Размещено на http://allbest.ru

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616-005.4:616-005.1-08:616.12-008.318

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Терапевтична корекція фібриляції передсердь у хворих на ішемічну хворобу серця на підставі аналізу аритмічних предикторів та порушень гемостазу

14.01.11 - кардіологія

Юхновський Олексій Юлійович

Харків - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої Академії медичних наук України», м. Харків

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, ДУ «Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України », завідувач відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Актуальність теми. Соціальна значимість проблеми діагностики й лікування фібриляції передсердь (ФП) обумовлена широкою розповсюдженістю даного порушення ритму серця, значимими медико-соціальними наслідками у вигляді високого звертання за медичною допомогою та недостатньої ефективності профілактичної антиаритмічної терапії (Сычев О.С. 2003, Дзяк Г.В 2004, Бокерия Л.А., 2003). На долю ФП припадає до 40% всіх аритмій, ФП реєструється в загальній популяції в 0,4% випадків, її розповсюдженість збільшується з віком (Furberg C.D., 1994, Кушаковский М.С., 2000). ФП є незалежним предиктором смерті, збільшуючи частоту розвитку фатальних інсультів і серцевої недостатності (СН). Біля однієї третини госпіталізацій хворих у зв'язку з порушеннями ритму серця пов'язані саме з ФП. Ураховуючи стан внутрішньосерцевої гемодинаміки при ФП, супровідна СН і систолічна дисфункція ЛШ призводить до збільшення ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (ТЕУ) майже в 6 рази порівняно з пацієнтами, у яких збережено нормальний синусовий ритм. Відсутність передсердного внесення в систолу шлуночків, нерегулярні шлункові відповіді, тахісистолія призводять до порушення як внутрішньосерцевої, так і системної гемодинаміки, прогресуванню СН та підвищеному ризику ТЕУ в різні судинні регіони. Великі проспективні дослідження показали високу ефективність непрямих антикоагулянтів у профілактиці та лікуванні ТЕУ при багатьох захворюваннях (ASPECT, APRICOT-2, OASIS-2, WARIS II, SPORTIF III і ін.) і при різних формах ФП. Проте недостатньо вивчені питання, які стосуються сукупного застосування антикоагулянтних і анітромбоцитарних препаратів для лікування та профілактики ТЕУ при різних формах ФП, особливо пацієнтів з постійною формою ФП та помірним ризиком розвитку ТЕУ з висхідно високими показниками агрегаційної здатності тромбоцитів. Не менш важливою проблемою в лікуванні персистуючої форми ФП є метод вибору антиаритмічного препарату для купірування та попередження зривів ритму. Дуже замала кількість проспективних досліджень присвячено комбінованому застосуванню антиаритмічних препаратів. Також недостатньо вивчена ефективність комбінованої терапії в- аденоблокаторами й амідароном у субтерапевтичній дозі 100 мг порівняно з даною комбінацією, але при використанні терапевтичної дози аміодарону 200 мг у хворих персистуючою формою ФП як для профілактики рецидивів ФП, так і у відношенні впливу на аритмічні предиктори ФП та ектопічну активність високих градацій (ЕАВГ).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана відповідно до тематики наукових досліджень у межах комплексної науково-дослідної роботи на базі відділу атеросклерозу та ІХС ДУ «Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України»: „Вивчити особливості гемоваскулярних порушень при ішемічній хворобі серця, механізми розвитку резистентності до антитромбоцитарної терапії та шляхи її запобігання” (№ державної реєстрації 0105U000755), яка входить в координаційний план пріоритетних напрямів наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України. Автором проведено, набір груп хворих, створення комьютерної бази даних, обробка даних дослідження, написання глав дисертації. Уперше на Україні автором запропоновано метод дводобового моніторування для діагностики порушень межпередсердної провідності у хворих з персистуючою формою ФП.

Мета та завдання дослідження: розробити раціональні підходи до терапії різних форм ФП у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) з використанням антиаритмічних та антитромботичних препаратів на основі вивчення особливостей аритмічних предикторів розвитку ФП, а також порушень коагуляційоного та тромбоцитарного гемостазу.

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 117 хворих на хронічну ішемічну хворобу серця (ІХС) з персистуючою й постійною формами ФП, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в інфарктному відділенні Інституту терапії їм Л.Т. Малої АМН України. У подальше дослідження включено 94 пацієнта. 23 хворих виведені з дослідження й спостереження у зв'язку з тими чи іншими критеріями виключення, які не відповідали цілям і задачам роботи (гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, тиреотоксикоз, хронічна ревматична хвороба серця, нейроциркуляторна дистонія). Із включених у дослідження в 43 хворих (45,7%) була персистуюча й у 51 пацієнта (54,3%)- постійна форма ФП.

Контрольну групу склали 20 хворих ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ - ІV функціональних класів, без ФП, діагноз яких був підтверджений на підставі перенесених інфарктів, даних стандартної ЕКГ, ехокардіоскопії даних ДМ ЕКГ й ангіографічними дослідженнями.

Наявність ФП установлювалася на підставі типових ЕКГ ознак ФП (документація епізоду) і даних ДМ ЕКГ. Серед хворих з обома формами ФП превалювали хворі чоловічої статі, що можна пояснити великою кількістю чоловіків, які страждають ІХС.

Діагноз стабільної стенокардії напруги ІІ функціонального класу встановлений у 21 (22,5%) пацієнта, ІІІ функціонального класу - у 64 хворих (68%) і ІV функціонального класу - у 9 осіб (9,5%). У 6 пацієнтів (6,3 %) тривалість стенокардичного анамнезу склала до 1 року, до трьох років - у 14 пацієнтів (14,8 %), 5-10 років - 51 хворих (54,2%), більш 10 років - 23 пацієнтів (24,7 %). Середня тривалість аритмічного анамнезу склала для хворих з персистуючогю формою ФП - 7,5±1,1років, з постійною формою ФП - 10,3±1,8 років. Методом верифікації ІХС з'явилося наявність типових ознак зсуву сегменту ST горизонтального типу при виконанні проби з дозованним фізичним навантаженням більш 1 мм, а також перенесені в анамнезі інфаркти, та данні ангіографічних досліджень.

В анамнезі захворювання 63 пацієнта (68 %) мали раніше перенесений інфаркт міокарда (ІМ), 11 хворих (11,7 %) перенесли повторний ІМ і в 10 пацієнтів (10,6%) був діагностований перенесений ІМ невідомої давності за даними поверхневої ЕКГ і ехокардіоскопії (ЕХОКС). У 83 пацієнтів (88,2%) в анамнезі була відзначена артеріальна гіпертензія, з них у групі з персистуючою ФП (n=43) гіпертонічний анамнез був відсутній у 6 пацієнтів - (14%), за даними анамнезу й не виявленої гіпертрофії міокарда за даними ультразвукового дослідження, у 2 пацієнтів - (4,6%) діагностована гіпертонічна хвороба І ст, у 22 хворих (51,2%) діагностована гіпертонічна хвороба ІІ ст., у 13 пацієнтів(30,2%) - ІIIст. Частота серцевих скорочень (ЧСС) у хворих з персистуючою ФП у міжприступному періоді коливалася в межах від 39(±4) до 100(±10) скорочень за 1 хвилину, середня ЧСС склала (81 ±9) скорочень за 1 хвилину. У хворих з постійною формою ФП середня частота шлуночкових відповідей (ЧШВ) склала 89 ±8 у 1 хв.

Відповідно до класифікації New York heart Assocіatіon (NYHA) ознаки СН І функціонального класу були виявлені в 4 пацієнтів (4,2%), ІІ - у 45 пацієнтів (47,8%), ІІІ -у 35 хворих (37,2%), ІV - у 10 хворих (10,6%). У 26 хворих (27,6 %) рентгенологічно виявлено кальциноз коронарних артерій, кальциноз дуги аорти виявлений у 41 (43,6 %) хворого. У 2 пацієнтів (2,1 %) була виявлена аневризма ЛШ. Хворі на постійну форму ФП були розділені на групи в залежності від частоти шлуночкових скорочень: тахісистолічна (22 хворих, 43,2%) і нормосистолічна (29 хворих, 56,8%) і кількості факторів ризику розвитку ТЭУ (3 і більш - 22 пацієнта- 43,2%; менш 2-х факторів ризику - 29 пацієнтів -56,8%).

Розподіл хворих з постійною формою ФП у залежності від кількості факторів

У дослідження не включалися пацієнти з гострим коронарним синдромом, ІМ у гострій стадії, некоронарогенними ушкодженнями міокарда, гострими ішемічними інсультами, тромбофлебітами й флеботромбозами, рецидивуючою тромбоемболією легеневої артерії.

Таким чином, під нашим спостереженням знаходилися хворі з хронічною ІХС, перебіг якої ускладнився розвитком ФП (персистуючої чи постійної форми), порівняні між собою за статтю, віком, супутньою патологією, що стало підгрунтям для наступного аналізу змін досліджуваних нейрогуморальних і гемодинамічних систем.

Обов'язковими методами були: загальноклінічне дослідження крові й сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок). Інструментальне обстеження включало: ЕКГ у спокої, добове та дводобове моніторування ЕКГ, рентгентелебачення органів грудної клітки, кількісну двомірну ехокардіографію.

Реєстрацію ЕКГ спокою проводили на 6 канальному електрокардіографі фірми "Фукуда" модель N 21088315 у 12 стандартних відведеннях з використанням при необхідності відповідних додаткових відведень. При проведенні ЕКГ у періоді між нападами аритмії хворим з персистуючою ФП оцінювали наступні показники: наявність передсердних ектопій високих градацій (рання екстрасистолія типу R на Т, блокована, спарена, політопна, поліморфна, епізоди хитливої передсердної тахіаритмії), полярність, амплітуда, ширина й вольтаж зубця Р, інтервал Р-R, вольтажні критерії комплексу QRS, ступінь зсуву сегмента ST й глибину інверсії зубця Т. При розширенні зубця Р понад 0,12 с і наявності ознак зазублювання й розщепленості проводився вимір відстані між вершинами зазублин зубця Р і при перевищенні часу >0,04 с і розширенні зубця Р> 0,12 с даний факт розглядався як ознака, що відбиває порушення міжпередсердної провідності.

При аналізі вольтажного критерію комплексу QRS оцінювалися амплітуда зубця R у відведенні V6 і глибина зубця S у відведенні V1. Також аналізувався індекс Соколова - Лайона як можливий фактор гіпертрофії міокарда ЛШ, що потенційно впливає на розвиток ФП. У хворих з персистуючою формою ФП у періоді між нападами аритмії оцінювалася частота серцевих скорочень (ЧСС). При виникненні в пацієнта пароксизму ФП оцінювалися: ЧСС шлуночків під час пароксизму ФП, амплітуда й частота хвиль f. У хворих з постійною формою ФП оцінювалися: частота шлуночкових скорочень, морфологія хвиль f (частота, полярність, амплітуда).

ДМ ЕКГ проводилося на апараті фірми "Сольвейг" (DіaCard) модель 03100, за стандартним протоколом протягом 24 годин. При реєстрації пароксизму ФП визначалися: амплітуда хвиль фібриляції f і їхня частота, оцінювалася середня й максимальна частота шлуночкових відповідей (ЧШВ) під час пароксизму. При оцінці кінцевої частини шлуночкового комплексу бралися до уваги не тільки ступінь депресії сегмента ST, але й зв'язок із приступами стенокардії, періодами безболючої ішемії міокарда, а так само кількість відведень, у яких реєструвалася ішемія міокарда.

Крім перерахованих вище показників, оцінювалися: сумарна тривалість як болісної, так і безболісної ішемії та максимальний зсув сегмента ST за добу. У періоді між нападами аритмії визначали: надшлуночкову ектопію високих градацій (НЕВГ), середню частоту синусового ритму за 24 години моніторування, кількість пароксизмів за добу і сумарну тривалість пароксизмів за 24 години в кожного пацієнта, підраховувалася сумарна кількість пароксизмів за період спостереження. При проведенні добового моніторування ЕКГ хворим з постійною ФП оцінювалися: середня ЧШВ за добу, максимальна ЧШВ, мінімальна ЧШВ, миттєва ЧШВ (розрахована як найкоротший інтервал R-R при ФП). Також оцінювалися: наявність і кількість пауз і 500 мс і максимальна тривалість пауз, зареєстрованих за добу.

Методика 48-годинного (дводобового) моніторування ЕКГ проводилася пацієнтам з персистуючою формою ФП для можливого пошуку порушення МП як електрофізіологічного субстрату для ініціації та персистенції аритмії. Вихідно для проведення дводобового моніторування ЕКГ відбиралися пацієнти, що мають за даними поверхневої ЕКГ ознаки міжпередсердної блокади І ступеня.

Ехокардіографічне обстеження проводилося на апараті "Ultіma Pro-30" за загальноприйнятою методикою ехоімпульсним методом в одно- і двомірному режимі з частотою ультразвуку 3,5 МГЦ і кутом сканування 80°. Серце візуалізувалося з парастернальної проекції по довгій і двох коротких осях - на рівні мітрального клапана й папілярних м'язів, а також з верхівкової позиції (двох- і чотирьохкамерне зображення).

Параметри тромбоцитарного гемостазу оцінювалися за методом визначення агрегаційної здатності тромбоцитів, що проводився за стандартною методикою на агрегометрі "Екстрем" А-1 з розрахунком наступних показників: індекс агрегації тромбоцитів (ІАТ), сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ), час агрегації, швидкість агрегації, індекс дезагрегації тромбоцитів (ІДТ). Для визначення агрегаційної здатності тромбоцитів використовувався індуктор агрегації аденозиндифосфат (АДФ). Визначення концентрації Д-димеру проводили за допомогою латекс-аглютинаційного тесту для якісного й напівкількісного визначення його в цитратній плазмі (стандартний набір фірми ROCHE).

Визначення протромбінового часу й МНВ проводилося за допомогою набору фірми HemoStat Thromboplastіn SІ (PT-SІ). Визначення ліпідного спектру сироватки крові вироблялося набором фірми HUMAN, згідно стандартного протоколу. Визначення тиреоїдних гормонів проводилося хворим, у яких в анамнезі малися вказівки на захворювання щитоподібної залози, або проводилася субтотальна тиреоїдектомія з приводу токсичного вузлового зобу.

Дослідження проводили при надходженні пацієнта до стаціонару, на 14 добу через три місяці від початку терапії. Хворі одержували стандартну базову терапію з використанням інгібіторів АПФ, в - адреноблокаторів, статинів, антитромбоцитарних препаратів, за показниками нітропрепаратів і сечогінних. Терапія персистуючої ФП як препаратів, що попереджають зрив ритму припускала використання монотерапії аміодарону в підтримуючій дозі 200 мг, або супутнього використання аміодарону в дозі 200 мг і в - адреноблокаторів, або аміодарону в субтерапевтичній дозі 100 мг і в - адреноблокаторів. У зв'язку з вказівкою пацієнтів на побічні ефекти й нестерпність в- адреноблокаторів була обрана тактика утримання синусового ритму за допомогою монотерапії аміодароном.

Дані групи пацієнтів у якості антитромботичної терапії одержували аспірин у добовій дозі 150 мг. Антитромботична терапія постійної форми ФП здійснювалася в залежності від вихідного рівня Д- димеру і кількості факторів ризику ТЕУ. Перша група- складалася з хворих з тахісистолічною формою ФП, що мають 3 і більш факторів ризику розвитку ТЕУ, низькі показники агрегації і найбільш високий рівень Д- димеру (700±15,2 FUE).

Друга група хворих з нормосистолічною формою ФП, у яких кількість факторів ризику розвитку ТЕУ склала менш 3, концентарція Д- димеру не перевищувала 600±9,6 FUE і мала високу агрегаційну відповідь. Пацієнти першої групи в якості антитромботичного засобу одержували варфарин в індивідуально підібраній дозі з підтримкою МНВ у терапевтичному вікні від 2,0 до 3,0, у другій групі в якості антитромботичного засобу проводилася терапія з використанням варфарину в низькодозовому режимі з підтримкою МНВ в межах від 1,5 до 2,0 і пероральний прийом аспірину в добовій дозі 75 мг.

Математична обробка результатів дослідження проведена на персональній ЕОМ "Pentіum ІV" за допомогою програмного пакета "Statіstіca" 6,0 (StatSoft Іnc, США). Обчислювалися середнє значення (М), дисперсія, стандартне відхилення, медіана (m), імовірність і рівень значимості (р). Для порівняльного аналізу вибірок з нормальним розподілом вірогідність розходжень підтверджувалася використанням критерію Стьюдента (t). Розходження між порівнюваними показниками визнавалися достовірними, якщо значення ймовірності було більше або дорівнювало 95% (P<0,05). При аналізі вибірок, що не підкоряються законам Гауссовського розподілу, використовувався непараметричний парний тест Вілкоксона (р). кореляційний аналіз проводили за допомогою стандартних програм. Для перевірки нормальності розподілу використаний F-критерій Фішера. Для оцінки ступеня взаємозв'язку між вибірками використовувався коефіцієнт кореляції (r).

Результати дослідження. При аналізі ЧСС у хворих з персистуючою формою ФП установлено, що остання під час пароксизму мала нормосистолічний характер. Аналіз амлітуди й частоти хвиль фібриляції f показав, що ФП носила мілкохвилеву форму. Аналіз ширини зубця Р у періоді між нападами аритмії в групі з персистуючою ФП показав: помірні (ширина зубця Р не більш 0,12 с) порушення МП були виявлені в 23 пацієнтів Крім того, у 14 хворих (32,5%) зареєстровані виражені порушення МП (ширина зубця Р перевищувала 0,14с).

Зубець Р був розщепленим і двогорбим (відстань між зазублинами зубця Р в першому випадку не перевищувала 0,035 с, у другому - визначалася на рівні більш 0,045 с). Пацієнти, у яких відзначалася тривалість зубця Р більш 0,14с, відрізнялися більш тривалими й стійкими до медикаментозної кардіоверсії пароксизмами ФП. Отримані дані ми розцінюємо як електрофізіологічний фактор ризику для виникнення й персистенції ФП, і більш значиме електричне ремоделіювання міокарда передсердь у хворих з даною формою аритмії.

Аналіз стану МП і взаємозв'язку між ступенем порушення міжпередсердного проведення й тривалістю ФП дозволяє зробити висновок, що у хворих з персистуючою формою ФП, що мають за даними поверхневої ЕКГ ознаки міжпередсердної блокади І ст (тривалість зубця Р=0,14с і вище і відстань між зазублинами 0,045 с) необхідно проводити добове, а при необхідності й дводобове моніторування ЕКГ із метою виявлення можливого прогресуючого порушення МП, що найчастіше практично неможливо зареєструвати допомогою добового моніторування ЕКГ.

Проведений аналіз МП у хворих з персистуючою ФП дозволяє зробити висновок, що група пацієнтів з вираженими порушеннями МП Іст за даними поверхневої ЕКГ мали більш глибокі порушення провідності, зареєстровані при добовому та особливо при дводобовому записі ЕКГ. Так, у години нічного відпочинку відзначені більш виражені порушення провідності в передсердях з появою транзиторних періодик Самойлова -Венкебаха, а при подовженні часу моніторування до 48 годин у цих хворих відзначалися більш важкі порушення МП, зокрема міжпередсердні блокади ІІ ст І типу, блокади типу Мобіц ІІ, високоступеневі міжпередсердні блокади ІI ст ІІІ типу, особливо в пацієнтів, що мають тривалість зубця Р більш 0,16, за даними поверхневої ЕКГ і добового моніторування ЕКГ.

Необхідно підкреслити, що дані пацієнти переносили тривалі (48 годин) пароксизми ФП. Таким чином, виявлений взаємозв'язок між ступенем порушення МП і тривалістю ФП. При проведенні ультразвукового дослідження серця хворим з постійною ФП, отримані вірогідно (p<0,05) більш виражені зміни показників внутрішньосерцевої гемодинаміки (зміни розмірів і об'ємів лівого шлуночка, фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) у порівнянні з хворими персистуючої ФП (більш низька ФВ ЛШ, високий кінцево - діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцево - систолічний розмір лівого шлуночка (КСР ЛШ), більш високі показники передньо-заднього розміру ЛП), що свідчить про виражене геодинамічне ремоделювання порожнин серця й корелює із тривалістю аритмічного анамнезу, що склав 10,3±1,8 років (тахізалежна дилятація порожнин серця), великою кількістю хворих з більш високим класом СН.

Нами було проведено дослідження стану різних ланок гемостазу як можливих факторів ризику розвитку ТЕУ.

Одним з інтегральних показників коагуляційного гемостазу є плазмова концентрація Д-димеру. Д-димер являє собою продукт деградації фібрину, що утворюється при впливі ключового ферменту фібринолітичної системи плазміну на фібрин, у відповідь на гіперкоагуляційний стан плазми, відбиваючи процес надлишкової активації контррегуляторної системи фібринолізу.

На підставі аналізу окремих гемокоагуляційних факторів крові у хворих на персистуючу й постійну форму ФП установлено, що рівень фібриногену при надходженні був значно підвищений у всіх хворих із ФП, при цьому в групі з постійною формою ФП спостерігалися найбільш високі показники загального фібриногену. Найбільш висока ФАП так само відзначалася у хворих з постійною формою ФП. Статистичний аналіз плазмового рівня Д-димеру показав, що найвищий його рівень був у групі у хворих з постійною ФП й склав 700 FEU (фібриноген еквівалентних одиниць), при нормі до (500 FEU), у групі у хворих з персистуючою ФП даний показник у середньому складав від 500 до 600 FEU.

У контрольній групі даний показник не виходив за межі норми й склав <500±45 FEU. При проведенні кореляційного аналізу даних показників, звертає на себе увага наявність прямої кореляції плазмового рівня Д-димеру, і загального фібриногену (r=0,38) і позитивної кореляції з ФАП (r=0,52) у цілому в групі хворих з різними формами аритмії. Кореляційний аналіз плазмового рівня Д- димеру, проведений у групі хворих з персистуючою ФП, виявив, що найбільш достовірні кореляційні зв'язки спостерігалися між підвищеним рівнем Д- димеру й сумарною тривалістю ФП за добу (r=0,59). При проведенні кореляційного аналізу між підвищеним рівнем Д- димеру і ФАП у хворих з персистуючою ФП отримана пряма позитивна залежність (r=0,44).

Крім даних критеріїв, у групі хворих з персистуючою ФП була відзначена наявність високого прямого кореляційного взаємозв'язку між плазмовим рівнем Д- димеру й КДР правого шлуночка. Виявлено прямий кореляційний зв'язок між частотою хвиль фібриляції під час пароксизму й підвищеним рівнем Д- димеру (r=0,39), що може розглядатися як факт збільшення передсердної активації під час пароксизму та дезорганізації електричної й механічної систоли під час ФП, що приводить до різкої асинхронії передсердь з наступним стазом крові і гіперкоагуляцією. Відзначено достовірну негативну кореляцію між підвищеним рівнем Д- димеру й ФВ ЛШ r=-0,69.

Необхідно підкреслити, що саме у хворих із найнижчою ФВ ЛШ, рівень Д- димеру був найвищим. Це тісно корелювало із частотою скорочення шлуночків, особливо при тахісистолічній ФП; отримано позитивний кореляційний зв'язок між підвищеним рівнем Д- димеру й миттєвої ЧСС шлуночків (115,6±3,1), r= 0,45, що підтверджує значення тахісистолії в змінах коагуляційного каскаду. Установлена також пряма кореляційна залежність між рівнем Д-димеру й загальною добовою кількістю епізодів болісної міокардіальної ішемії (r=0,4), а також відзначена достовірна пряма кореляційна залежність між концентрацією Д-димеру й кількістю суправентрикулярних ектопій високих градацій.

Нами була проведено вивчення параметрів тромбоцитарного гемостазу та встановлено взаємозв'язок з коагуляційною ланкою гемостазу.

Тромбоцити є першими клітинами, що відповідають на ендотеліальне ушкодження. При цьому відбувається вивільнення біоактивних речовин, що впливають як на подальший перебіг процесу згортання й фібринолізу, так і на проліферативну відповідь судинної стінки. У даний час відомо, що агрегація тромбоцитів - механізм швидкого реагування. При вивченні агрегаційних властивостей тромбоцитів виявлено, що висхідно має місце достовірне (p <0,05) підвищення сумованого індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) у хворих з персистуючою формою ФП, у той же час не вихідне за межі нормальних значень. Нами відзначене достовірне (p <0,05) збільшення часу агрегації на тлі достовірного (p <0,05) зниження швидкості агрегації та індексу дезагрегації тромбоцитів (ІДТ).

Отримані нами дані можна, напевне, пояснити в такий спосіб: по-перше, кількість хворих з більш високим класом стенокардії і більш важким перебігом ІХС була саме в групі з персистуючою ФП у порівнянні з групою контролю.

По-друге, рецидиви ФП, особливо тривалі, очевидно, приводять до різких змін внутрішньосерцевої, зокрема внутрішньопередсердної, гемодинаміки з можливим механічним ушкодженням ендокарда й наступною активацією агрегаційних властивостей тромбоцитів.

По-третє, саме у хворих з персистуючою ФП відзначався досить високий рівень загального фібриногену, що, безсумнівно, впливає на такий інтегральний показник агрегації як СІАТ. У першу добу після нетривалого пароксизму ФП, не більш 24 годин, спостерігається зниження СІАТ, що побічно свідчить про включення контррегуляторних механізмів, спрямованих на запобігання тромбоутворення в першу добу після пароксизму ФП. У хворих з персистуючою ФП і пароксизмами тривалістю до 48 годин, спостерігається більш виражене зниження показників агрегації на наступну добу після купіювання пароксизму, у порівнянні з пацієнтами, що переносять пароксизми ФП тривалістю до 24 годин.

Після відновлення синусового ритму показники агрегації в обох групах пацієнтів персистуючої ФП істотно знизилися (Р<0,05) і вірогідно визначалися як найнижчі серед усіх обстежених нами хворих. Нами так само відзначено, що СІАТ, обумовлений у хворих з персистуючою ФП до і після пароксизму ФП (більш 24 годин), значно варіює. До виникнення пароксизму ФП СІАТ вірогідно вище (p<0,05), ніж після купіювання пароксизму ФП. Найбільш високі показники СІАТ спостерігалися у хворих зі стенокардією ІІІ ф.к. персистуючої ФП із пароксизмами ФП до 48 годин, особливо в осіб, які перенесли інфаркт міокарда й церебральні ішемічні епізоди. Дослідження агрегаційної здатності тромбоцитів у хворих постійною формою ФП у день надходження до стаціонару показало, що хворі, які мали найвищий рівень Д-димеру, мали низьку агегаційну відповідь, та низьки показники СІАТ, та ІАТ, в тот час, коли хворі, у якіх спостерігалось помірне підвищення плазмового рівня Д-димеру мали найбільш високу агрегаційну відповідь та показники СІАТ, та ІАТ.

Даний розділ дослідження присвячений можливості утримання синусового ритму за допомогою комбінації різних підтримуючих схем застосування аміодарону, зокрема субтерапевтичної дози в поєднанні с в- адреноблокаторами.

Дослідження ефективності різних схем антиаритмічної терапії проводилося в 43 хворих персистуючої форми ФП (середня тривалість аритмічного анамнезу - 7,5±1,1 років). У динаміці лікування хворих з персистуючою ФП, що одержують різну терапію, можна вважати, що параметри поверхневої ЕКГ істотно не відрізнялися від вихідних величин, що вказує з одного боку на невеликий часовий інтервал, протягом якого показники ЕКГ не встигають перетерпіти змін, як і процеси ремоделювання міокарда шлуночків, з іншого боку такі параметри, як частота й амплітуда хвиль фібриляції, мають свою власну векторну закономірність, що відбиває ендокардіальну електричну активність передсердного міокарда й при наявності персистуючої ФП незначно піддані фармакологічному впливу.

Однак, слід зазначити, що в динаміку терапії на 14 день і до 3 місяцю лікування вірогідно (Р<0,05) знижувалася ЧШВ під час пароксизму ФП, особливо в групі хворих, що одержують комбіновану терапію аміодароном у дозі 200 мг і Я - адреноблокаторами, що вказує на збільшення ефективного рефрактерного періоду (ЕРП) АВ вузла і наростання АВ вузлової блокади, що у свою чергу перешкоджає більш частої шлуночкової активації. Установлено, що за період спостереження мало місце достовірне (Р<0,05) зменшення частоти хвиль фібриляції та збільшення їхньої амплітуди, хоча ФП класифікувалася як мілкохвильова. Також відзначається вірогідне (P<0,05) зменьшення ЧЖВ, особливо до кінця періоду спостереження. Це може вказувати на непряме збільшення ЕРП передсердь і зниження кількості хвиль micro-re-entry і векторної активації передсердь, що зменшують сховане АВ-вузлове проведення на шлуночки та сприятливому прискоренню шлуночкового ритму.

При вивченні даних ДМ ЕКГ у всіх трьох групах можна укласти наступне: показники максимальної тривалості ФП за добу, середньої тривалості аритмії за добу (СТАД), вірогідно знижувалася у всіх групах як на 14 добу, так і в кінці періоду спостереження. Однак при порівнянні груп пацієнтів дані показники виявилися вірогідно (Р<0,05) нижче, у хворих, що одержували комбіновану терапію аміодароном у дозі 200мг і Я- адреноблокатори і хворих, що одержували аміодарон у дозі 100 мг і Я - адреноблокатори, ніж у пацієнтів, що приймають аміодарон у дозі 200 мг у якості монотерапії.

Проведений аналіз коагуляційного гемостазу за допомогою визначення плазмового рівня Д-димера і коагулограми дозволяє зробити висновок: найбільш виражені порушення коагуляційного гемостазу й високі показники Д- димеру спостерігаються у хворих з постійною формою ФП, особливо із систолічною дисфункцією лівого шлуночка й тахісистолічною формою ФП. На тлі проведеної терапії має місце достовірне (Р<0,05) зниження показників гемокоагуляції у хворих на постійну форму ФП як 14 дня, так і кінця періоду спостереження.

Відзначено достовірну негативну кореляцію між підвищеним рівнем Д- димеру та ФВ ЛШ r=-0,69 (середнє значення ФВ ЛШ у пацієнтів даної групи складало 40,1(2,8%). Необхідно підкреслити, що саме у хворих із самою низкою ФВ ЛШ, рівень Д- димеру був найвищим. Це тісно корелювало із ЧШВ, особливо при тахісистолічній ФП. Отримано позитивний кореляційний зв'язок між підвищеним рівнем Д- димеру та миттєвої ЧШВ шлуночків (115,6±3,1), r= 0,45, що підтверджує значення тахісистолії в змінах коагуляційного каскаду.

Установлена також пряма кореляційна залежність між рівнем Д-димеру та загальною добовою кількістю епізодів болісної міокардиальної ішемії (r=0,4). У динаміці лікування хворих з постійною формою ФП і підвищеним рівнем Д- димеру відзначалося підвищення агрегаційної відповіді в міру зниження концентрації Д-димеру, що може служити показником нормалізації коагуляційної ланки гемостазу. Підвищення агрегаційної відповіді в міру зниження рівня Д- димеру може свідчити про зменшення концентрації тромбіну в плазмі крові, що є міцним індуктором агрегації тромбоцитів.

ВИСНОВКИ

1. На основі вивчення особливостей аритмічених предикторів розвитку ФП, а також порушень коагуляційного й тромбоцитарного гемостазу розроблені раціональні підходи до терапії різних форм ФП у хворих на ІХС із використанням антиаритмічних та антитромботичних препаратів.

2. Основними аритмічними предикторами персистуючої форми ФП є ранні і ранні спарені передсердні екстрасистоли. Порушення міжпредсердної провідності є субстратом для розвитку пароксизмів ФП, можливо, пролонгуючи тривалість пароксизму ФП.

3. Найбільш виражені порушення коагуляційного гемостазу відзначаються в пацієнтів з постійною формою ФП, що має найбільш високі показники рівня Д- димеру. Підвищення агрегаційної відповіді поряд зі зниженням плазменного рівня Д- димеру свідчить про нормалізацію коагуляційної ланки і, можливо, є прогностично сприятливим у відношенні корекції передтромботичних станів.

4. У пацієнтів з персистуючою формою ФП сукупне застосування аміодарона в субтерапевтичній дозі 100 мг і Я - адреноблокаторів не уступає за антиритмічною ефективністю терапії аміодароном у дозі 200 мг і Я - адреноблокаторами.

5. Установлено, що в групі пацієнтів з постійною формою ФП при наявності менш 3 факторів ризику ТЕУ і помірковано підвищеним рівнем Д-димеру прийнятна доза варфарину, що підтримує МНВ в межах від 1,5 до 2,0 у комбінації з аспірином у добовій дозі 75 мг, тоді як при наявності 3 і більш факторів ризику ТЕУ і високим рівнем Д-димеру показана монотерапія варфарином у дозі, що підтримує МНВ від 2,0 до 3,0.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пацієнтам з персистуючою формою ФП, тривалістю більш 48 годин, що мають за даними поверхневої ЕКГ виражені порушення міжпередсердної провідності, показане проведення добового, а при необхідності, дводобового моніторування ЕКГ з метою стратифікації хворих як групу з факторами ризику рецидивування й пролонгації аритмії, а також оптимального підбору антиаритмічної терапії.

2. З метою пошуку маркерів порушень коагуляційного гемостазу пацієнтам з різними формами ФП, особливо хворим з постійною формою ФП і супутною систолічною дисфункцією лівого шлуночка, необхідно проводити визначення плазменного рівня Д- димеру для більш ранньої діагностики й оцінки ефективності лікування передтромботичних станів.

3. Для превентування зривів ритму у хворих ІБС із персистуючою формою ФП краща комбінація аміодарону в підтримуючій дозі 200 мг і Я - адреноблокаторів індивідуально підібраній дозі.

4. Терапія варфарином у повнодозовому режимі з підтримкою МНВ в межах 2,0-3,0 у хворих із усіма формами ФП, особливо з постійною, з кількістю факторів ризику ТЕУ 3 і більш є кращою для профілактики ТЕУ.

5. Терапія варфарином у повнодозовому режимі з підтримкою МНВ в межах 2,0-3,0 є більш ефективною в порівнянні з комбінованою терапією варфарином у низькодозовому режимі з підтримкою МНВ в межах 1,5 -2,0 і аспірином у добовій дозі 75 мг у відношенні впливу на плазменний рівень Д- димеру й повинен бути провідним при виборі тактики ведення пацієнтів із ФП і підвищеним рівнем Д-димеру.

тромбоцитарний гемостаз фібриляція серце

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Волков В.И., Юхновский А.Ю., Строна В.И. Фармакологическая коррекция показателей гемостаза у больных ИБС с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий, //Медицина сьогодні і завтра.-2007 г №2 С.- 73-78.

2. Юхновский А.Ю., Строна В.И., Волков В.И. Анализ аритмических предикторов пароксизмальной и персистирующей фибрилляции предсердий у больных ИБС в межприступном периоде // Украинский терапевтический журнал.- 2007.- №1 -С. 10-15.

3. Юхновский А. Ю., Строна В.И., Ченчик Т.А. Особенности показателей плазменного уровня Д-димера как маркера гиперкоагуляции у больных ишемической болезнью сердца с различными формами фибрилляции предсердий. //Український медичний альманах.-2007.№1-С.175-178.

4. Юхновский А.Ю. Антиаритмическая активность перорального кордарона для купирования пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ИБС. // Украинский терапевтический журнал. - 2006,- №3.- С. 55-57.

5.Юхновський. О.Ю. Нарушения ритма сердца у больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в межприступном периоде.// Матеріали науково - практичної конференції.- Харків - 2005.- с 171.

6. Юхновський А.Ю., Волков В.И., Строна В.И. Оценка антиаритмической активности кордарона при пероральном приеме для купирования пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ИБС. Материалы научно- практической конференции.- Харьков 2006.- с 190.

7. Юхновский А.Ю Состояние амплитуды фибрилляторных волн f при различных формах фибрилляции предсердий Материалы всеукраинской научно - практической конференции молодых ученых и специалистов.-Харьков 2005.- с 184-185.

8. Юхновский А.Ю. Купирование пароксизмов фибрилляции предсердий у больных ИБС кордароном при однократном пероральном применении. Материалы всеукраинской научно- практической конференции с международным участием.- Харьков 2006.- с 147.

9. Юхновский А.Ю. Нарушения ритма сердца у больных ИБС с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в межприступном периоде. Материалы научно - практической конференции с международным участием .-Харьков 2006.-№339,- с 134-135.

10. Юхновский А.Ю., Строна В.И., Волков “Анализ аритмических предикторов пароксизмальной и персистирующей фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца в межприступном периоде// XIV Российский Национальный конгресс Человек и лекарство.- Москва 2007.-С 467.

11. Юхновский А.Ю., Строна В.И. Межпредсердная проводимость как электрофизиологический субстрат развития пароксизмов ФП у больных ИБС Матеріали VIII Національного конгресу кардіологів України Київ 2007.-С.185

12. Юхновский А.Ю. Д-димер, как маркер гиперкоагуляции у больных ИБС с различными формами фибрилляции предсердий // Матеріали всеукраїнської науково - практичної конференції (з міжнародною участю) «Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині», Харків, 2006.- С 126.

13. Юхновский А.Ю. Плазменный уровень Д-димера как маркер гиперкоагуляции при различных фрмах фибрилляции предсердий у больных ИБС.- Матеріали науково - практичної конференції “Внутрішні хвороби. Нові аспекти”.- Харків-2007.- С 155.

Анотація

Юхновський О.Ю. Терапевтична корекція фібриляції передсердь у хворих на ішемічну хворобу серця на підставі аналізу аритмічних предикторів та порушень гемостазу. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних за фахом 14.01.11 - кардіологія. Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2008. Робота присвячена питанням алгоритму лікування різних форм ФП з дозозалежним використанням антиаритмічних (аміодарон) і антитромботичних (аспірин, варфарин) препаратів, в складі комплексної терапії. Досліджено застосування моніторування ЕКГ протягом 48 годин з метою виявлення порушень міжпередсердної провідності як аритмічних предикторів розвитку ФП, а також більш ефективного впливу персистуючої форми ФП. Представлено аналіз 117 хворих на хронічну ІХС з персистуючою і постійною формами ФП. У подальше дослідження включено 94 пацієнти: в 43 хворих (45,7 %) була персистуюча і в 51 пацієнта (54,3 %) - постійна форма ФП. Контрольну групу склали 20 хворих на ІХС без ФП.

Метою роботи стала розробка раціональних підходів до терапії різних форм ФП у хворих на ІХС з використанням антиаритмічних препаратів на підґрунті вивчення особливостей аритмічних предикторів розвитку ФП, а також порушень коагуляційного та тромбоцитарного гемостазу. На підґрунті вивчення особливостей аритмічних предикторів розвитку ФП, а також порушень коагуляційного й тромбоцитарного гемостазу розроблено раціональні підходи до терапії різних форм ФП у хворих на ІХС з використанням анти аритмічних та антитромбічних препаратів.

Ключові слова: ІХС, міжпередсердна провідність, аритмічні предиктори, фібрилляція передсердь, коагуляційні порушення, тромбоцитарний гемостаз, Д-димер.

АННОТАЦИЯ

Юхновский А.Ю. Терапевтическая коррекция фибриляции предсердий у больных ИБС на основании анализа аритмических предикторов и нарушений гемостаза. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.0.11 - кардиология. - Харьковский национальный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2008.

Работа посвящена вопросам алгоритма лечения различных форм ФП с дозозависимым использованием антиаритмических (амиодарон) и антитромботических (аспирин, варфарин) препаратов с учетом МНО, оценкой клинической эффективности в составе комплексной терапии. Использовано применение мониторирования ЭКГ в течение 48 часов с целью выявления нарушения межпредсердной проводимости как электрофизиологического субстрата и предиктора развития ФП, а также более эффективного выявления персистирующей формы ФП.

С помощью общеклинического обследования, стандартной ЭКГ, суточного и двухсуточного мониторирования ЭКГ, эхокардиоскопии, определения Д-димера и агрегационной способности тромбоцитов, коагулограммы, липидного профиля представлен анализ 117 больных хронической ИБС с персистирующей и постоянной формой ФП. В дальнейшее исследование включено 94 пациента: 43 больных (45,7%) с персистирующей и 51 пациент (54,3%) - с постоянной формой ФП. Контрольную группу составили 20 больных ИБС без ФП.

Целью работы: разработка рациональных подходов терапии различных форм ФП у больных ИБС с использованием антиаритмических и антитромботических препаратов на основе изучения особенностей аритмических предикторов развития ФП, а также нарушений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза.

На основе изучения особенностей аритмических предикторов развития ФП, а также нарушений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза разработаны рациональные подходы к терапии различных форм ФП у больных ИБС с использованием антиаритмических и антитромбических препаратов. Наиболее выраженные нарушения коагуляционного гемостаза отмечаются у пациентов с постоянной формой ФП, имеющих наиболее высокие показатели плазменного уровня Д-димера. Повышение агрегационного ответа наряду со снижением плазменного уровня Д-димера свидетельствует о нормализации коагуляционного звена.

У пациентов с персистирующей формой ФП сочетанное применение амиодарона в субтерапевтической дозе 100мг и в-адреноблокаторов не уступает по антиритмической эффективности терапии амиодароном в дозе 100 мг и в-адреноблокаторами. Наличие собственной антиишемической активности у в-адреноблокаторов потенцирует эффекты амиодарона, способствуя предупреждению ФП.

Установлено, что в группе пациентов с постоянной формой ФП при наличии менее 3 факторов риска ТЭО и умеренно повышенным уровнем Д-димера приемлема доза варфарина, поддерживающая МНО в пределах от 1,5 до 2,0 в комбинации с аспирином в суточной дозе 75 мг.

Дано научное обоснование и разработаны практические рекомендации для использования антиаритмических и антитромботических препарартов различных форм ФП у больных ИБС.

Ключевые слова: ИБС, межпредсердная проводимость, аритмические предикторы, фибрилляция предсердий, коагуляционные нарушения, тромбоцитарный гемостаз, Д-димер.

THE SUMMARY

Yukhnovskiy O.Ju. The therapeutic correction of auricular fibrillation at patients with ischemic heart disease on the basis of the analysis of arrhythmic predictors and hemostasis conduction. -The Manuscript.

The dissertation is for receiving the Candidate of Medicine Degree, on a speciality 14.01.11 - Cardiology.

Kharkiv National Medical University, Ministry of Pudlic Health of Ukraine, Kharkiv, 2008.

The research is devoted to the algorithm of the treatment of different forms of atrial fibrillation with the dose-depended use of antiarrhythmic (Amiodaron) and antithrombotic (Aspirin, Vаrphаrin) treatment with the account of INR, an estimation of clinical efficiency in structure of complex therapy. ECG monitoring are investigated during 48 hours with the purpose of revealing of interatrial conductivity as arrhythmic predictor of auricular fibrillation development, and also more effective influence of persistent forms of atrial fibrillation.