 годин перебування в стаціонарі; обстеження цієї групи проводилось однократно, в день прийому вагітної до стаціонару.

Серед вагітних основної групи класична тріада Цангмейстера зустрічалась у 73,3% жінок, гіпертензія з набряками - у 13,3%, гіпертензія з протеїнурією - у 9,5%, моносимптомна гіпертензивна форма прееклампсії у 3,8% жінок. При аналізі ускладнень вагітності у жінок основної групи зафіксовано, що найбільш частими ускладненнями були анемія - 67,6%, що майже вчетверо перевищує аналогічний показник вагітних контрольної групи та порушення матково-плацентарного кровообігу, що проявлялися олігогідрамніоном - 46,7% та гіпоксією плода - 39%. При зборі анамнезу та об'єктивному дослідженні виявлено, що майже половина - 48 (45,7%) вагітних з ПЕ мають екстрагенітальну патологію, тобто поєднані форми гестозу, що є важливим чинником ризику атипового та більш тяжкого перебігу патології.

При дослідженні функціонального стану системи L-аргінін-NO у вагітних (табл. 1) встановлено, що навіть за умови розвитку ПЕ легкого ступеня тяжкості спостерігаємо вірогідне зниження вмісту L-аргініну в сироватці крові (p<0,05) та подальше прогресуюче зниження вмісту цієї амінокислоти в міру наростання ступеня тяжкості гестозу (p<0,01). Наведені в таблиці 1 дані свідчать про збільшення утилізації L-аргініну для утворення NO, необхідного для підтримання ендотеліального балансу та нормального функціонування систем матері та плода. При цьому спостерігаємо високий рівень аргініну у вагітних контрольної групи, що є підгрунтям для утворення достатньої кількості NO та забезпечення фізіологічного перебігу вагітності.

Очевидно, що маніфестація клінічних проявів ПЕ відбувається при недостатності компенсаторних можливостей організму для продукції NO в кількості, достатній для підтримання судинного тонусу, збереження коагуляційної рівноваги, стабілізації проникності судинної стінки. Встановлено, що розвиток прееклампсії супроводжується вірогідним зниженням концентрації метаболітів оксиду азоту (p<0,01), що прогресує у міру наростання тяжкості гестозу. Так, рівень NO у вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості на 20% нижчий, ніж у вагітних контрольної групи, а у вагітних з тяжким ступенем ПЕ він нижчий вже на 50%.

Відомо, що розвиток гестозу супроводжується появою метаболічного ацидозу, порушенням дифузійних і перфузійних процесів і, як наслідок, розвитком гіпоксичного стану (Абрамченко В.В. и др., 1992; Садчиков Д.В. та ін., 2001). За умови хронічної гіпоксії притаманної ПЕ, активується альтернативний шлях синтезу NO - механізм нітроредуктазного утворення оксиду азоту (Buhimschi I.A., 1998).

Як видно з таблиці 1, активність ферменту нітроредуктази достовірно підвищується у вагітних з ПЕ (p<0,01) порівняно з жінками, що мають фізіологічний перебіг вагітності. У даній ситуації має місце активація адаптаційних механізмів утворення NO в умовах хронічної гіпоксії. Так, розвиток ПЕ легкого ступеня тяжкості супроводжується підвищенням активності нітроредуктази на 16%, при середньому ступені тяжкості цей показник підвищується на 27% порівняно з контрольною групою. Однак подальшого росту активності нітроредуктазного механізму утворення NO ми не спостерігаємо, що свідчить про наявність граничного або навіть повного виснаження компенсаторних можливостей організму, коли подальше прогресування ПЕ може створювати загрозу здоров'ю та навіть життю вагітної та плода.

Таблиця 1. Показники функціонування системи L-аргінін-NO у вагітних із прееклампсією залежно від ступеня тяжкості гестозу (Mm)

Примітки: n - кількість хворих; *- вірогідність різниці показника порівняно з контролем (p<0,05); **- вірогідність різниці показника порівняно з контролем (p<0,01)

При дослідження показників стану імунної системи у вагітних з ПЕ виявлені порушення, які дозволяють говорити про важливу роль імунної системи в патогенезі гестозу та виявити зв'язок між знайденими імунологічними зрушеннями та функціональним станом системи L-аргінін-NO. У вагітних із ПЕ спостерігається збільшення кількості НСТ-позитивних нейтрофілів прямо пропорційно ступеню тяжкості захворювання, що свідчить про потужну активацію метаболічної активності нейтрофілів та зниження продукції NO. У вагітних з ПЕ спостерігаємо автоімунні порушення: прогресуюче зростання рівня ЦІК, що, у свою чергу пов'язано з високим рівнем сенсибілізації до тканин власних органів (серця, яєчника, ендометрію, нирки) та масивним утворенням автоантитіл до них в умовах погіршення мікроциркуляції та порушення ерадикації антигенів з організму вагітної з ПЕ. Згідно отриманих даних, максимально збільшеними, порівняно з контрольною групою, були рівні автоантитіл до тканин ендометрію, серця, нирок - основних органів-мішеней при розвитку ПЕ.

Проведені нами дослідження жирнокислотного спектру крові у вагітних із ПЕ дають можливість оцінювати стан ендотелію, що є місцем синтезу ряду регуляторних медіаторів, в тому числі і оксиду азоту. У спектрі жирних кислот ліпідів сироватки крові нами були ідентифіковані найбільш інформативні ЖК: мірістинова (С14:0), пальмітинова (С16:0), стеаринова (С18:0), олеїнова (С18:1), линолева (С18:2), линоленова (С18:3), ейкозатрієнова (С20:3), арахідонова (С20:4), ейкозапентаєнова (С20:5). Результати дослідження виявили характерні зміни ліпідного спектру в контрольній групі: підвищення вмісту линоленової та ейкозапентаєнової ЖК - представників -3 класу, що забезпечують синтез ейкозаноїдів з антикоагуляційною, антиагрегаційною та судиннодилатаційною діями. Така зміна метаболічних процесів у сироватці крові забезпечує адаптацію жіночого організму до вагітності.

Розвиток ПЕ вагітних супроводжується порушенням метаболізму: активацією перекисного окислення ліпідів та зниженням синтезу регуляторних медіаторів, що проявляється змінами спектру жирних кислот. Проведений аналіз засвідчив достовірне збільшення насиченості ліпідного комплексу сироватки крові у вагітних основної групи та перерозподіл в структурі ПНЖК: підвищення вмісту ейкозатрієнової та арахідонової кислот, що належать до класу -6 та забезпечують синтез ейкозаноїдів, відповідальних за агрегацію тромбоцитів, вазоконстрикцію, утворення протизапальних цитокінів, тобто розвиток каскаду змін, характерних для патогенезу ПЕ.

На основі визначення характерних змін жирнокислотного спектру ліпідів сироватки крові нами розроблений спосіб діагностики ПЕ вагітних (деклараційний патент України на винахід № 60076 А від 15.09.2003 р.). Для цього розраховують співвідношення сумарного вмісту ессенціальних ЖК до вмісту олеїнової кислоти: К1=Уесенц/С18:1 та співвідношення вмісту линолевої кислоти до суми ПНЖК: К2= С18:2/УПНЖК. К1 = 0,30 і більше або К2 = 0,82 і нижче можна вважати достовірними діагностичними критеріями ПЕ. Спосіб дозволяє підвищити точність та інформативність діагностики патології, дає можливість динамічного контролю за станом ендотеліальних мембран.

У результаті проведених нами біохімічних досліджень у вагітних із ПЕ встановлені характерні зміни, що узгоджуються з базовими літературними даними, а саме: порушення білковосинтезуючої функції печінки, екскреторної функції нирок, зміни в печінкових пробах, що є пропорційними ступеню тяжкості захворювання.

При дослідженні та оцінці системи гемостазу слід виходити з того, що за умови фізіологічного перебігу вагітності в крові збільшується коагуляційний потенціал, тобто спостерігається відносна гіперкоагуляція, яка не призводить до дисбалансу антикоагуляційної та прокоагуляційної ланок. Це пов'язано з одночасною активацією антикоагуляційних факторів, серед яких, у першу чергу, збільшується продукція оксиду азоту. Виявлені нами характерні зміни в системі гемостазу свідчать про підвищення коагуляційного потенціалу крові, схильність до тромбоутворення та розвитку хронічного ДВЗ-синдрому у вагітних у міру прогресування прееклампсії.

Встановлені нами характерні зміни в функціонуванні системи L-аргінін-NO стали теоретичною основою обґрунтування необхідності корекції стану системи L-аргінін-NO у вагітних з ПЕ. Для досягнення поставленої мети нами було відібрано два фармакологічних препарати: кардікет та цитраргінін.

Вибір препарату кардікету для корекції недостатності NO у вагітних з ПЕ обумовлений його фармакологічними властивостями. Він представляє собою мікрокапсульовану форму органічних нітратів та є безпосереднім донатором NО. Для попередження розвитку толерантності рекомендується дотримання схеми призначення (прийом препарату двічі на добу через 8-12 годин, за цей час відбувається відновлення сульфгідрильних груп). Запропонована схема призначення кардікету: добова доза від 40 до 80 мг протягом 7-10 діб (залежно від ступеня тяжкості прееклампсії), перорально, після їжі, прийом двічі на добу через 8-12 годин.

Використання цитраргініну можна обґрунтувати таким чином. Препарат являє собою комбінацію аргініну (джерело L-аргініну для синтезу NO) та бетаїну (амінокислота, необхідна для біосинтезу фосфоліпідів, стабілізації клітинних мембран, від структурної цілісності яких залежить адекватна продукція NO та інших ендотеліальних медіаторів) у вигляді розчину для орального застосування. Призначали цитраргінін в дозі 10 мл (вміст 1 ампули, що містить по 1,0 г нейтрального цитрату аргініну) тричі на добу на півсклянки води протягом 7-10 діб (залежно від ступеня тяжкості прееклампсії). З метою підвищення ефективності лікування вагітних з прееклампсією ми розробили спосіб лікування ПЕ, який є ефективним, простим та зручним у використанні, дозволяє пролонгувати вагітність до необхідного терміну, дає високий відсоток клінічного виліковування прееклампсії, покращує стан внутрішньоутробного плода та новонародженого, що досягається за рахунок введення в схему лікування прееклампсії нового препарату - цитраргініну, який відновлює нормальний вміст аргініну в крові вагітної і цим забезпечує достатню продукцію NO (деклараційний патент України на корисну модель № 5253 від 15.02.2005 р.).

Для оцінки ефективності лікування вагітних з ПЕ легкого та середнього ступенів тяжкості нами проведено розподіл основної клінічної групи вагітних за характером лікування на підгрупи:

ІА - вагітні з ПЕ легкого ступеня, які отримували традиційне лікування (n=15);

ІІА - вагітні з ПЕ середнього ступеня, які отримували традиційне лікування (n=15);

ІБ - вагітні з ПЕ легкого ступеня, які отримували кардікет (n=15);

ІІБ - вагітні з ПЕ середнього ступеня, які отримували кардікет (n=15);

ІВ - вагітні з ПЕ легкого ступеня, які отримували цитраргінін (n=15);

ІІВ - вагітні з ПЕ середнього ступеня, які отримували цитраргінін (n=15);

Підгрупа ІІІ - вагітні з ПЕ важкого ступеня, які були родорозроджені протягом першої чи другої доби перебування в стаціонарі (n=15).

Ефективність лікування оцінювали за динамікою основних клініко-параклінічних проявів прееклампсії, показниками функціонування системи L-аргінін-NO, імунного статусу, результатами дослідження жирнокислотного спектру ліпідів, біохімічними та коагуляційними параметрами та динамікою показників стану плода, спираючись на дані КТГ та УЗД з визначенням БФП.

Лікування вважали ефективним за умови нормалізації клініко-параклінічних проявів прееклампсії, можливості пролонгувати вагітність до терміну, необхідного для народження доношеного немовляти та сприятливих наслідків вагітності та пологів для матері та плода. У пацієнток, які приймали кардікет або цитраргінін, відмічено високий рівень переносимості препаратів; у двох вагітних при прийомі кардікету зафіксований головний біль, що минув протягом першої-другої доби прийому препарату. Побічних явищ, які потребували б відміни препаратів, не зафіксовано.

Аналіз динаміки основних клініко-параклінічних проявів ПЕ легкого та середнього ступенів тяжкості (АТ, набряків, протеїнурії) у вагітних, у схему лікування яких був включений кардікет, показав суттєве та стійке зниження показників систолічного та діастолічного АТ (рис. 1). Стабільна нормалізація значень АТ у більшості вагітних (86,6%) спостерігалась вже на 4-5 добу лікування та у 96,6% вагітних на 6-7 добу. Так, систолічний тиск знизився в середньому на 15,9%, діастолічний - на 14,8%. При дослідженні динаміки зворотного розвитку набряків у вагітних з ПЕ легкого ступеня тяжкості повне зникнення набряків спостерігалось у 60% вагітних, генералізовані набряки перетворились в локалізовані у 33,3%; середнього ступеня тяжкості - у 53,3% та у 46,6% вагітних після лікування, відповідно. Зникнення протеїнурії спостерігалось у 76,6% випадків, допустимий рівень білку в сечі на рівні 0,033-0,066 г/л залишився у 23,3% вагітних з ПЕ середнього ступеня тяжкості.

У вагітних, які отримували цитраргінін, динаміка зниження АТ була більш поступовою, стійка нормалізація значень АТ зафіксована у 86,6% вагітних на 7-10 добу від початку лікування. Систолічний тиск знизився в середньому на 11,5%, діастолічний - на 12,1% (рис. 1). Повне зникнення набряків після лікування відбулось у 80% вагітних з ПЕ легкого ступеня тяжкості, генералізовані набряки перетворились в локалізовані у 20% вагітних; середнього ступеня тяжкості - у 73,3% та у 26,6% вагітних, відповідно. Повне зникнення протеїнурії спостерігалось у 83,3% вагітних та у 16,6% вагітних рівень білку в сечі залишався в межах 0,033-0,066 г/л.

Рис. 1. Динаміка АТ у вагітних з ПЕ залежно від схеми лікування, (мм рт. ст.)

У вагітних, які отримували традиційну терапію, зниження АТ відбувалось у 66,6% на 7-10 добу від початку терапії. Систолічний тиск знизився в середньому на 7,5% , діастолічний - на 7,3%. Набряки повністю зникли після лікування лише у 46,6% жінок з ПЕ легкого ступеня тяжкості, стали локалізованими - у 33,3%; при середньому ступеня тяжкості - у 33,3% та у 46,6% вагітних, відповідно. Зворотна динаміка протеїнурії мала місце у 73,3% жінок, серед яких у 20% рівень білку в сечі залишився на рівні 0,033-0,066 г/л. У двох вагітних даної групи, незважаючи на лікування, спостерігалось прогресування тяжкості гестозу (нестабільність гемодинаміки, збільшення набряків та протеїнурії, наростання суб'єктивних скарг), що стало причиною ургентного родорозродження шляхом кесаревого розтину, в одному з випадків достроково - в 35 тиж.

Аналіз змін у показниках функціонування системи L-аргінін-NO у вагітних з ПЕ, які отримували загальноприйняте лікування (табл. 2) показав, що призначення лише традиційної терапії не призводить до вірогідного відновлення даних показників в динаміці лікування.

Таблиця 2. Показники функціонування системи L-аргінін-NO у вагітних із прееклампсією, які отримували традиційне лікування (Mm)

Примітки: 1 - до лікування; 2 - після лікування; n - кількість хворих; *- вірогідність різниці показника в динаміці лікування (p<0,05)

Терапія кардікетом приводила до вірогідного збільшення вмісту NO у вагітних з ПЕ легкого (p<0,05) та середнього (p<0,01) ступенів тяжкості; вірогідно підвищувався вміст L-аргініну у вагітних з ПЕ середнього ступеня тяжкості (p<0,01). В даній групі спостерігаємо вірогідне зниження нітритредуктазної активності, що свідчить про зменшення гіпоксичних явищ, оскільки кардікет як донатор NO, має потужну судиннорозширюючу дію, внаслідок чого відбувається покращення мікроциркуляції (табл. 3). Призначення вагітним із ПЕ цитрагнініну приводило до вірогідного підвищення вмісту L-аргініну до рівня, характерного для здорових вагітних. Достатній вміст аргініну сприяє ефективному утворенню NO, тому закономірним було і підвищення вмісту в сироватці крові метаболітів оксиду азоту. Зафіксоване нами зниження нітритредуктазної активності у вагітних даної групи свідчить про покращення мікроциркуляції, зменшення гіпоксичних явищ в організмі вагітної при призначенні цитраргініну (табл. 4).

удосконалення терапія прееклампсія

Таблиця 3. Показники функціонування системи L-аргінін-NO у вагітних із прееклампсією, у схему лікування яких був введений кардікет (Mm)

Примітки: 1 - до лікування; 2 - після лікування; n - кількість хворих; *- вірогідність різниці показника в динаміці лікування (p<0,05); **- вірогідність різниці показника в динаміці лікування (p<0,01)

Таблиця 4. Показники функціонування системи L-аргінін-NO у вагітних із прееклампсією, у схему лікування яких був введений цитраргінін (Mm)

Примітки: 1 - до лікування; 2 - після лікування; n - кількість хворих; *- вірогідність різниці показника в динаміці лікування (p<0,05); **- вірогідність різниці показника в динаміці лікування (p<0,01)

Дані дослідження показників неспецифічних факторів захисту імунної системи у вагітних різних клінічних груп після лікування, свідчать, що призначення лише традиційної терапії не приводило до значимого зменшення рівня автоантитіл, а в поєднанні з високим рівнем ЦІК не сприяло зменшенню вираженності автоімунних порушень, залишалась підвищеною метаболічна активність нейтрофілів та функціональна активність їх пероксидазних систем. У вагітних із ПЕ, які отримували кардікет, спостерігаємо вірогідне зменшення активності автоімунних реакцій (знижувався рівень ЦІК та автоантитіл до тканин нирок і, особливо, серця). Це обумовлено, на наш погляд, більшою тропністю даного препарату до судин саме серця та нирок і потужною судиннорозширюючою дією кардікету. Прийом цитраргініну вагітними із ПЕ сприяв відновленню показників імунного статусу: відбувалась нормалізація метаболічної активності нейтрофілів; вірогідно зменшувалась активності автоімунних реакцій. Це відбувалось, на нашу думку, внаслідок покращення мікроциркуляціі та, відповідно, збільшення елімінації ЦІК під впливом цитраргініну.

Аналіз змін в жирнокислотному спектрі ліпідів сироватки крові вагітних з ПЕ після традиційного лікування показав незначне збільшення вмісту лінолевої кислоти, при цьому рівень ейкозотрієнових жирних кислот (представників -3 та -6 класів ПНЖК) достовірно не змінювався, залишався високим вміст арахідонової кислоти (представника класу -6), надлишок якої свідчить про підвищену активність запальних та гіпоксичних процесів в організмі. У групі вагітних, які отримували кардікет, знизився вміст арахідонової кислоти та збільшився рівень линоленової кислоти - основного попередника ейкозаноїдних біорегуляторів класу -3, перебудова в жирнокислотному спектрі ліпідів сироватки крові, свідчить про зниження деструктивних процесів, викликаних активацією процесу ліпідної пероксидації.

У ліпідному спектрі сироватки крові вагітних з ПЕ, які отримували цитраргінін, відбувалась нормалізація жирнокислотного складу ліпідів, яка забезпечує посилення антиоксидантного статусу організму та сприяє стабілізації адаптаційно-компенсаторних можливостей.

На основі аналізу глибини ліпідних порушень, а саме зміни співвідношення ПНЖК, ми розробили спосіб, який дозволяє більш специфічно і точно оцінити ефективність лікування з метою своєчасної його корекції, дає можливість контролювати стан ліпідного обміну в динаміці та прогнозувати подальший перебіг захворювання. Методом газорідинної хроматографії до початку лікування та в динаміці на 7-10 добу визначають вміст линоленової (С18:3), ейкозотрієнової (С20:3) та арахідонової (С20:4) ПНЖК, розраховують їх співвідношення за формулою: К = (С18:3+С20:3)/С20:4, і при збільшенні величини К в два рази та більше, лікування оцінюють як ефективне (деклараційний патент України на корисну модель № 5895 від 15.03.2005 р.).

З точки зору нормалізації біохімічних зрушень у вагітних із прееклампсією, найбільш ефективним виявилося застосування цитраргініну, який є джерелом L-аргініну - субстрату утворення NO в організмі, а також потужним гепатопротектором, який нормалізує обмінні процеси в печінці, ліпідний обмін, бере участь у біосинтезі фосфоліпідів та відновленні білкового балансу. Отримані нами дані свідчать про високу ефективність донатора NO кардікету, застосування якого супроводжувалось нормалізацією більшості біохімічних зрушень, та недостатню ефективність традиційної терапії в нормалізації даних показників.

Аналіз показників системи гемостазу показав, що кардікет, будучи безпосереднім донатором NO, володіє потужною антиагрегаційною та антикоагуляційною діями, приводить до нормалізації гемокоагуляційних порушень у вагітних з ПЕ. Вагітні, які отримували цитраргінін, також мали вагоме покращення коагуляційних параметрів порівняно з вагітними, які отримували лише традиційне лікування.

Враховуючи, що під час вагітності ендотеліальні медіатори беруть участь в адаптації системи кровообігу матері та плода до нових умов існування, стан матково-плацентарного кровообігу напряму залежить від функціонування системи L-аргінін-NO (Манасова Г.С., 1999). Зниження рівня NO в крові вагітних з ПЕ веде до виникнення дисбалансу мікроциркуляції в фето-плацентарному колі кровообігу, призводить до розвитку плацентарної недостатності, яка спричиняє хронічне кисневе голодування - гіпоксію плода, порушення його розвитку, виникнення синдрому ЗВУР плода різного ступеня тяжкості та порушення стану новонародженого.

Найбільшу частоту виникнення (30%) та тяжкість синдрому ЗВУР плода спостерігали в групі вагітних, які отримували традиційну терапію, що свідчить про недостатню ефективність використання лише загальноприйнятого лікування ПЕ для суттєвого покращення матково-плацентарного кровообігу та, відповідно, стану плода. Частота розвитку ЗВУР плода у вагітних, які отримували комплексне лікування гестозу з використанням кардікету або цитраргініну, склала 13,3%, що майже в 2,5 рази менше порівняно з вагітними, які отримували лише традиційну терапію.

При оцінці стану плода згідно даних КТГ за шкалою Фішера отримані такі дані: зміни кривої КТГ (підвищення варіабельності та реактивності, (p<0,05)) у вагітних, які приймали кардікет або цитраргінін, свідчать про покращення фето-плацентарного кровообігу та загального стану плода в динаміці лікування прееклампсії. Динаміка КТГ в групі вагітних, які отримували лише традиційну терапію свідчить про необхідність подальшого лікування з метою зменшення та ліквідації гіпоксичних явищ у плоду.

Результати аналізу стану плода згідно даних БФП за шкалою Manning F. у вагітних з ПЕ свідчать, що призначення вагітним лише традиційної терапії приводило до деякого поліпшення стану плода, БФП складав 7,560,3 (p>0,05), що потребує подальшого лікування та контролю БФП в динаміці. Призначення вагітним з ПЕ цитраргініну або кардікету приводило до вірогідного покращення бальної оцінки БФП, що обумовлено нормалізацією мікроциркуляції, фето-плацентарного кровообігу, реологічних властивостей крові та, відповідно, зменшенням проявів гіпоксії плода. Так, у вагітних, які отримували цитраргінін, БФП становив 8,210,4 (p<0,05), а при лікуванні кардікетом 8,020,2 (p<0,05), що є свідченням задовільного стану плода.

Аналіз структури та частоти акушерських ускладнень у пологах у вагітних різних клінічних груп показав, що ускладнення вагітності прееклампсією збільшує частоту пологових ускладнень порівняно зі здоровими вагітними. Так, якщо в контрольній групі передчасних пологів не спостерігалось, то у 16,6% вагітних з ПЕ, які отримували традиційне лікування, пологи відбулися передчасно, що значно частіше, ніж у групі вагітних, які отримували цитраргінін (3,3%) або кардікет (6,6%). На нашу думку, це пов'язано з тим, що введення екзогенного NO в організм з метою лікування ПЕ також виконує функцію забезпечення “фізіологічного спокою матки” та пролонгацію вагітності, запобігаючи тим самим розвитку передчасних пологів. Особливої уваги заслуговує проведення аналізу маткових кровотеч, як одного з найбільш серйозних акушерських ускладнень, що має особливе значення у вагітних з ПЕ, які мають змінені в силу даної патології коагуляційні властивості крові. Суттєве зниження відсотку ранніх та пізніх гіпотонічних кровотеч у вагітних, які отримували цитраргінін (3,3%) або кардікет (3,3%), порівняно з вагітними, які отримували традиційне лікування (16,6%), слід розцінювати як результат відновлення показників тромбоцитарного гемостазу та встановлення динамічної рівноваги між прокоагуляційною та антикоагуляційною системами під впливом донаторів NO. Крім того, зниження рівня патологічних кровотеч пов'язане зі зниженням кількості оперативних втручань у пологах у вагітних, які отримували цитраргінін - 6,6% або кардікет - 10%, порівняно з вагітними, які отримували лише традиційне лікування - 26,6%.

Порівняно з вагітними, що отримували традиційне лікування, частота несвоєчасного відходження навколоплідних вод у вагітних, які отримували цитраргінін, зменшилась в 2,6 рази, слабкості пологової діяльності - в 3 рази; у вагітних, які отримували кардікет аналогічні показники зменшились лише у 1,6 та 2,25 рази, відповідно.

При проведенні комплексної оцінки стану новонародженого нами враховувались такі показники, як маса дитини при народженні та оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар. Так, введення в комплексну терапію ПЕ донаторів L-аргініну або NO призводить до зменшення частоти народження немовлят з ознаками гіпотрофії; в групі вагітних, які отримували лише традиційне лікування, середня вага новонароджених складала 2911484 г. У вагітних, які отримували лікування ПЕ з включенням цитраргініну, середня вага немовлят склала 3313330 г і лише 16,6% немовлят мали вагу нижче 3000 г, що майже втричі менше порівняно з вагітними, які отримували традиційне лікування. У жінок, які отримували кардікет, середня вага немовлят - 3225372 г. і 20% новонароджених мали вагу нижче 3000 г, що в 2,3 рази менше порівняно з жінками, які отримували традиційну терапію. Це обумовлено, в першу чергу, здатністю цитраргініну та кардікету покращувати фето-плацентарний кровообіг та, відповідно, стан внутрішньоутробного плода, а по-друге, здатністю цих препаратів зберігати “фізіологічний спокій матки” У жінок, які мали фізіологічний перебіг вагітності, всі новонароджені мали вагу понад 3000 г, середня вага склала 3586306 г.

Про перевагу терапії прееклампсії з включенням в схему донаторів L-аргініну або NO свідчать також результати аналізу стану новонароджених за шкалою Апгар. Так, запропонована нами терапія прееклампсії сприяла зменшенню частоти або відсутності у новонароджених асфіксії середнього та тяжкого ступенів.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення науково-практичного завдання - покращити результати лікування прееклампсії вагітних на основі корекції патогенетичних змін в системі L-аргінін-NO, дано порівняльну характеристику різних методів лікування прееклампсії.

1. Прееклампсія вагітних залишається однією з найбільш актуальних проблем акушерства - її доля становить 14% від загальної акушерської патології. За нашими даними прееклампсія супроводжується зростанням частоти передчасних пологів (16,6%), розвитком хронічної плацентарної недостатності та гіпотрофії плоду (30%), збільшенням частоти ускладненого (46,6%), патологічного (53,2%) перебігу пологів.

2. Вивчення функціонального стану універсальної регуляторної системи L-аргінін-NO показало, що порушення в даній системі є важливою патогенетичною ланкою розвитку прееклампсії вагітних. Ці порушення полягають в зниженні вмісту L-аргініну, зменшенні синтезу оксиду азоту та підвищенні активності нітритредуктази. Виявлені зрушення в цій системі достовірно наростали прямо пропорційно ступеню тяжкості патології, що засвідчило визначальну роль змін у даній системі для виникнення та прогресування прееклампсії вагітних.

3. При дослідженні жирнокислотного спектру ліпідів сироватки крові у вагітних із прееклампсією виявлені характерні для даної патології зміни, що свідчать про активацію процесу ліпідної пероксидації та наростають по мірі прогресування патології. Характерними рисами цих змін було достовірне збільшення насиченості ліпідного комплексу та порушення метаболізму ессенціальних жирних кислот на етапі утворення ейкозаноїдів. Нами показано, що зміни жирнокислотного спектру ліпідів сироватки крові можуть слугувати надійними критеріями діагностики та оцінки ефективності лікування прееклампсії вагітних (патент України на винахід № 60076 А від 15.09.2003 р., патент України на корисну модель № 5895 від 15.03.2005 р.).

4. Прееклампсії вагітних притаманні істотні зрушення в імунній системі: збільшення активності пероксидазних систем фагоцитів на 20-40%, активація автоімунних процесів (зростання рівня ЦІК на 3,5-19%), та високий рівень сенсибілізації до тканин власних органів (зростання рівня автоантитіл до тканин серця на 85-140%, яєчника на 16-40%, ендометрію на 30-86%, нирки на 61-97%), вираженість яких корелює зі ступенем тяжкості патології.

5. Запропонований спосіб комплексного лікування прееклампсії з використанням донатора NO кардікету, який дозволяє ефективно відновлювати функціональний стан системи L-аргінін-NO, забезпечує нормалізацію ліпідного обміну, стану імунної системи, функції печінки та нирок та має виражений клінічний ефект. Так, застосування кардікету сприяло нормалізації АТ у 96,6%, зникненню протеїнурії у 72% та набряків у 56,6% вагітних з прееклампсією. Отримані результати дозволяють рекомендувати залучення кардікету до комплексної терапії прееклампсії у випадках переваги гіпертензивного компоненту над іншими клінічними проявами гестозу.

6. Запропонований спосіб комплексного лікування прееклампсії з використанням донатора L-аргініну цитраргініну дозволяє нормалізувати функціональний стан системи L-аргінін-NO, ліпідний обмін, стан імунної системи, функцію печінки та нирок, особливо у випадках вираженого набрякового компоненту та/або протеїнурії. Так, введення цитраргініну до комплексної терапії прееклампсії сприяло нормалізації АТ у 86,6%, зникненню протеїнурії у 83,3% та набряків у 76,6% вагітних, що дає підстави рекомендувати вибір даного препарату (патент України на корисну модель № 5253 від 15.02.2005 р.).

7. Згідно результатів проведених досліджень, включення в комплексну терапію препаратів донаторів L-аргініну та NO більш ефективно відновлює змінені біохімічні параметри, коагуляційну рівновагу, ліпідний обмін, функцію імунної системи, має більш виражений клінічний ефект порівняно з традиційним лікуванням. Так, в групі вагітних, які отримували традиційне лікування нормалізацію АТ спостерігали всього у 66,6%, зникнення протеїнурії - у 53,3% та набряків - у 46,6% вагітних.

8. Призначення кардікету чи цитраргініну, в залежності від вираженості гіпертензивного чи набрякового компоненту гестозу, відповідно, в комплексному лікуванні прееклампсії сприяє зниженню частоти гіпоксії та гіпотрофії плоду в 2,8-3 рази, зменшенню частоти передчасних пологів в 2,5-5 разів, зниженню частоти ускладненого перебігу пологів в 1,8-2,8 рази, зниженню частоти гіпотонічних кровотеч в 5 разів порівняно з традиційним лікуванням.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Вітовський Я.М., Бандик В.П., Сазоненко Л.В., Гужевська І.В. Доцільність введення кардикету в схему лікування пізнього гестозу // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України. - 2000. - №2. - С. 29-32. (особисто автором проводилося клінічне обстеження вагітних, забір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку, узагальнення та аналіз результатів).

2. Вітовський Я.М., Сазоненко Л.В., Гужевська І.В. Особливості ліпідного обміну у вагітних з прееклампсією // Вісник наукових досліджень. - 2003. - №1. - С. 115-116. (особисто автором проводилися клініко-лабораторні обстеження вагітних, статистична обробка, підготовка до друку, узагальнення та аналіз результатів).

3. Сазоненко Л.В., Ткаліч В.О., Гужевська І.В., Вітовський Я.М. Спосіб лікування вагітних з прееклампсією. - Вісник наукових досліджень. - 2005. - №2. - С. 149-151. (клінічні дослідження, статистична обробка, аналіз результатів).

4. Сазоненко Л.В., Вітовський Я.М., Брюзгіна Т.С., Вретік Г.М. Дослідження змін жирнокислотного спектра ліпідів сироватки крові у вагітних з прееклампсією. - Медична хімія. - 2003. - Т. 5, №3. - С. 113-115. (обстеження хворих, збір даних та підведення підсумків).

5. Сазоненко Л.В., Вітовський Я.М., Брюзгіна Т.С., Вретік Г.М. Вивчення ліпідних показників сироватки крові у вагітних з прееклампсією в динаміці лікування. - Медична хімія. - 2005. - Т. 7, №1. - С. 86-88. (особисто автором проводився забір матеріалу, узагальнення та аналіз результатів).

6. Вітовський Я.М., Бандик В.П., Сазоненко Л.В., Гужевська І.В. Доцільність впровадження кардікету в схему лікування пізніх гестозів // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Абрис, 2000. - С. 21-24. (особисто автором проводилися клініко-лабораторні обстеження вагітних, статистична обробка, підготовка до друку, формування висновків).

7. Вітовський Я.М., Бандик В.П., Сазоненко Л.В., Ткаліч В.О. Патогенетичне обґрунтування включення донаторів оксиду азоту в лікування прееклампсії // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Фенікс, 2001. - С. 100-104. (особисто автором проводилися клінічні дослідження, статистична обробка даних, аналіз результатів).

8. Вітовський Я.М., Сазоненко Л.В., Семенченко Т.О. Зміни жирнокислотного спектра сироватки крові у вагітних з прееклампсією // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Інтермед, 2003. - С. 402-405. (особисто автором проведено клінічне обстеження вагітних, забір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку, узагальнення та аналіз результатів).

9. Вітовський Я.М., Сазоненко Л.В. Вивчення показників імунного статусу у вагітних із прееклампсією різного ступеня тяжкості // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Інтермед, 2006. - С. 99-103. (обстеження хворих, збір та обробка даних).

10. Патент України на винахід № 60076 А від 15.09.2003 р. Спосіб діагностики прееклампсії вагітних / Сазоненко Л.В., Вітовський Я.М., Брюзгіна Т.С. (особисто автором проведено огляд літературних джерел, клінічне обстеження вагітних, забір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку, аналіз результатів).

11. Патент України на корисну модель № 5253 від 15.02.2005 р. Спосіб лікування вагітних з пре еклампсією / Сазоненко Л.В., Лакатош В.П., Вітовський Я.М. (огляд літературних джерел, обстеження вагітних, забір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку, узагальнення та аналіз результатів).

12. Патент України на корисну модель № 5895 від 15.03.2005 р. Спосіб оцінки ефективності лікування прееклампсії вагітних / Сазоненко Л.В., Вітовський Я.М., Лакатош В.П. (особисто автором проведено огляд літературних джерел, клінічне обстеження вагітних, збір та обробка даних, підготовка до друку, узагальнення та аналіз результатів, практичні рекомендації).

Анотація

Сазоненко Л. В. Удосконалення терапії прееклампсії на основі корекції патогенетичних змін в системі L-аргінін-NO. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена проблемі лікування прееклампсії вагітних з урахуванням можливості використання препаратів донаторів L-аргініну та NO на основі дослідження та корекції змін в системі L-аргінін-NO. Вивчені клініко-параклінічні дані, особливості функціонального стану системи L-аргінін-NO, імунної системи, жирнокислотного спектру крові у вагітних із прееклампсією різного ступеня тяжкості. Розроблені схеми комплексного лікування прееклампсії з застосуванням препаратів: кардікету - донатора NO та цитраргініну - донатора L-аргініну. На основі порівняльного аналізу запропонованих схем терапії з традиційним лікуванням визначено більшу ефективність терапії прееклампсії з застосуванням запропонованих препаратів. Розроблені діагностичні критерії та критерії оцінки ефективності лікування прееклампсії. Використання кардікету дозволяє відновлювати стан системи L-аргінін-NO, імунної системи, ліпідний обмін, функцію печінки та нирок, має виражений клінічний ефект, особливо щодо гіпертензивного компоненту, сприяє зменшенню частоти передчасних пологів в 2,5 рази, зниженню частоти гіпоксії та гіпотрофії плода в 2,3 рази, ускладненого перебігу пологів в 1,8 рази, зниженню частоти гіпотонічних кровотеч в 5 разів порівняно з традиційним лікуванням. Застосування цитраргініну сприяє нормалізації параметрів системи L-аргінін-NO, імунної системи, ліпідного обміну, функції печінки та нирок, має виражений клінічний ефект, особливо на набряковий компонент та/або протеїнурію, дозволяє зменшити частоту передчасних пологів в 5 разів, гіпоксію та гіпотрофію плода в 3 рази, ускладненого перебігу пологів в 2,8 разів, гіпотонічних кровотеч в 5 разів порівняно з традиційним лікуванням.