Нейрофармакологічні властивості нових похідних арилпіперазину

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 615.214+615.46+547.893

Нейрофармакологічні властивості нових похідних арилпіперазину

14.03.05 -- фармакологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Замкова Альона Вікторівна

Одеса 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса.

Науковий керівник: доктор біологічних наук, професор КАРАСЬОВА Тамара Леонідівна, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса, провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти:

доктор біологічних наук, професор, академік АМН України, ГОЛОВЕНКО Микола Якович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса, завідувач відділу фізико-хімічної фармакології

доктор біологічних наук, професор КАРПОВ Леонід Михайлович, Одеський національний університет ім. І.І. Мечникова, м. Одеса, завідувач кафедри фізіології людини та тварини

Захист відбудеться “15” жовтня 2008 року о 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3).

Автореферат розісланий “12” вересня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н., доцент Годован В.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Тривожні розлади займають все більш значне місце у клінічній практиці психічних захворювань. Пошук нових ефективних та доступних анксіолітичних засобів є важливим завданням фармакології та медичної хімії. Для створення біологічно активних речовин використовуються не тільки сполуки природного походження, але й їх синтетичні аналоги. Зокрема похідні арилпіперазину з часу їх відкриття і до сьогодні привертають до себе увагу багатьох дослідників, що обумовлено виявленням у них анксіолітичної активності [Андронати С.А. и соавт., 2001].

Результати радіолігандних досліджень показують, що анксіолітична активність похідних арилпіперазину обумовлена їх зв'язуванням з серотоніновими 5-НТ_1А-рецепторами центральної нервової системи (ЦНС) [Молодавкин Г.М. и соавт., 1997; Андронати С.А. и соавт., 2001]. Серед них знайдені, перш за все, такі представники арилпіперазину як буспірон, який застосовується в клінічній практиці як ефективний анксіолітичний засіб, гепірон [De Vry J. M., et al., 1992] який успішно пройшов клінічні випробування.

Відомо, що похідні арилпіперазину з різними замісниками у молекули мають також антидепресивні, нейролептичні та інші ефекти [Молодавкин, и соавт., 1997; Howard H.R. et al., 1998; Соболева С.Г. и соавт., 2005]. Такі похідні, як рисперидон, клозапін, тіоспірон, які є атиповими антипсихотичними агентами широко застосовуються для лікування шизофренії, так як їм властиві менш виражені небажані ефекти з боку екстрапірамідальної системи [Howard H.R. et al.,1998]. Механізм дії цих препаратів опосередкований їх зв'язуванням з серотоніновими 5-НТ₂- та дофаміновими D₂-рецепторами ЦНС. Похідні арилпіперазину здатні проявляти також антидепресивні [Молодавкин Г.М. и соавт., 1997], ноотропні та анорексигенні [Карасева Т.Л. и соавт., 2006] властивості.

Зростаючий інтерес до цих сполук пояснюється ще тим, що у спектрі їх нейрофармакологічної дії відсутні такі ефекти, як міорелаксуючий, снодійний, не розвиваються толерантність та лікарська залежність [Bridge M.W. et al., 2001]. Однак, тривалий розвиток фармакологічного ефекту та наявність таких небажаних ефектів як запаморочення, головний біль, нудота, діарея та низька біодоступність, залишають актуальним питання пошуку і розробки нових ефективних анксіолітичних засобів. У теперішній час проводиться пошук нейротропних засобів серед різних аналогів арилпіперазину.

Зв'язок роботи з іншими науковими програмами, планами і темами. Робота виконана на базі Фізико-хімічного інституту (ФХІ) ім. О.В. Богатського НАН України. Матеріали дисертації є фрагментами науково-дослідницької роботи відділу медичної хімії у рамках тем НАН України: «Синтез, вивчення будови та властивостей потенційних лігандів холецистокінінових рецепторів» (№ держреєстрації - 0101V001084); «Молекулярні механізми дії та конструювання біологічно активних сполук (нейротропних, противірусних, антимікробних)» (№ держреєстрації - 0102V001629); «Синтез, структура, властивості та молекулярне розпізнання центральних і периферичних біологічно активних гетероциклічних сполук та пептидоміметиків» (№ держреєстрації 0105U002634).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було встановлення зв'язку структура-нейрофармакологічні властивості (анксіолітичні, седативні, нейролептичні, антидепресивні) нових похідних арилпіперазину.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Встановити анксіолітичну активність нових похідних арилпіперазину (1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину).

2. Визначити седативну активність нових похідних арил піперазину.

3. Оцінити антипсихотичну активність нових похідних арил піперазину.

4. Встановити антидепресивну активність нових похідних арил піперазину.

5. Оцінити гостру токсичність нових похідних арилпіперазину.

Об'єкт дослідження: пошук нових речовин з нейротропною активністю.

Предмет дослідження: встановлення зв'язку структура-нейрофармакологічні властивості (анксіолітичні, седативні, антипсихотичні, антидепресивні) нових похідних арилпіперазину.

Методи дослідження: фармакологічні, фізіологічні, радіолігандні, математичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше оцінені нейрофармакологічні властивості (загальна рухова, анксіолітична, антипсихотична активність, антидепресивні властивості) і афінітет до 5-НТ_1А- рецепторів 12 сполук - нових похідних арилпіперазину (1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину).

Вперше оцінено гостру токсичність (LD₅₀) нових похідних арилпіперазину. арилпіперазин анксіолітичний седативний токсичний

Вперше показано, що деякі із дослідних сполук мали високу анксіолітичну активність на рівні буспірону, а також виявлено сполуки, які в дозі 10 мг/кг у 2-3 рази перевищують за активністю буспірон. Виявлено зв'язок між структурою та анксіолітичною активністю у ряді похідних арилпіперазину. Встановлено, що анксіолітична активність залежить як від довжини поліметиленового ланцюга, так і від наявності та місцеположення замісників у молекулі. Найбільш активними виявились похідні 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину та похідні, які містять триоксопіримідиновий фрагмент. Показано, що наявність у орто- і мета-положеннях метоксильних груп та метиленового лінкеру n=4 у похідних нафталімідо(алкіл)піперазину призводить до зростання анксіолітичної активності у 2,5 рази у порівнянні з буспіроном. Вперше показано, що гібридне похідне арилпіперазину та триоксопіримідину з n=4 за анксіолітичною активністю у 2 рази перевищує буспірон. Деякі з досліджених сполук проявляють високий афінітет до серотонінових 5-НТ_1А- рецепторів ЦНС.

Вперше виявлено сполуки, які мають у дозі 10 мг/кг виразну антидепресивну активність на рівні амітриптиліну. Найбільш активними були дві сполуки - похідне 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину (R=о-Cl, n=3) та 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину (R=NO₂).

Виявлено також сполуки, похідні арилпіперазину з норборненовім фрагментом, які мають виразні антипсихотичні властивості, на рівні галоперидолу (через 40 хв після введення дослідної речовини) та вище. Виявлено дозозалежний ефект у похідних норборнену, які мають виразні анксіолітичні (5 мг/кг) та антипсихотичні (10 мг/кг) властивості. Передбачається, що механізм їх нейролептичної дії опосередкований блокадою дофамінових D₂- рецепторів.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментальним шляхом знайдені високоактивні речовини з виразними анксіолітичними, нейролептичними, антидепресивними властивостями. Аналіз отриманих даних дає підґрунтя вважати досліджені похідні 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину і триоксопіримідину перспективними сполуками з анксіолітичними властивостями, похідні норборнену - перспективними антипсихотичними, а похідні 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину - антидепресивними речовинами, деякі з них можуть знайти застосування у медичній практиці для лікування синдромів тривоги та тривожно-депресивних станів.

Результати роботи можуть бути використані в навчальному процесі при викладанні курсів з фармакології, медичної хімії, фізіології у вищих навчальних закладах.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно визначені методичні підходи та здійснені усі експериментальні дослідження. Проведено патентно-інформаційний пошук, здійснена експериментальна частина, математична обробка отриманих результатів, оформлення їх у вигляді таблиць і графіків, проведено аналіз результатів, сформульовані висновки роботи та опубліковані основні положення дисертації. Автор висловлює глибоку вдячність за допомогу у синтезі нових похідних арилпіперазину доценту Одеського національного університету (ОНУ) ім. І.І. Мечникова, ст.н.с. проблемної науково-дослідницікої лабораторії (ПНДЛ) №5, к.х.н. С.Г. Соболевій та інженеру ФХІ ім.О.В. Богатського НАН України Г.Є. Колодєєву, у проведенні радіолігандних досліджень ст.н.с. відділу медичної хімії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України, к.х.н. С.Ю. Макан

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було представлено на Міжнародній конференції хімії азотмістних гетероциклів (Харків, 2003), ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004), 8-й Регіональній конференції європейської колегії з психонейрофармакології (ECNP) (Москва, 2005), ІІІ Національному з'їзді фармакологів України «Фармакологія-2006 - крок в майбутнє» (Одеса, 2006) та ХХI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, з яких 6 статей у журналах, рекомендованих ВАК України та 5 тез доповідей на міжнародних та вітчизняних конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 124 сторінках комп'ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаної літератури. Роботу ілюстровано 18 рисунками, 20 таблицями та 2 схемами. Бібліографічний список літератури включає 125 найменувань, з яких 23 вітчизняних та російськомовних і 122 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ

Материали та методи дослідження. В ході роботи використовувалися похідні арилпіперазину з різноманітними замісниками у різних частинах молекули: 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідіновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину, синтезованих у ПНДЛ №5 ОНУ ім. І.І. Мечникова доцентом С.Г. Соболевою та у відділі медичної хімії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України інженером Г.Є. Колодєєвим.

Дослідження проведені на 750 білих безпородних щурах-самцях масою 180-200 г та білих безпородних мишах самцях масою 18-22 г розведення віварію Одеського державного медичного університету. Дослідження проводили у відділі медичної хімії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України відповідно до вимог Комітету з біоетики Державного фармакологічного центра МОЗ України (протокол комісії ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України з біоетики № 20 від 20 вересня 2005 р).

Досліджені речовини вводилися одноразово внутрішньоочеревинно (в/о) у ізотонічному розчині натрію хлориду (0,9 %) у дозах 5 та 10 мг/кг. Тваринам контрольних груп у відповідних об'ємах вводили фізіологічний розчин. Дослідження проводили у порівнянні з відомими препаратами: буспіроном (буспар «Bristol Myers Comp.», С.Ш.А), амітриптиліном (ТОВ «У Фарма», Україна) і галоперидолом («Гедеон Ріхтер», Угорщина), які вводились в/о у дозах 10 мг/кг.

Гостру токсичність оцінювали за методом Літчфілда-Уілкоксона в дослідах на мишах при в/о введенні [Litchfield-Wilcoxon, 1978].

Анксіолітичну активність нових похідних арилпіперазину встановлювали за методом «Конфліктна ситуація» [Вороніна Т.А. і співавт., 1982], яка заснована на зіткненні двох рефлексів: питного та оборонного під час пиття води з поїлки. Критерієм оцінки було збільшення кількості актів пиття води з поїлки, не зважаючи на електробольове (ноцицептивне) подразнення у порівнянні з контролем.

Орієнтирно-дослідницьку поведінку щурів визначали за методом «Відкрите поле» [Воронина Т.А. и соавт., 1982], де оцінювали загальну рухову активність тварин, яка представляє собою підсумоване значення вертикальної і горизонтальної рухової активності та норкового рефлексу.

Антипсихотичну активність встановлювали за моделлю каталепсії в дослідах на щурах [Thompson. Em. B., 1998], наявністю каталепсії вважалося находження тварин у незручній позі протягом 20 хв і більше. Вплив на стереотипну поведінку щурів, викликану введенням апоморфіну вивчали за методом апоморфінової стереотипії через 120 хв після введення дослідної сполуки [Howard H.R. et al., 1998]. Прояв стереотипної поведінки оцінювали за спеціальною системою балів [Howard H.R. et al., 1998].

Антидепресивну активність оцінювали за методом «Форсоване плавання» у дослідах на мишах [Porsolt R.O. et al., 1979] критерієм оцінки було зменшення часу іммобілізаціі мишей, порівняно з контрольною групою.

Протисудомну активність оцінювали за методом антагонізму з коразолом на мишах [Angelis L., 1982].

Снодійні властивості оцінювали на мишах [Гацура В.В., 1974].

Прогнозування анксіолітичної активності за допомогою метода QSAR-аналізу з використанням симплексних дескрипторів [Kuz'min V. E. et al., 2005].

Усі отримані результати обробляли загальноприйнятими в медико-біологічних дослідженнях методами статистичного аналізу з використанням стандартних пакетів комп'ютерних програм [Лакин Г.Ф., 1990].

Результати досліджень та їх обговорення. Визначення нейрофармакологічної активності нових похідних 1-арил-4-[(нафталімідо)алкил]піперазину в дослідах на щурах і мишах. З метою виявлення нейротропних властивостей серед нових похідних 1-арил-4-[(нафталімідо)алкил]піперазину (1-26) була проведена оцінка їх гострої токсичності та нейрофармакологічних властивостей.

1. R=H, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=3; 2. R=H, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=4; 3. R=H, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=6; 4. R= о-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=3; 5. R= о-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=4; 6. R= о-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=5; 7. R= о-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=6; 8. R= м-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=3; 9. R= м-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=4; 10. R= м-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=5; 11. R= п-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=3; 12. R= п-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=4; 13. R= п-Cl, R1=Н, R2=Н, R3= Н, n=5;	14. R=п-Cl, R1=Н, R2=Н, R3=Н, n=6; 15. R=о,м-OMe, R1=Н, R2=Н, R3=Н, n=4; 16. R= п-NO2, R1=Н, R2=Н, R3=Н, n=4; 17. R= о-CH3, R1=Н, R2=Н, R3=Н, n=6; 18. R=п-CH3, R1=Н, R2=Н, R3=Н, n=6; 19. R=о-CH3, R1= Cl, R2=Cl, R3= Н, n=4; 20. R=Н, R1= Cl, R2= Cl, R3= Н, n=4; 21. R= о-Cl, R1= Cl, R2= Cl, R3=Н, n=4; 22. R=п-Н, R1=Н, R2=Н, R3=NO2, n=4; 23. R=м-Br, R1=Н, R2=Н, R3=NO2, n=4; 24 R=п-Cl, R1=Н, R2=Н, R3=NO2, n=4; 25..R=п-Cl,.R1=Н,R2=Н,R3=C6H5CO,n=4; 26. R=о-Cl, R1=Н, R2=Н, R3=C6H5CO, n=5

Визначення гострої токсичності нових похідних 1-арил-4-[(нафталімідо)алкил]піперазину показало, що значення їх LD₅₀ > 500 мг/кг, тобто, згідно з класифікацією К.К. Сидорова [Измеров Н.Ф. и соавт., 1977] ці сполуки можуть бути віднесені до низькотоксичних речовин.

В дослідженому ряді були виявлені сполуки, які мали як анксіолітичні, так і анксіогенні властивості (табл. 1).

Показано, що відмінності у структурі досліджених сполук 1-26 у значній мірі впливають на їх анксіолітичну активність.

Таблиця 1

Вплив нових похідних нафталімідо(алкил)піперазину на зв'зування з 5-НТ_1А- рецепторами ЦНС, анксіолітичну й загальну рухову активність

Сполука, яка вводилась	Загальна рухова активність (підсумована кількість рухових актів)	Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних актів узяття води)	Афінітет до 5-НТ1А- рецепторів ЦНС (Ki, nM)
Контроль	26,0 ±1,9	11,8±2,3	--
1	3,6 ±1,3*	15,6 ±3,3*	59,8 ±7,1
2	1,6 ±0,9*	19,4 ±5,6*	2,9 ±0,2
3	12,0 ±3,7*	77,3 ±11,6*	22,9 ±1,3
4	25,0 ±8,9	7,7 ±3,2	72,6 ±4,5
5	17,4 ±7,2	29,8 ±10	25,9 ±3,0
6	3,6 ±0,8*	22,6 ±5,1*	--
7	14,2 ±3,5*	36,0 ±6,4*	--
8	16,2 ±7,9	55,0 ±6,6*	--
9	28,2 ±9,9	67,0 ±4,0**	30,5 ±3,4
10	11,6 ±3,3*	28,5 ±8,3*	--
11	14,8 ±5,9*	25,4 ±4,4*	--
12	10,6 ±2,4*	76,0 ±5,5**	38,7 ±3,9
13	21,4 ±2,2	59,0 ±6,4*	--
14	3,0 ±1,1*	1,4 ±0,1*	--
15	2,8 ±0,5*	127,8 ±14**	--
16	16,6 ±7,3*	5,7±1,3*	--
17	8,4 ±4,3 *	34,8 ±4,0*	--
18	5,0 ±1,2 *	73,6 ±6,6**	--
19	24,2 ±8,6	65,28 ±8,0*	--
20	4,5 ±0,2*	5,0 ±1,4*	--
21	1,5 ±0,9 *	1,5 ±0,5*	--
22	6,6 ±4,2*	7,4 ±3,0	--
23	15,4 ±5,9*	9,0 ±2,6	--
24	14,2 ±3,9*	23,4 ±4,1*	--
25	9,2 ±3,6 *	95,6 ±12,6**	--
26	7,6 ±2,4 *	37,0 ±4,1*	--
Буспірон	15,0 ±3,4*	54,7±6,3*	16,3 ±1,5

Примітка: у табл. 1-4: * при Р ? 0,05 по відношенню до контролю, ** при Р ? 0,05 по відношенню до буспірону

Так, серед досліджених речовин виявлено сполуки, які заміщені у арильній частині молекули метоксі-групами у орто- і мета-положеннях (сполука 15), та атомом хлору у пара-положенні (сполука 25), у яких дозою 10 мг/кг проявляється найбільш високий анксіолітичний ефект, та у 1,5-2,2 рази перевищують за активністю рефренс-препарат буспірон (10 мг/кг).

В дослідженому ряді також були виявлені сполуки з анксіогенними властивостями. Це сполука 14 (з атомом хлору у орто-положенні), сполука 16 (нітро-група у пара-положенні), сполука 20 (заміщене атомами хлору у нафталімідній частині) і сполука 21 (яке містить атоми хлору як у нафталімідній, так й у арилпіперазиновій частинах молекули).

Як було показано у роботі [Андронати С.А. и соавт., 2004], у ряді цих речовин є сполуки, які володіють порівняно високим афінітетом до 5-НТ_1А- рецепторів.

Оцінювання антидепресивної активності нових похідних арилпіперазину, які містіть нафталімідний фрагмент, в дослідах на мишах. Вперше у цьому ряді були виявлені сполуки, які проявили антидепресивний ефект (рис. 1).

Досліджені речовини мали антидепресивну на рівні буспірону і у дозі 10 мг/кг на 20-25 % знижували час іммобілізації мишей у тесті форсованого плавання Порсолта Самою активною виявилася сполука 8 (мета- Cl у арилпіперазиновій частині, довжина лінкеру дорівнює чотири). За своїм антидепресивним ефектом ця сполука не поступається антидепресанту амітриптиліну.

Оцінка нейротропних властивостей нових похідних арилпіперазину, які містіть норборненовий фрагмент, в дослідах на щурах. Оцінка гострої токсичності нових похідних арилпіперазину, які містять норборненовий фрагмент показала, що значення їх LD₅₀ > 200 мг/кг, тобто за класифікацією К.К. Сидорова ці сполуки займають місце помірнотоксичних речовин [Измеров Н.Ф. и соавт., 1977].

На табл. 2 представлені результати вивчення нейролептичних властивостей похідні арилпіперазину, які містять норборненовий фрагмент.

Таблиця 2

Антипсихотична активність нових похідних арилпіперазину за методом воскової гнучкості в дослідах на щурах

Сполуки №	Загальна рухова активність (підсумована кількість рухових актів)	Антипсихотична активність (с)	Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних узять води)
		через 40 хв після введення	через 120 хв після введення
Контроль	25,0 ± 2,2	0,5 ± 0,03	0 - 0,5	15,3 ± 2,9
27	0,3 ± 0,1*	1800,0 ± 45,8*	840,0 ± 27,2*	14,0 ± 3,3*
28	0,5 ± 0,2*	1348,0 ± 97,4*	2162,0 ± 36,1*	5,0 ± 1,7*
29	1,8 ± 0,5*	1560,0 ± 32,6*	1137,0 ± 63,7*	33,0 ± 6,4*
30	0,8 ± 0,3*	2184,0 ± 22,8*	726,0 ± 21,6*	4,8 ± 2,2*
31	2,0 ± 1,2*	1440,0 ± 33,5*	1200,0 ± 44,9*	47,7 ± 5,3*
Галоперидол	0,2 ± 0,1*	1440,0 ± 60*	4200,0 ± 41,8*	-
Буспірон	19,0 ± 2,7*	1065,0 ± 112*	4,0± 1,6*	50,1 ± 5,2*

Виявлені виразні антипсихотичні властивості, дали підставу для дослідження впливу цих речовин на стереотипну поведінку щурів, викликану введенням апоморфіну (0,75 мг/кг) (рис. 2). Всі ці сполуки в дозі 10 мг/кг у більшому чи меншому ступені усували апоморфін-стереотипну поведінку тварин, а сполуки 28 та 31, у яких у мета-положенні знаходилися атом хлору або метильна группа, відповідно, пригнічували стереотипну поведінку як галоперидол.

Аналіз отриманих даних за антипсихотичною дію та впливом на апоморфін-стереотипну поведінку (всі вони на 35-90 % пригнічують апоморфінову стереотипію у щурів) дав можливість припустити, що ці речовини є лігандами дофамінових D₂-рецепторів.

На відміну від усіх досліджених нами похідних арилпіперазину анксіолітична активність цих сполук виявлена у дозі 5 мг/кг у двох речовин 29 (R = м- Cl) - 33 ноцицептивних актів узяття води і 31 (R = м- CН₃) - 47,7 ноцицептивних актів узять води. Аналогічний ефект буспірон виявляв дозою 10 мг/кг (див. табл. 2).

Всі досліджені сполуки (27 - 31) дозою 10 мг/кг проявили виразний нейролептичний ефект на рівні галоперидолу.

Встановлення нейрофармакологічної активності нових похідних арилпіперазину, які містять триоксопіримідиновий фрагмент в дослідах на щурах і мишах. Встановлено, що найбільш високу анксіолітичну активність на моделі конфліктної ситуації проявляє сполука, яка містить не заміщений залишок діетил-триоксопіримідину (сполука 32), яка у два рази перевищує активність буспірону (табл. 3).

Таблиця 3

Нейрофармакологічні властивості нових похідних арилпіперазину, які містять триоксопіримідиновий фрагмент

Сполуки №	Загальна рухова активність (підсумована кількість рухових актів)	Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних узять води)	Протисудомна активність ED50 (мг/кг)	Афінітет до 5-НТ1А- рецепторів ЦНС (Ki, nM)
Контроль	25,8 ± 1,2	13,1 ± 1,7*	-	-
32	13,7 ± 4,4*	107,0 ± 8,1**	135 (125,5 ч 142)	1,63 ± 0,03
33	10,0 ± 2,7*	56,1 ± 4,9*	125 (115 ч 130)	4,78 ± 0,14
34	12,6 ± 6,7*	21,3 ± 3,6*	135 (129 ч 145)	14,60 ± 0,14
35	28,7 ± 2,4	17,0 ± 2,8*	130 (122,5 ч 140)	17,10 ± 1,02
Буспірон	12,0 ± 2,6*	55,8 ± 7,4*	-	16,30 ± 1,5
Люмінал	16,0 ± 6,0*	-	14 (11,0 ч 15,5)	-

Сполука 33 за активністю аналогічна буспірону. ED₅₀ за протисудомною дією у тесті антагонізму з коразолом (120 мг/кг) складає відповідно 135 мг/кг і 125 мг/кг. В дозі 10 мг/кг дані сполуки мають виразний седативний ефект, а у дозі 70 мг/кг - снодійний.

Сполуки, у яких як замісник фенольний радикал у положенні триоксопіримідинового фрагменту, не проявляють анксіолітичних властивостей поряд з виразною протисудомною та гіпноседативною дією аналогічно люміналу [Воронина Т.А. и соавт, 1983].

Показано, що залишок триоксопіримідину може бути використаний як амідний фрагмент для отримання буспіроноподібних сполук з виразними нейротропними властивостями. Встановлено, що N-метилювання триоксопіримідинової частини молекули призводить до значного зниження анксіолітичної активності.

Аналіз отриманих експериментальних даних показав, що спектр нейрофармакологічної активності сполук 32-35 включає наступні види дії: анксіолітичну, седативну, снодійну, протисудомну, наркозну, причому превалюючою є анксіолітична. При цьому у дозі 10 мг/кг сполука 32 перевищує буспірон за активністю у двічі, а сполука 33 проявляє анксіолітичну активність на рівні буспірону. Саме ці сполуки мають максимальне зрідство до 5-НТ_1А- рецепторів [Андронаті С.А. та співавт., 2004]. Оскільки залишки дизаміщених похідних триоксопіримідину є термінальними фрагментами у структурі досліджуваних нами сполук (32-35), можна припустити, що снодійний та протисудомний ефект опосередкований їх зв'язуванням з алостеричною ділянкою ГАМК_А- рецепторів.

Визначення гострої токсичності нових похідних арилпіперазину показало, що для сполук 32-34, які містять триоксопіримідиновий фрагмент значення LD₅₀?150 мг/кг, за класифікацією ці сполуки можуть займати місце помірнотоксичних речовин, а для сполуки 35 значення LD₅₀>400 мг/кг, тобто, згідно з класифікацією К.К. Сидорова, ця сполука може бути віднесена до низькотоксичних речовин [Измеров Н.Ф. и соавт., 1977].

Встановлення нейрофармакологічної активності нових похідних 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину в дослідах на щурах і мишах. Оцінка гострої токсичності нових похідних 1-арил-4-[(3,4,5-триметокси)феніл]піперазину показала, що значення їх LD₅₀>300 мг/кг, тобто за класифікацією К.К. Сидорова [Измеров Н.Ф. и соавт.,1977] ці сполуки можуть бути віднесені до низькотоксичних речовин.

З синтезованих сполук анксіолітичну активність на рівні буспірону у дозі 10 мг/кг має сполука 37, інші дослідні сполуки володіють менш виразною анксіолітичною активністю (табл. 4).

Таблиця 4

Нейрофармакологічні властивості нових похідних 1-арил-4-[(3,4,5-триметокси)феніл]піперазину у дозі 10 мг/кг при в/ому введенні мишам і щурам

№	R	Загальна рухова активність (підсумована кількість рухових актів)	Анксіолітична активність (кількість покараних взять води)	Антидепресивна актівність (час іммобілізації, %)
Контроль	-	23,4 ± 2,2	14,8 ± 1,3	100,0
36	о-Cl	15,2 ± 10,0 *	12,7 ± 4,0	52,6 ± 8,3*
37	п-Cl	9,2 ± 2,5*	53,6 ± 8,4*	75,1 ± 3,1*
38	п-CH3	16,8 ± 4,9	16,1 ± 4,1	85,6 ±8,4*
39	м-Br	18,3 ± 5,4	22,2 ±6,6	80,4 ± 7,1*
40	п-NO2	15,2 ± 2,8 *	20,6 ± 6,0	82,3 ± 3,3*
Буспірон	-	14,6 ± 2,3*	56,5 ± 6,4*	75,9 ± 8,3*
Амітриптилін (10 мг/кг)	-	13,8 ± 4,8*	-	57,3 ± 3,1*
Амітриптилін (25 мг/кг)	-	12,2 ± 3,8*	-	42,7 ± 4,2*

Прогнозування анксіолітичної активності за допомогою методу QSAR- аналізу. Нами був накопичений великий експериментальний матеріал щодо анксіолітичної активності сполук та його систематизації та інтерпретації, ми вважали доцільним провести QSAR-аналіз, оскільки це дозволить виділити структурні фактори, які впливають на анксіолітичну активність, та оцінити величину їх впливу. Даний підхід дозволяє враховувати не тільки структуру молекули дослідної сполуки, але й деякі його властивості, наприклад: ліпофільність, здатність утворювати водневі зв'язки та інші.

Як видно з табл. 5 співпадання значень, які спостерігалися у експерименті, та передбачених значень у багатьох випадках значні при коефіцієнті кореляції R=0,91. Використання симплексних дескрипторів для побудови моделі дозволяє оцінити як внески атомів, так і молекулярних фрагментів у дослідну активність.

Таблиця 5

Експериментальні та передбачені значення кількості ноцицептивних узять води для сполук навчаючої вибірки

№ спол.	Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних узять води)	Передбачене значення	№ спол.	Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних узять води)	Передбачене значення
Контроль	12,6	-	19	65,2	68,9
1	15,6	19,0	20	5,0	-4,2
2	19,4	26,2	21	1,5	6,6
3	77,3	56,4	22	7,4	-8,7
4	1,4	10,4	23	9,0	6,8
5	29,8	17,3	24	23,4	17,3
6	22,6	19,9	25	95,6	91,8
7	36,0	46,8	26	6,2	19,9
8	55,4	40,6	27	18,4	31,6
9	67,0	47,9	28	12,7	7,9
10	28,5	50,8	29	53,6	54,8
11	25,4	45,0	30	16,1	13,7
12	76,0	52,2	31	22,2	27,1
13	59,0	55,1	32	20,6	17,9
14	-	-	33	105,0	88,1
15	127,8	126,5	34	56,0	79,0
16	5,7	25,1	35	21,3	14,5
17	34,8	40,1	36	17,0	15,3
18	73,6	56,8	Буспірон	55,4	50,4

Дані щодо впливу молекулярних фрагментів на анксіолітичну активність свідчать про те, що сприяють прояву анксіолітичної активності дизаміщені залишки триоксопіримідину, імідний фрагмент буспірону, 2,5_диметоксифенільний, пара- та мета-хлорфенільні радикали зв'язані з піперазином, а також поліметиленовий ланцюг з шістьма елементарними ланками. Тоді як залишки діхлор- та нітрозаміщених нафталімідів, 5-феніл,5-етілториоксопіримідини, о-хлорфеніл, п-толіл, а також незаміщений фенольний радикал не сприяють прояву цього виду активності.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено вирішення актуальної проблеми нейрофармакології, яке полягає у теоретичному й експериментальному обґрунтуванні доцільності подальшого розширення галузей застосування та впровадження у медичну практику нових похідних арилпіперазіну для регулювання тривоги, лікування стрес-залежних захворювань та нервово-психічних розладів.

1. Показано, що анксіолітична активність досліджених нових похідних арилпіперазину у значній мірі залежить від їх структури: довжини полімтиленового ланцюга та замісника в імідній та арилпіперазиновій частинах молекули. Наявність у арильній частині атому хлору у пара-положені, незалежно від замісника у нафталімідній частині, приводить до значного підвищення анксіолітичної активності (12, 13 і 25).

2. Найвищу анксіолітичну активність проявила сполука з орто- і мета-диметоксильним замісником у арильній частині (15), яка у 2,5 рази за активністю перевищує буспірон. Відмічено, що у ряді незаміщених похідних нафталімідо(алкил)піперазину найбільшу анксіолітичну активність має сполука 3, яка за активністю перевищує буспірон. Наявність нітро-групи як у імідній, так і в арилпіперазиновій частинах молекули спричиняє значне зниження анксіолітичної активності.

3. Серед нових похідних триметоксифенілпіперазину виявлена сполука 37 (пара-Cl), яка оказує анксіолітичну дію, не поступаючись за активністю буспірону, але на відміну від останнього, посилює рухову активність. Встановлено, що всі досліджені похідні триметоксифенілпіперазину володіють виразними антидепресивними властивостями та на 20-30 % знижують час іммобілізації мишей порівняно з контролем. При цьому сполука 36 (орто-Cl) за антидепресивною активністю не поступається амітриптиліну.

4. Встановлено, що у ряді досліджуваних нових похідних триоксопіримідину найбільш високою анксіолітичною активністю і максимальним афінітетом до 5-НТ_1А рецепторів мають похідні вероналу 33 та 34. Спектр нейрофармакологічної активності сполук 32-35, на відміну від буспірону, включає також снодійний, протисудомний, наркозний ефекти, які, можливо, опосередковуються їх зв'язуванням з барбітуратною ділянкою ГАМК_А- рецептору.

5. Виявлено, що всі досліджені похідні арилпіперазину з норборненовим фрагментом у дозі 10 мг/кг через 40 хв проявляють виразний антипсихотичний ефект на рівні голоперидолу, два з яких володіють довготривалою дією (через 120 хв). Всі вони, як й галоперидол знижували стереотипну поведінку у щурів, яка викликана введенням агоністу D₂- рецепторів - апоморфіну (0,75 мг/кг) та, видно, є блокаторами D₂- рецепторів.

6. Всі досліджені сполуки низькотоксичні, так як їх LD₅₀?300-500 мг/кг, за виключенням похідних триоксопіримідину, у яких LD₅₀=150 мг/кг.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Голтуренко А.В. Синтез и фармакологические свойства 1-арил-4-[4-(нафталимидоалкил)]пиперазинов / Андронати С.А., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Костенко Е.А., Карасева Т.Л. // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36, № 11. С. 15-17. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

2. Голтуренко А.В. Аффинитет к 5-НТ_1А рецепторам и влияние на состояние тревоги у крыс в условиях конфликтной ситуации 1-арил-4-[(нафталимидо)алкил]пиперазинов / Андронати С.А., Воронина Т.А., Карасёва Т.Л., Макан С.Ю., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Молодавкин Г.М., Варава В.М., Галатин А.Ф. // Доповіді НАН України. 2004. № 4. С. 169-174. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень та їх часткова інтерпретація, оформлення статті.

3. Голтуренко А.В. Нейрофармакологические свойства фенилпиперазинил бутилбарбитуровых кислот / Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Макан С.Ю., Колодеев Г.Е., Андронати С.А. // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 2005. № 3. С. 25-27. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх інтерпретація, підготовка статті до друку.

4. Голтуренко А.В. Синтез и нейротропные свойства 1-арил-4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазинов / Соболева С.Г., Галатин А.Ф., Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Андронати С.А. // Хим.-фарм. журн. 2005. Т 39, № 5. С. 12-14. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

5. Замковая А.В. Структура -- анксиолитические сврйства фталимидных и нафталимидных производных арилпиперазина / Замковая А.В., Карасёва Т.Л. // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. 2007. № 2(12). С. 110-112. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, оформлення статті.

6. Замковая А.В. Новые производные 1-арил-4-[(нафталимидо)алкил]пиперазина. Синтез и свойства / Соболева С.Г., Карасёва Т.Л., Замковая А.В. // Журн. орг. та фарм. хімії. 2008. Т 6, вип. 1(21). С. 20-24. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень та їх часткова інтерпретація, оформлення статті.

7. Golturenko A.V. Synthesis and anxiolytic properties of 1-aryl-4-[(naphthalimido)alkyl]piperazines / Soboleva S.G., Galatin A.F., Golturenko A.V., Karaseva T.L.,Andronati S.A. // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles, Sept. 30-Oct. 3 2003.: abst. Kharkiv, 2003.- P. 260. Внесок дисертанта -- пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних.

8. Голтуренко А.В. Фармакологические свойства арил(гетарил)пиперазинов / Соболева С.Г., Карасёва Т.Л., Голтуренко А.В., Кожухарь Е.М., Галатин А.Ф, Андронати С.А. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, 20-24 верес. 2004 р.: тези доп. Одеса, 2004. С. 488. Внесок дисертанта -- пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних, підготовка до друку.

9. Golturenko A.V. Neuropharmacological properties of 1-(phenylpiperazinylbarbityric) acids / Andronati S.A., Karaseva T.L., Makan S.U., Kolodeev G.E., Golturenko A.V. // 8-th European College of Nueropsychopharmacology Regional Meeting, Apr. 14-16 2005.: аbst. Moscow, 2005. P. 156. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їх інтерпретація, підготовка до друку.

10. Замкова А.В. Нейротропні властивості нових похідних 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазіну / Карасьова Т.Л., Замкова А.В., Соболева С.Г., Андронаті С.А. // Фармакологія-2006 - Крок в майбутнє: ІІІ Національний з'їзд фармакологів України, 17-20 жовт. 2006 р.: тези доп. Одеса, 2006. С. 66. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистичної обробки результатів, їх інтерпретація, оформлення тез.

11. Замковая А.В. Синтез и нейротропные свойства новых производных арилпиперазина, содержащих норборненовый фрагмент / Соболева С.Г., Карасева Т.Л., Замковая А.В., Андронати С.А., Касьян Л.И., Тарабара П.Н // ХХI Українська конференція з органічної хімії, 1-5 жовт. 2007 р.: тези доп. Чернігів, 2007. С. 331. Внесок дисертанта -- проведення експериментальних досліджень, статистичної і математичної обробки результатів, їх інтерпретація, оформлення тез.

АНОТАЦІЯ

Замкова А.В. Нейрофармакологічні властивості нових похідних арилпіперазину. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 -- фармакологія. -- Одеський державний медичний університет МОЗ України. -- Одеса, 2008.

Дисертація присвячена експериментальному пошуку потенційних лікарських засобів з нейротропною дією серед 40 нових похідних арилпіперазину (з різними замісниками у арилпіперазиновій та термінальній частинах молекули) - 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, 1-арил-4-[(3,4,5-триметокси)фенил]пиперазину, а також похідних арилпіперазину, що містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент. Вивчення гострої токсичності показало, що для всіх досліджених сполук значення їх LD₅₀?150-500 мг/кг. Тобто досліджені сполуки можна віднести до низькотоксичних речовин, та речовин, які займають місце помірнотоксичних сполук у класифікації К.К. Сидорова. У результаті фармакологічного аналізу нейротропних властивостей арилпіперазину встановлено, що найбільш високу анксіолітичну активність серед досліджених сполук проявили похідні нафталімідо(алкіл)піперазину та триоксопіримідину. Вони у 2-3 рази, за активністю перевищували буспірон. Також виявлено сполуки (похідні арилпіперазину та норборнену), які за антипсихотичною активністю у дозі 10 мг/кг не поступалися рефренс-препарату галоперидолу, поряд з виразними анксіолітичними властивостями (5 мг/кг) - виявлено їх дозозалежний ефект. Аналіз отриманих даних по нейролептичній дії та впливу на апоморфін-стереотипну поведінку (всі вони на 35-90 % пригнічують апоморфінову стереотипію у щурів) свідчить пор те, що, видно, ці сполуки являються лігандами дофамінових D₂- рецепторів. При вивченні нейротропних властивостей нових похідних триоксопіримидину показано, що досліджені сполуки у дозі 10-150 мг/кг мають виразні анксіолітичні, седативні, снодійні та протисудомні властивості. Саме ці сполуки проявляють виразний афінітет до серотонінових 5-НТ_1А- рецепторів ЦНС. При вивченні антидепресивної активності виявлено дві сполуки, які за активністю не поступаються амітриптиліну - це похідні нафталімідо(алкіл)піперазину та триметоксібензоілпіперазину.

Ключові слова: похідні арилпіперазину, гостра токсичність, скринінг, нейротропна активність.

АННОТАЦИЯ

Замковая А.В. Нейрофармакологические свойства новых производных арилпиперазина. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 14.03.05 -- фармакология. -- Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. -- Одесса, 2008.

Диссертация посвящена экспериментальному поиску потенциальных лекарственных средств с нейротропным действием среди 40 новых производных арилпиперазина с различными заместителями (в арилпиперазиновой и терминальной частях) - 1-арил-4-[(нафталимидо)алкил]пиперазина, а также производных арилпиперазина, содержащих норборненовый или триоксопиримидиновый фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметокси)фенил]пиперазина. Изучение острой токсичности показало, что для всех изученных соединений значения их LD₅₀?150-500 мг/кг. То есть, изученные соединения можно отнести к малотоксичным веществам, и веществам, которые занимают место умереннотоксичних по классификации К.К. Сидорова. В результате фармакологического изучения нейротропных свойств новых производных арилпиперазина было установлено, что наиболее высокой анксиолитической активностью среди изученных соединений обладали соединения производные нафталимидо(алкил)пиперазина и триоксопиримидина. Эти соединения в дозе 10 мг/кг увеличивали число наказуемых взятий воды по сравнению с буспироном в 3 и 2 раза, соответственно, по сравнению с контролем.

Также обнаружены соединения производные арилпиперазина, содержащие норборненовый фрагмент, которые по антипсихотической активности не уступали препарату сравнения галоперидолу, наряду с выраженными анксиолитическими свойствами. Обнаружен дозозависимый эффект у некоторых норборненовых производных, которые обладают выраженными анксиолитическими в дозе 5 мг/кг и нейролептическими в дозе 10 мг/кг свойствами. Анализ полученных данных по нейролептическому действию и влиянию на апоморфин-стереотипное поведение (все они на 35-90 % угнетают апоморфиновую стереотипию у крыс) свидетельствуют о том, что, по-видимому, данные вещества являются лигандами дофаминовых D₂- рецепторов.

При изучении нейротропных свойств новых производных триоксопиримидина, показано, что данные соединения в дозе 10-150 мг/кг обладают анксиолитическими (они не только не уступают, но и в 2 раза превосходят по активности буспирон), седативными, снотворными (их активность на уровне классических представителей барбитурового ряда) и противосудорожными свойствами. Именно эти соединения обладают максимальным в изученном ряду соединений аффинитетом к 5-НТ_1А- рецепторам [Андронати С.А. и соавт., 2004]. Установлено, что в ряду изученных соединений наиболее высокой анксиолитической активностью, и максимальным аффинитетом к 5-НТ_1А рецепторам обладают производные веронала. Спектр нейрофармакологической активности производных триоксопиримидина, в отличие от буспирона, включает снотворный, наркозный и противосудорожный, эффекты, которые, по-видимому, опосредуются их связыванием с барбитуратным участком ГАМК_А-рецептора.

При изучении антидепрессивной активности выявлены два соединения, которые по активности не уступает препарату сравнения амитриптилину - это производные нафталимидо(алкил)пиперазина и триметоксибензоилпиперазина. Наименее активным оказалось соединение содержащее атом брома в мета-положении фенилпиперазинового кольца, оно снижало время иммобилизации мышей на 14,97 %, относительно контроля. Наличие в арилпиперазиновой части молекулы таких заместителей как пара-Cl; орто-Cl; пара-CH₃, мета-Br; пара-NO₂ демонстрирует антидепрессивную активность, снижая время иммобилизации на 20-25 % по сравнению с контролем. Введение атома брома в мета-положение арилпиперазинового кольца увеличивает время иммобилизации мышей до 28,5 % по отношению к контролю. Наивысшую антидепрессивную активность в изученном ряду, на уровне амитриптилина, продемонстрировало соединение, содержащее нитро-группу в пара-положении арилпиперазиновой части молекулы, оно снижает время иммобилизации на 43,5 % по сравнению с контролем. Таким образом, установлено, что наиболее высокую антидепрессивную активность из исследуемых соединений на модели форсированного плавания Порсолта проявило соединение, содержащее NO₂ группу пара-положении арилпиперазиновой части молекулы.

Ключевые слова: производные арилпиперазина, острая токсичность, скрининг, нейротропная активность.

SUMMARY

Zamkovaya А.V. Neuropharmacological properties of new arylpiperazine derivatives. -- Manuscript.

Thesis of kandidate dissertation for the degree of kandidate of biological sciences by speciality 14.03.05 -- pharmacology. -- Odessa State Medical University of Ministry of Health of Ukraine. -- Odessa, 2008.

The dissertation is devoted to the experimental searching for potential drugs with neurotropic action (anxiolytic, antipsychotic, antidepressive) of 40 new arylpiperazine derivatives (with different substituents in arylpiperazine and terminal fragments of molecule. Acute toxicity study has shown, that values of LD₅₀ for all studied arylpiperazine ? 150-500 mg/kg. According to Sidorof's classification the compounds investigated may be attributed to the low and moderate toxic compounds. In result of pharmacological study it is shown that naphthalimido(alkyl)piperazine and phenylpiperazinylbarbituric acid derivatives have demonstrated the most high anxiolytic activity. The activity of these compounds in 2-3 times exceeded of buspirone.

Pharmacological studies have shown that some of naphthalimido(alkyl)piperazine derivatives have anxiolytic activity. Two of them in dose 10 mg/kg demonstrate the most high anxiolytic activity in these series, in two times exceeded the buspirone. Some of the compounds demonstrate anxiogenic activity. It is shown that anxiolytic activity of these compounds is mediated by their binding to 5- HT_1A receptors CNS.

It is found dose-dependent effect of norbornene derivatives. Some of these compounds in dose 5 mg/kg, demonstrate high anxiolytic activity, the same as buspirone. In dose 10 mg/kg all of these compounds possessed the strong antipsychotic effect (all compounds in this series, in dose 10 mg/kg remove on 35 - 90 % apomorphine-induced stereotypy) as haloperidol, may be these compounds are ligands of dopamine D₂- receptors.

The study of phenylpiperazinylbarbituric acid derivatives has shown, that some of them, in dose 10-150 mg/kg have anxiolytic, anticonvulsant, sedative and hypnotic properties. When given in a dose 10 mg/kg, compounds containing veronal and luminal residues demonstrate a higher anxiolytic activity than buspirone. These compounds also have a high affinity for 5- HT_1A receptors CNS. Anticonvulsant and hypnotic effects of these compounds seem to be due to their binding to the barbituric acids region of GABA_A receptors CNS.

The study of antidepressive activity found two compounds, with activity as amitriptiline - it's naphthalimido(alkyl)piperazine and trimethoxyphenoxil derivatives.

Key words: arylpiperazine derivatives, acute toxicity, screening, neurotropic activity.

Размещено на Allbest.ru

...