Розробка складу, технології та дослідження супозиторіїв з комплексною антимікробною дією

23

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Розробка складу, технології та дослідження супозиторіїв з комплексною антимікробною дією

Черняєв Святослав Володимирович

Харків-2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі промислової фармації Національного фармацевтичного університету (м. Харків) Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Гладух Євгеній Володимирович, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри промислової фармації.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Тихонова Світлана Олександрівна, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри аптечної технології ліків;

кандидат фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Козлова Неллі Георгіївна, Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів» МОЗ України, м. Харків, завідувачка сектором супозиторних лікарських форм.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор фармацевтичних наук, професор Д.І. Дмитрієвський

Анотація

Черняєв С.В. Розробка складу, технології та дослідження супозиторіїв з комплексною антимікробною дією. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01. - «Технологія ліків та організація фармацевтичної справи». - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2009.

Запропоновано науково-методичний підхід до створення вагінальних лікарських препаратів, що містять комбінацію протигрибкових, антимікробних та протизапальних засобів для лікування гнійно-запальних захворювань урогенітального тракту, викликаних умовно-патогенними та патогенними мікроорганізмами та грибами.

На підставі комплексних біофармацевтичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних і мікробіологічних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад і розроблено раціональну технологію супозиторіїв під умовною назвою «Тербеніол» з антимікробною, протигрибковою та протизапальною дією, що містить у своєму складі тербінафіну гідрохлорид, бензалконію хлорид та німесулід. Вивчено фізико-хімічні властивості досліджуваних супозиторіїв, запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання.

Ключові слова: супозиторії, тербінафіну гідрохлорид, бензалконію хлорид, німесулід, поліетиленоксидна основа, технологія.

Аннотация

Черняев С.В. Разработка состава, технологии и исследование суппозиториев с комплексным антимикробным действием. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01. - «Технология лекарств и организация фармацевтического дела». - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2009.

Работа посвящена разработке научно-методического подхода к созданию вагинальных суппозиториев, содержащих комбинацию противогрибковых, антимикробных и противовоспалительных средств для лечения гнойно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных условно-патогенными и патогенными микроорганизмами и грибами. Теоретически и экспериментально обоснован состав препарата в виде суппозиториев.

С целью выбора оптимальной суппозиторной основы препарата были проведены физико-химические, биофармацевтические и микробиологические исследования, которые показали, что наиболее оптимальной основой является сплав полиэтиленоксидов с молекулярной массой 400 и 1500 в соотношении 5 : 95.

Биодоступность тербинафина гидрохлорида из разрабатываемых суппозиториев была установлена тремя общепринятыми методами: метод диализа через полупроницаемую мембрану, тест растворение и метод диффузии в агар.

Проведенные микробиологические и биофармацевтические исследования позволили определить оптимальную концентрацию тербинафина гидрохлорида, бензалкония хлорида и немисулида в суппозиториях.

На основании исследований осмотической активности суппозиторной основы, антимикробных свойств препарата и биодоступности тербинафина гидрохлорида и бензалкония хлорида экспериментально обосновано введения в состав суппозиториев 1 % твина-80. Присутствие твина-80 в составе суппозиториев увеличивает скорость и полноту высвобождения тербинафина гидрохлорида из лекарственной формы, независимо от природы суппозиторной основы.

В результате проведенных фармако-технологических, микробиологических, биофармацевтических и фамакологических исследований, был обоснован состав суппозиториев «Тербениол»: тербинафина гидрохлорида - 0,100 г, бензалкония хлорида - 0,015 г, нимесулида - 0,100 г, твина-80 - 0,030 г, суппозиторной основы ПЭО 1500:ПЭО 400 (95:5) - до получения суппозитория массой 3,0 г.

С помощью термогравиметрического анализа доказана термическая стабильность компонентов и готового препарата, что позволило установить параметры ведения технологического процесса.

Исследованиями структурно-механических свойств суппозиторной основы и разработанных суппозиториев установлено, что при повышении температуры свыше 60 °С вязкость суппозиторной основы практически не изменяется, а при температуре ниже 50 °С структурно-механические показатели увеличиваются значительно. Температура приготовления основы, передача ее по системе трубопроводов и разлив суппозиториев в формы должна быть 47-50 °С. Именно в этом диапазоне температур суппозиторная масса имеет достаточную текучесть, способную обеспечить однородность дозирования и равномерное распределение действующих веществ в препарате.

Разработанная схема производства суппозиториев, включающая основные стадии технологического процесса - подготовка сырья, приготовление суппозиторной массы, гомогенизация, разлив и упаковка - легла в основу проекта технологического регламента.

С целью стандартизации разработанного препарата предложены методики анализа, которые заключаются в проведении тестов: описание, идентификация, однородность содержания действующих веществ, микробиологическая чистота, количественное определение. Для количественного определения содержания тербинафина гидрохлорида, бензалкония хлорида и немисулида был использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Разработанные современные методики анализа отвечают требованиям ДФУ и позволяют исчерпывающе оценить качество разработанного препарата. Данные методики качественного и количественного анализа действующих веществ суппозиториев вошли в проект АНД.

Обоснован тип упаковки, определены условия и срок хранения суппозиториев. Установлено, что препарат сохраняет свои физико-химические свойства в контурно-ячейковых упаковках в течение 2 лет при температуре 8-15 єС.

Экспериментальная оценка микробиологических свойств суппозиториев показала их выраженную противогрибковую и противомикробную активность.

Ключевые слова: суппозитории, тербинафина гидрохлорид, бензалкония хлорида, немисулид, полиэтиленоксидная основа, технология.

Summary

Chernyaev S.V. Development of composition, technologies and research of suppositories with a complex antimicrobial action. - Manuscript.

A thesis for the Candidate of Pharmacy Degree in speciality 15.00.01. - «Technology of Drugs and Organization of Pharmacy». - National University of Pharmacy, Kharkiv, 2009.

The scientifically-methodical approach for creation of vaginal medicinal forms, which contain combination of antifungal, antimicrobial and anti-inflammatory substances for treatment of festering-inflammatory diseases of urogenital system, caused by esse-pathogenic and pathogenic microorganisms and funguses has been proposed.

On the basis of complex biopharmaceutical, physical and chemical, pharmaceutical, technological and microbiological researches theoretically and experimentally the composition has been grounded and rational technology of suppositories under the conditional name «Terbeniol» with an antifungal, antimicrobial and anti-inflammatory action, which contain in the composition terbinaphini hydrochloride, benzalconii chloride and nimesulid has been developed. Physical and chemical properties of probed suppositories have been studied, the methods of analysis of their quality have been proposed, storage conditions and shelf-life have been defined.

Keywords: suppositories, terbinaphini hydrochloride, benzalconii chloride, nimesulid, macrogol basis, technology.

1. Загальна характеристика роботи

супозиторій біофармацевтичний тербінафін

Актуальність теми. Лікування вульвовагінального кандидозу - одна з актуальних проблем гінекології і дерматовенерології. В останні роки відмічається збільшення частоти його виявлення, у зв'язку з чим він займає провідне місце серед всіх інфекцій піхви і є одним з найбільш частих причин звернення жінок до лікарів-гінекологів.

У більшості хворих, кандидоз піддається терапії з використанням місцевих протигрибкових засобів та антисептиків. Перевагами місцевих засобів є відносна безпека (у порівнянні з системними препаратами), висока концентрація препарату в зоні нанесення, менша вірогідність виникнення стійкості. Місцеві протигрибкові засоби випускають в формах вагінальних супозиторіїв, таблеток, кремів. Всі сучасні місцеві антимікотичні засоби відносяться або до хіміотерапевтичних препаратів - похідні імідазолу, або до групи полієнових антибіотиків. Препарати групи азолів проявляють переважно фунгістатичну дію, порушуючи синтез ергостеролу, компонента мембрани грибів. До таких препаратів належить тербінафіну гідрохлорид.

Лікарські засоби, що випускаються вітчизняною фармацевтичною промисловістю для лікування зазначених захворювань проявляють однонаправленість терапевтичної дії, що обумовлює пошук та розробку нових комбінованих препаратів.

Найбільш раціональною лікарською формою для лікування захворювань статевої сфери у жінок слід вважати вагінальні супозиторії. Серед переваг даної форми необхідно виділити: безпосередня дія на збудника захворювання та висока інтенсивність проникнення діючих речовин до оточуючої тканини.

Таким чином, створення комбінованих лікарських препаратів на основі комбінації лікарських засобів у формі вагінальних супозиторіїв протизапальної, антимікробної, протигрибкової дії для застосування в гінекології є актуальним завданням фармації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв'язку «структура-дія», створення нових лікарських препаратів», № державної реєстрації 0198U007011) і проблемної комісії «Фармація» МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу, технології та методик контролю якості супозиторіїв з тербінафіну гідрохлоридом, бензалконію хлоридом та німесулідом під умовною назвою «Тербеніол» для лікування гнійно-запальних гінекологічних захворювань.

Реалізація поставленої мети вимагала вирішення наступних завдань:

провести аналіз даних літератури з питань лікування гінекологічних захворювань та проаналізувати біофармацевтичні аспекти створення вагінальних лікарських форм;

теоретично та експериментально обґрунтувати склад лікарського препарату у формі супозиторіїв;

провести біофармацевтичні дослідження супозиторних мас та дослідити їх технологічні, фізико-хімічні і реологічні властивості;

експериментально розробити та обґрунтувати раціональну технологію супозиторіїв «Тербеніол» у промислових умовах;

вивчити фізико-хімічні властивості та встановити основні показники якості розробленого препарату;

розробити проект аналітичної нормативної документації (АНД) на супозиторії «Тербеніол»;

визначити оптимальні терміни та умови зберігання супозиторіїв «Тербеніол»;

узагальнити результати експериментальних досліджень з вивчення протигрибкової та антимікробної активності розроблених супозиторіїв;

розробити проект технологічного регламенту (ТР) на виробництво супозиторіїв «Тербеніол» та провести його апробацію у промислових умовах.

Об'єкт дослідження - вагінальні супозиторії «Тербеніол», субстанції тербінафіну гідрохлорид, бензалконію хлорид, німесулід, поверхнево-активні речовини, супозиторні основи.

Предмет дослідження - розробка науково обґрунтованого складу і технології вагіальних супозиторіїв «Тербеніол» для лікування гнійно-запальних урогенітальних захворювань, викликаних умовно-патогенними та патогенними мікроорганізмами та грибами. Визначення оптимальної концентрації діючих та допоміжних речовин, дослідження технологічних, біофармацевтичних і фізико-хімічних властивостей розробленого засобу, обґрунтування критеріїв якості препарату та методик їх визначення. Розробка проекту аналітичної нормативної документації та вивчення терміну придатності супозиторіїв. Аналіз даних мікробіологічної активності. Розробка проекту технологічного регламенту та його апробація у промислових умовах.

Методи дослідження. З метою вирішення поставлених у роботі завдань застосовувались загальноприйняті органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (потенціометричне визначення рН, дослідження реологічних характеристик, термогравіметричний аналіз, високоефективна рідинна хроматографія), біофармацевтичні (вивчення осмотичної активності, вивільнення діючих речовин in vitro та in vivo), мікробіологічні (дифузія в агар, метод серійних розведень) та математичні (статистична обробка результатів) методи досліджень, що дозволяють об'єктивно і в повній мірі оцінити якісні та кількісні показники розробленого лікарського засобу на підставі експериментально одержаних результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано науково-методичний підхід до створення вагінальних лікарських препаратів, що містять комбінацію протигрибкових, антимікробних та протизапальних засобів для лікування гнійно-запальних урогенітальних захворювань, викликаних умовно-патогенними та патогенними мікроорганізмами та грибами.

На підставі фізико-хімічних, реологічних і біофармацевтичних досліджень теоретично та експериментально обґрунтовано склад і розроблено раціональну технологію супозиторіїв під умовною назвою «Тербеніол» з антимікробною, протигрибковою та протизапальною дією.

Визначено вплив допоміжних речовин на структурно-механічні властивості супозиторіїв та вивільнення з них діючих речовин.

Опрацьовані методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту діючих речовин, що ввійшли до проекту АНД на супозиторії «Тербеніол».

Вивчено фізико-хімічні властивості запропонованого препарату, його стабільність у процесі зберігання та протигрибкову активність.

Розроблено та апробовано технологію супозиторіїв «Тербеніол» в промислових умовах.

Новизна досліджень захищена 2 патентами України на корисну модель (№ 6215 «Спосіб упакування супозиторіїв» та № 18435 «Протигрибковий лікарський засіб у формі вагіальних супозиторіїв «Тербеніол»).

Практичне значення одержаних результатів. Створено і запропоновано для практичної медицини новий комбінований лікарський препарат на основі поєднання декількох лікарських засобів з протигрибковою, антимікробною та протизапальною активністю для лікування гнійно-запальних гінекологічних захворювань.

Розроблено проекти аналітичної нормативної документації (АНД) та технологічного регламенту (ТР 64-00374870-32-08) на виробництво супозиторіїв під умовною назвою «Тербеніол», які апробовано в промислових умовах ВАТ «Монфарм», м. Монастирище, Черкаська область (акт апробації від 11.06.2008 р.).

Фрагменти результатів наукових досліджень впроваджені у навчальний процес вищих медичних та фармацевтичних закладів України: Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (кафедра технології ліків та клінічної фармації, акт впровадження від 02.11.07 р.), Національного університету «Львівська політехніка» (кафедра технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології, акт впровадження від 12.11.07 р.), Запорізького державного медичного університету (кафедра технології ліків, акт впровадження від 20.11.07 р.), Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (кафедра фармацевтичних дисциплін, акт впровадження від 22.11.07 р.), Одеського державного медичного університету (кафедра технології лікарських засобів, акт впровадження від 11.06.09 р.).

Особистий внесок здобувача: Автором особисто:

проаналізовано та узагальнено дані літератури відносно медикаментозного лікування гінекологічних захворювань, а також перспективи створення вагінальних лікарських форм;

теоретично обґрунтовано та експериментально розроблено склад та технологію супозиторіїв з тербінафіну гідрохлоридом, бензалконію хлоридом та німесулідом;

проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних властивостей модельних зразків препарату;

вивчено стабільність розробленого препарату під час зберігання;

розроблено методики контролю якості одержаного лікарського засобу, які були взяті за основу при розробці проекту АНД;

узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення протигрибкової та антимікробної активності супозиторіїв;

розроблено проект технологічного промислового регламенту на виробництво супозиторіїв «Тербеніол»;

статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано результати експериментальних досліджень.

Персональний внесок у всіх опублікованих працях зі співавторами (Гладух Є.В., Буднікова Т.М., Шпичак О.С., Гриценко В.І., Повєткін С.О., Ханін В.А., Грубнік І.М., Кухтенко О.С., Подстрелова І.О.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Фрагменти дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на: науково-практичній конференції «Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи» (Харків, 2005 р.), Міжнародній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006 р., 2009 р.), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок» (Харків, 2006 р.), науково-практичній конференції «Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього» (Харків, 2006 р.), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008 р.), І науково-практичній конференції «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008 р.), науково-практичній конференції «Фармацевтична технологія: Історія розвитку та погляд у майбутнє» (Харків, 2008 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти та опубліковано 12 наукових робіт, у тому числі 5 статей (з них 4 статті у наукових фахових журналах), 7 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 138 сторінках машинопису, складається зі вступу, чотирьох розділів, загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Список використаної літератури містить 194 джерела, у тому числі 67 іноземних авторів. Робота ілюстрована 22 таблицями та 19 рисунками.

2. Основний зміст роботи

У вступі викладені актуальність теми, мета та основні завдання досліджень, сформульовані наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Сучасний стан фармакотерапії запальних гінекологічних захворювань» проаналізовано та узагальнено дані сучасних джерел літератури щодо характеристики вагінальної мікрофлори в нормі та при різних патологіях та наявності на ринку України лікарських протигрибкових препаратів для лікування зазначеної патології. Проаналізовано біофармацевтичні аспекти створення вагінальних лікарських форм. Обґрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво супозиторіїв з комплексною антимікробною та антигрибковою дією.

У другому розділі «Обґрунтування загальної концепції та методів досліджень» описана загальна методологія проведення досліджень, наведена характеристика діючих, допоміжних речовин та методів дослідження, які визначають технологію виробництва супозиторіїв.

При розробці супозиторіїв для застосування в гінекологічній практиці як основні біологічно активні субстанції були застосовані тербінафіну гідрохлорид, бензалконію хлорид та німесулід. Як супозиторні основи були використані жирові основи, які відповідали сучасним вимогам нормативної документації - вітепсол W35, твердий жир, супоцир NAS 50, овуцир WL 2944, поліетиленоксиди з молекулярною масою 400 (ПЕО-400) та 1500 (ПЕО-1500).

При вивченні властивостей супозиторних основ та супозиторіїв були використані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, структурно-механічних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати їх якість на підставі одержаних та статистично оброблених результатів.

У третьому розділі «Розробка складу та технології вагінальних супозиторіїв комплексної антимікробної та протизапальної дії» представлені результати з розробки складу та технології препарату «Тербеніол», супозиторіїв вагінальних до складу яких увійшли тербінафіну гідрохлорид, бензалконію хлорид та німесулід.

У теперішній час найбільш ефективними протигрибковими засобами для місцевого застосування є препарати групи азолів і групи амінів, представником останньої є тербінафіну гідрохлорид. Препарати тербінафіну мають широкий спектр протигрибкової активності, проявляючи переважну фунгіцидну дію на більшість мікроорганізмів-збудників дерматомікозів; практично не всмоктуються в системний кровоток. У зв'язку із чим, у якості основної діючої речовини нами був обраний тербінафіну гідрохлорид.

Першим етапом досліджень було вивчення антимікробної активності зразків супозиторіїв з тербінафіну гідрохлоридом, виготовлених на різних за природою основах. З метою вибору раціонального носія нами вивчені супозиторні основи гідрофобного й гідрофільного характерів: жир твердий типу А; вітепсол; овуцир; супоцир; поліетиленоксидна (400 й 1500), узятих у співвідношенні 5 до 95 та проксанолово-поліетиленоксидна.

Супозиторії готували методом виливання, середньою масою 3,0 г ± 5 %. Вміст тербінафіну гідрохлориду в супозиторних основах становив 0,1 г (доза діючої речовини була обрана на підставі літературних даних, у зв'язку з тим, що практично всі похідним імідазолу й триазолу при лікуванні бактеріальних вагінітів застосовуються у вагінальних супозиторіях у дозі 0,1 г).

Для вибору супозиторної основи було вивчено антимікробну активності зразків (метод дифузії в агар). Результати наведені в табл. 1.

Таблиця 1. Антимікробна активність зразків супозиторіїв з тербінафіну гідрохлоридом виготовлених на різних основах (n=6)

№ п/п	Супозиторна основа	Зона затримки росту мікроорганізмів, (мм)
		S. aureus	E. coli	Ps. aeruginosa	B. subtilis	C. albicans
1	Твердий жир	13,70,23	12,61,09	14,20,78	11,50,56	10,60,23
2	Супоцир	18,40,45	15,60,44	16,10,76	16,70,98	11,30,65
3	Вітепсол	20,01,04	19,20,56	20,50,57	19,80,35	14,40,35
4	Овуцир	22,70,34	21,60,23	23,20,87	21,51,32	18,40,98
5	ПЕО основа	27,00,93	24,10,78	25,10,78	31,01,03	26,11,22
6	Проксанолово-поліетиленоксидна	26,70,24	29,50,70	28,30,55	29,40,25	22,40,45

Як видно з даних, наведених у табл. 1, найбільшу протимікробну активність відносно всіх мікроорганізмів і грибів мають зразки супозиторіїв на гідрофільних основах № 5, 6 а саме на поліетиленоксидній основі й проксанолово-поліетиленоксидній основі. Зважаючи на те, що проксанолово-поліетиленоксидна основа проявила значно нижчі результати у порівнянні з ПЕО основою по відношенню до грибу C. аlbicans, вона була виключена з подальших дослідженнях.

Найменшу протимікробну активність виявили зразки, виготовлені на ліпофільних основах № 1, 2, 3, 4. Незважаючи на найменші значення антимікробної активності зразків на гідрофобних основах, для подальших досліджень вони були нами залишені у зв'язку з тим, що більшість вагінальних супозиторіїв з антимікотичною дією виробляються саме на цих основах.

У зв'язку з тим, що тербінафіну гідрохлорид переважно проявляє активність до грибів, доцільним було вивчення впливу супозиторних основ на його вивільнення та антифунгальну дію зразків.

Дослідження проводили трьома загальноприйнятими методами: метод діалізу через напівпроникну мембрану, тест розчинення та метод дифузії в агар. У перших двох випадках як діалізне середовище була використана вода очищена. Випробування проводили в умовах термостата, при температурі (37±1)°С. Відбір проб здійснювали через кожні 15 хв протягом 6 годин з поповненням діалізного середовища. Вміст тербінафіну в пробах визначали методом рідинної хроматографії.

Вивільнення тербінафіну із супозиторіїв методом дифузії в агар вивчали на тест-штамах бактерій:

- дріжджеподібні гриби роду Candida;

- плісняві гриби роду Aspergillus.

Установлено, що швидше всього й більше повне вивільнення речовини проходить із супозиторіїв на основі сплаву ПЕО-400 і ПЕО-1500, за 240 хв вивільняється 87 % речовини. Із супозиторіїв на гідрофобних основах процес вивільнення пролонгований, за цей же час експерименту вивільнюється 37-39 % тербінафіну.

Динаміка процесу вивільнення тербінафіну з використанням тесту «розчинення» представлена на рис. 2.

Результати, отримані цим методом, підтверджують тенденцію процесу вивільнення, встановлену попереднім дослідженням. Із супозиторіїв на основі сплаву поліетиленоксидів через 30 хв у середовище розчинення перейшло 99 % лікарської речовини, із супозиторіїв на гідрофобних основах - 73 %.

Результати вивільнення тербінафіну із супозиторіїв методом дифузії в агар представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Вплив основ на вивільнення тербінафіну з супозиторіїв (метод дифузії в агар) (n=6)

№ п/п	Досліджувані штами грибів	Зони затримки росту тест-штамів, мм
		ПЕО-основа	Супоцир	Вітепсол	Овуцир	Твердий жир
1	C. albicans ВКПГу 401/АТСС 885-653	20,62±0,07	18,92±0,02	18,84±0,04	18,62±0,12	18,08±0,08
2	C. tropicalis ВКПГу 547/Y-1003	19,65±0,16	16,20±0,02	15,44±0,04	15,98±0,14	16,72±0,02
3	С. parapsilosis ВКПГу-488/10	34,03±0,17	28,42±0,22	26,04±0,08	24,66±0,12	26,06±0,14
4	С. utilis ЛИА-01	29,25±0,08	22,18±0,14	23,14±0,16	25,14±0,10	22,84±0,12
5	Cr. neoformans ВКПГу-881/ВКМу753	36,88±0,30	30,62±0,08	28,90±0,14	33,22±0,14	32,16±0,56
6	A. niger ВКПГf-156/7813	33,53±0,30	25,46±0,06	24,16±0,12	26,44±0,24	25,12±0,18
7	A. fumigatus ВКПГf-59/B-770	31,47±0,90	25,16±0,10	24,88±0,08	23,68±0,12	25,14±0,14

Аналіз зони затримки росту мікроорганізмів свідчить про досить високу антифунгальну активність лікарської речовини в супозиторіях на поліетиленоксидній основі.

Таким чином, на підставі проведених досліджень можна зазначити, що запропонована концентрація тербінафіну гідрохлориду (0,1 г на один супозиторій) є оптимальною й забезпечує необхідну антимікробну та протигрибкову дію лікарської форми. Оптимальною супозиторною основою із досліджених слід вважати поліетиленоксидну.

Дослідженнями останніх років чітко доведено, що четвертинні амонієві сполуки (ЧАС) проявляють високу антимікробну активність до широкого числа грампозитивних і грамнегативних бактерій. Серед ЧАС заслуговує на увагу бензалконію хлорид, який широко представлений у лікарських формах для місцевого й внутрішнього застосування.

Нами, для обґрунтування концентрації бензалконію хлориду у складі супозиторіїв, що досліджувалися були вивчені його антимікробні властивості з використанням методу послідовних серійних розведень у рідкому живильному середовищі на музейних та клінічних штамах мікроорганізмів та грибів.

Для встановлення рівнів мінімальних бактеріостатичних та бактерицидних концентрацій вивчали супозиторії з бензалконія хлоридом на ПЕО основі без тербінафіну гідрохлориду. Результати наведені в табл. 3.

Таблиця 3. Антимікробна активність супозиторіїв з бензалконію хлоридом (мкг/мл) (n=6)

Штами мікроорганізмів	МБсK (МФсK)	МБцK (МФцK)
E. coli ATCC 25922	3,9 ± 0,2	15,6 ± 0,2
K. pneumoniae	7,8 ± 0,1	20,8 ± 0,2
P. vulgaris 87	15,6 ± 0,1	31,3 ± 0,4
P. vulgaris 89	15,6 ± 0,2	31,3 ± 0,4
P. mirabilis 87	31,3 ± 0,2	62,5 ± 0,6
P. aeruginosa ATCC 9027	62,5 ± 0,4	125 ± 0,5
P. aeruginosa 9627	31,3 ± 0,2	83,3 ± 0,9
C. albicans 14k	0,61 ± 0,01	4,88 ± 0,4
C. albicans 25k	1,22 ± 0,02	2,44 ± 0,2
C. albicans 35k	0,31 ± 0,02	2,44 ± 0,1

МБсK (МФсK) - мінімальна бактеріостатична (фунгістатична) концентрація;

МБцK (МФцK) - мінімальна бактерицидна (фунгіцидна) концентрація.

Як видно з табл. 3, для кишкової палички бактеріостатична дія супозиторіїв проявляється в середньому при концентрації бензалконія хлориду 3,9 мкг/мл, бактерицидна - 15,6 мкг/мл. Супозиторії з концентрацією 7,8 мкг/мл затримують ріст Klebsіella pneumonіaе й викликають загибель мікроорганізмів у дозі 20,8 мкг/мл. Для протеїв МБсК - 15,6-31,3 мкг/мл, МБцК - 31,3-62,5 мкг/мл. Порівняно стійкими до бензалконію хлориду виявилися музейні штами псевдомонад - 62,50-125 мкг/мл.

Вивчення антимікробної дії на грампозитивні мікроорганізми проводили на музейних штамах стафілокока (табл. 4).

Пригнічення росту музейних штамів патогенного стафілокока спостерігали при концентрації бензалконію хлориду в складі супозиторіїв 0,97-1,22 мкг/мл, сапрофітних видів - 0,08-0,12 мкг/мл. Бактерицидна концентрація склала 3,9-4,88 мкг/мл.

Таким чином, найбільш прийнятою дозою бензалконію хлориду в складі супозиторіїв, з огляду на проведені антимікробні дослідження, варто вважати 0,02 г. Але, зважаючи на те, що в цій дозі бензалконію хлорид проявляє сперматоцидні властивості було вирішено знизити його дозу на один супозиторій до 0,015 г.

Таблиця 4. Антимікробна активність супозторіїв з бензалконію хлориду по відношенню до стафілококів (мкг/мл) (n=6)

Штами мікроорганізмів	МБсK	МБцK
S. aureus 209 P	0,97 ± 0,01	3,9 ± 0,1
S. epidermidis 133	0,48 ± 0,02	0,97 ± 0,01
S. epidermidis Wood 46	0,08 ± 0,02	0,97 ± 0,01
S. saprophythicus (клінічний)	0,12 ± 0,01	0,97 ± 0,01
S. aureus 9	1,22 ± 0,01	4,88 ± 0,01

На підставі проведеного аналізу, а також даних літератури, до складу супозиторіїв був уведений німесулід у дозі 0,1 г на один супозиторій.

Відомо, що швидкість і повнота усмоктування лікарських речовин, які характеризуються малою розчинністю, значною мірою обумовлена розміром їх часток. Підвищити ступінь дисперсності лікарських речовин можна декількома способами, одним із яких є використання поверхнево-активних речовин (ПАР). Серед ПАР найбільш широко у фармацевтичній технології застосовується твін-80, який у концентрації до 5 % дозволяє одержати стійкі системи. Виходячи із цього, для виготовлення вагінальних супозиторіїв був використаний твін-80 і вивчено його вплив на ступінь дисперсності й динаміку вивільнення тербінафіну гідрохлориду й бензалконію хлориду. Концентрація твіну-80 становила 1 %.

Розмір часток тербінафіну й бензалконію в супозиторіях визначали за допомогою мікроскопа. Під мікроскопом переглядали більше 500 часток. Результати дисперсійного аналізу речовин, що досліджувались у супозиторіях представлені в табл. 5.

Таблиця 5. Вплив твіну-80 на фракційний склад часток лікарських субстанцій в супозиторіях

Фракції твердих часток	Вміст часток лікарських речовин в основах %
	ПЕО-основа	Гідрофобна основа (твердий жир типу А)
	без ПАР	з додаванням ПАР	без ПАР	з додаванням ПАР
До 4,2 мкм	-	75,34	-	48,23
4,3-21 мкм	88,5	22,51	76	42,18
22-42 мкм	10,9	2,15	21,2	9,59
43-63 мкм	0,6	-	2,2	-

При дисперсійному аналізі виявлено, що в супозиторіях без присутності ПАР, розмір часток субстанцій перебуває в межах від 4,3 мкм до 63 мкм, з перевагою долі фракції часток розміром від 4,3 до 21 мкм. При введенні твіну-80 дисперсність підвищилася: не було знайдено часток з розміром більше 42 мкм. Із представлених результатів видно, що присутність твіну-80 збільшує швидкість і повноту вивільнення тербінафіну із супозиторіїв, незалежно від основи, на якій вони були приготовлені.

До недоліків поліетиленоксидної основи відносять їх високу осмотичну активність, що може привести до дегідратації тканин при контакті основи зі слизовою оболонкою й тим самим погіршити стан хворого.

Тому задачею нашої подальшої роботи було вибір виду й кількості допоміжних речовин для зниження осмотичної активності супозиторної основи. Склади супозиторних основ, що досліджували наведені в табл. 6.

Таблиця 6. Склад дослідних зразків супозиторних основ

Склад	Вміст, %
	1	2	3	4	5
ПЕО - 1500	92,15	92,15	92,15	92,15	95,00
ПЕО - 400	4,85	4,85	4,85	4,85	5,00
Емульгатор №1	3,00	-	-	-	-
Емульгатор Т2	-	3,00	-	-	-
Твін-80	-	-	3,00	-	-
Емульгатор МГД	-	-	-	3,00	-

Результати експерименту показали, що найменшу осмотичну дію має зразок, до складу якого уведений твін-80 (зразок № 3) - кількість абсорбованої основою рідини склало 237,5 % за 8 годин експерименту. Порівняння зі зразками №№ 1, 2, 4, 5, де кількість абсорбованої рідини досягала 250-310 % (зразки з додаванням емульгаторів № 1, Т2, МГД і без ПАР), дозволяє зробити висновок, що додавання твіну-80 є найбільш доцільним при використанні поліетиленоксидної супозиторної основи.

Наступним етапом став вибір оптимальної концентрації твіну-80, необхідної для зниження осмотичної активності супозиторної маси. Для цього були виготовлені дослідні зразки поліетиленоксидної основи з різною концентрацією твіну-80, від 1 до 5 % та досліджено їх осмотичні властивості.

Як видно з отриманих даних, не відбувається істотне зниження осмотичної активності основи при підвищенні концентрації твіну-80 від 1 % до 5 %. Підвищення його концентрації понад 1 % недоцільне, оскільки приводить до втрати супозиторіями механічної міцності.

Отже, для ефективного зниження осмотичної активності супозиторіїв на гідрофільній поліетиленоксидній основі найбільш доцільним є застосування твіну-80 у кількості 1 % від супозиторної маси. При такому співвідношенні компонентів кількість абсорбованої води рівняється 180 % від маси супозиторію, що дозволяє стверджувати про задовільну осмотичну активність, що не приведе до порушення гідратаційного шару клітин слизової оболонки.

Крім того, на підставі даних літератури, для надання розробленим супозиторіям протизапальної дії, було обґрунтовано введення до складу препарату німесулід в кількості 1 %.

У результаті проведення фізико-хімічних, технологічних і біофармацевтичних досліджень було обґрунтовано склад вагінальних супозиторіїв, під умовною назвою «Тербеніол», г:

тербінафіну гідрохлориду 0,100

бензалконію хлориду 0,015

німесуліду 0,100

твіну-80 0,030

поліетиленоксидної основи до 3,0

Терапевтична ефективність, якість і стабільність препарату перебувають у прямої залежності від технології його виготовлення. Тому при створенні нових лікарських препаратів розробці технології приділяють особливу увагу.

До основних стадій одержання супозиторіїв згідно з вимогами GMP належать: приготування супозиторної основи, введення в її склад діючих речовин, гомогенізація, розлив супозиторної маси у форми, маркування, упакування й відвантаження.

У зв'язку з тим, що одним з основних технологічних факторів є температурний режим виробництва супозиторіїв, для визначення оптимальної технології виготовлення препарату нами проведене дослідження температури розкладання всіх речовин, які входять у його склад. Ці дані дозволяють визначити температурні режими приготування супозиторної маси й введення діючих речовин до основи без небезпеки руйнування їх структури й зміни фармакологічного ефекту лікарського засобу в цілому.

Дослідження проведене за допомогою термогравіметричного аналізу речовин: тербінафіну гідрохлориду, бензалконію хлориду, німесуліду, твіну-80, основи й готових супозиторіїв з метою визначення відповідності теплових ефектів окремих речовин тепловому ефекту суміші.

При аналізі діючих, допоміжних речовин і супозиторіїв «Тербеніол» встановлено, що найменшу температуру розкладання має бензалконію хлорид - 140 °С, тому виробництво супозиторіїв можна вести при стандартних температурах ведення технологічного процесу (до 80 °С).

Структурно механічні властивості є однією з найважливіших характеристик в'язко-дисперсних систем до яких належить супозиторна маса. Вивчення цих властивостей має важливе значення для оптимізації технологічного процесу. Визначивши тип плину й залежність в'язкості від температури можливо підібрати ефективний температурний режим ведення процесу, провести розрахунки устаткування (потужність приводів обладнання, що перемішують, тиск у формовочному автоматі й т.п.).

Вивчення залежності структурної в'язкості супозиторної основи від температури показало, що при підвищенні температури з 45 до 55 °С значення структурної в'язкості при градієнті швидкості зсуву 27 с^-1 зменшується приблизно в 8 разів.

При підвищені температури більше 60 °С в'язкість супозиторної основи практично не змінюється.

Введення діючих речовин значно впливає на структурну в'язкість супозиторної маси. Як видно з рис. 6 в'язкість системи при підвищені температури від 40 до 50 °С зменшується в 9 разів і рівняється значенню структурної в'язкості супозиторної основи при температурі 55 °С.

Отримані результати дозволяють обрати оптимальний температурний режим виготовлення супозиторіїв. З технологічної точки зору необґрунтоване підвищення температури може збільшити енерговитрати на виробництво препарату, а з іншого боку, за рахунок падіння в'язкості супозиторної маси може відбуватися процес седиментації твердих часток. Таким чином, на тій підставі, що при підвищені температури понад 60 °С в'язкість супозиторної основи майже не змінюється, а при температурі нижче за 50 °С структурно механічні показники значно збільшуються, температура приготування основи, і передачі її по системі трубопроводів та розлив супозиторіїв у форми повинна бути 47-50 °С. Саме в цьому діапазоні температур супозиторна маса має достатню плинність, здатну забезпечити однорідність дозування й рівномірний розподіл діючих речовин у препараті.

На підставі проведеного експерименту нами розроблена технологічна схема виробництва супозиторіїв, яка відображає основні стадії технологічного процесу - підготовка сировини, приготування супозиторної маси, гомогенізація, розлив та упаковка.

В четвертому розділі «Фізико-хімічні дослідження та розробка методів аналізу супозиторіїв «Тербеніол»» наведені результати стандартизації діючих речовин у супозиторіях та спектр їх мікробіологічної активності. За даними ДФУ супозиторії на водорозчинних основах повинні бути стандартизовані за наступними показниками: опис, ідентифікація, середня маса, розчинення, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Для ідентифікації й кількісного визначення діючих речовин - тербінафіну, бензалконію й німесуліду в супозиторіях запропоновано використання методу рідинної хроматографії.

Важливим показником якості лікарських засобів є термін придатності. При розробці нового препарату строк придатності визначали експериментально, шляхом періодичної оцінки всіх закладених в проект АНД показників якості. Встановлено, що супозиторії були стабільними протягом двох років при зберіганні в прохолодному місці.

Мікробіологічні дослідження супозиторіїв проводили в Національному фармацевтичному університеті на кафедрі мікробіології під керівництвом проф. І.Л. Дикого.

В якості об'єктів дослідження були використані ізоляти, що виділені у жінок з діагнозом грибкового вагініту. Матеріали для досліджень одержували в спеціалізованому клінічному міському пологовому будинку № 7 м. Харкова, що є базою кафедри акушерства й гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти. Ізоляти висівали на середовище Сабуро, інкубували при 30 °С протягом 48 годин.

При дослідженні визначали чутливість вагінальних дріжджових грибів до супозиторіїв «Тербеніол». Як препарати порівняння були використані супозиторії з кетоконазолом, клотримазолом, міконазолом та флуконазолом, які були безпосередньо виготовлені нами для цих досліджень і містили у своєму складі відповідні кількості вищезазначеного протигрибкового засобу, німесуліду та бензалконію хлориду. Результати наведені в табл. 7.

Встановлено, що супозиторії з флуконазолом, не дивлячись на високу активність проти С. albіcans, виявив найменшу активність проти інших різновидів грибів роду кандіда. Досить високою активність володіють також супозиторії з міконазолом, кетоконазолом й клотримазолом.

Таблиця 7. Чутливість вагінальних ізолятів до протигрибкових агентів

Штами мікроорганізмів	Препарат, МІК, мкг/мл
	Кетоконазол	Клотримазол	Mіконазол	Флуконазол	«Тербеніол»
С. albicans (n = 6)
24 год MIК50 *	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
24 год MIК90 **	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
48 год MIК50	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
48 год MIК90	0,02	0,01	0,10	0,02	0,01
С. glabrata (n = 9)
24 год MIК50	0,20	0,01	0,01	0,02	0,01
24 год MIК90	0,39	0,20	0,01	0,39	0,01
48 год MIК50	0,39	0,20	0,02	0,39	0,01
48 год MIК90	1,56	0,78	0,10	1,56	0,01
С. parapsilosis (n = 6)
24 год MIК50	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
24 год MIК90	0,05	0,01	0,10	0,01	0,01
48 год MIК50	0,02	0,01	0,05	0,02	0,01
48 год MIК90	0,05	0,01	0,10	0,10	0,01
С. tropicalis (n = 6)
24 год MIК50	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
48 год MIК50	0,02	0,01	0,01	0,02	0,01
24 год MIК50	0,01	0,01	0,02	0,10	0,01
48 год MIК50	0,20	0,01	0,05	0,39	0,01
S. сеrevisiae (n = 9)
24 год MIК50	0,39	0,02	0,01	0,39	0,01
48 год MIК50	0,78	0,05	0,01	0,78	0,01

Примітка. * MIК виявилася на рівні цієї величини або нижче для 50 % ізолятів;

**MIК виявилася на рівні цієї величини або нижче для 90 % ізолятів.

Заслуговує на увагу факт високої активності супозиторіїв «Тербеніол» проти фактично всіх досліджуваних ізолятів. Він показав послідовно низькі величини MІК як через 24 години., так і через 48 години.

Таким чином, дослідженнями антифунгальної активності супозиторіїв «Тербеніол» встановлено високу протигрибкову дію по відношенню до всіх досліджуваних грибів, що свідчить про перспективність впровадження розробленого лікарського засобу в медичну практику.

Загальні висновки

Вперше на підставі технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та мікробіологічних досліджень розроблено склад і технологію супозиторіїв з комплексною протигрибковою та антимікробною дією з тербінафіну гідрохлоридом, бензалконія хлоридом, німесулідом для лікування гнійно-запальних гінекологічних захворювань. Обґрунтовано склад супозиторії основи - сплав поліетиленоксидів ПЕО-1500 та ПЕО-400 у співвідношенні 95 : 5.

1. Дослідженням антимікробної активності зразків супозиторіїв встановлено оптимальний вміст тербінафіну гідрохлориду та бензалконію хлориду у їх складі - 0,10 г та 0,015 г відповідно. Обрано ефективну дозу німесуліду в складі препарату - 0,10 г.

2. На підставі досліджень осмотичної активності супозиторної основи, антимікробних властивостей препарату і біодоступності тербінафіну гідрохлориду та бензалконію хлориду експериментально обґрунтовано введення до складу супозиторіїв 1 % твіну-80.

3. За допомогою термогравіметричного аналізу та структурно-механічних досліджень доведено термічну стабільність компонентів і готового препарату та розроблено раціональну технологію виготовлення лікарського засобу, а саме - температура приготування супозиторії маси, її гомогенізація та розлив супозиторіїв у форми повинен відбуватися у інтервалі температур 47-50 °С.

4. З метою стандартизації розробленого препарату запропоновані сучасні методики аналізу. Для кількісного визначення вмісту діючих речовин був використаний метод високоефективної рідинної хроматографії. Запропоновані сучасні методики відповідають вимогам ДФУ і дозволяють вичерпно оцінити якість розробленого препарату.

5. Розроблені проекти технологічного регламенту та аналітичної нормативної документації (АНД). На підставі проведених досліджень була запропонована промислова технологія, яка апробована в умовах ТОВ «Монфарм», м. Монастирище Черкаської області (акт впровадження від 11 червня 2008 р.).

6. Обґрунтований тип упаковки, визначені умови і термін зберігання супозиторіїв. Встановлено, що препарат зберігає свої фізико-хімічні властивості в контурно-чарункових упаковках протягом 2 років при температурі 8-15 єС.

7. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в навчальний процес ряду вузів України ІІІ та ІV рівнів акредитації.

8. За результатами проведених досліджень одержано патенти України на корисну модель № 6215 «Спосіб упакування супозиторіїв» (Бюл. № 4 від 15.04.2005 р.) та № 33021 ««Протигрибковий лікарський засіб у формі вагінальних супозиторіїв «Тербеніол» (Бюл. № 11 від 10.06.2008 р.).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Черняєв С.В. Технологія виготовлення та дослідження вагінальних супозиторіїв з комплексною антимікробною дією / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух // Фармац. журнал - 2006. - № 4. - С. 66-70 (Особистий внесок: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

2. Черняєв С.В. Розробка комбінованих інтравагінальних супозиторіїв / С.В. Черняєв, Є.В, Гладух, В.І. Гриценко В.І. // Запорожский медицинский журнал - 2007. - № 4 (43). - С. 175-177 (Особистий внесок: проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

3. Черняєв С.В. Біофармацевтичні дослідження при створенні нового комбінованого препарату у формі супозиторіїв / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух Є.В. // Зб. наук. ст. НМАПО. - 2007. - Випуск 16, Книга 1. - С. 673-678 (Особистий внесок: планування та проведення досліджень, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).

4. Гладух Є.В. Вивчення протимікробної активності супозиторіїв з метою обґрунтування концентрації тербінафіну гідрохлориду / Є.В. Гладух, С.В. Черняєв С.В. //Фармацевтична технологія: Історія розвитку та погляд у майбутнє: Матер. наук.-практ. конф. з між нар. участю, присвяч. 85-річчю з дня народж. ректора ХФІ (1971-1980 рр.) д-ра фармац. наук, проф. Сала Д.П. / Редкол.: В.П. Черних та ін.. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 165-174 (Особистий внесок: планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка матеріалів до друку).

5. Розробка методик кількісного аналізу тербінафіну гідрохлориду в лікарських формах / І.О. Подстрелова, С.В. Черняєв, Є.В. Гладух, В.А. Ханін // Український журнал клінічної та лабораторної медицини - 2009. - Т. 4. - № 2. - С. 56-58 (Особистий внесок: проведення досліджень по кількісному визначенню діючих речовин у супозиторіях, аналіз результатів, підготовка публікації).

6. Деклараційний патент на корисну модель № 6215 Україна, МПК (2006), A61K 9/02. Спосіб упакування супозиторіїв / С.В. Черняєв, К.О. Браіловський, П.Г. Гончарук, В.І. Нагорний, П.І. Гусляков; заявл. 08.11.2004; опубл. 15.04.2005; - Бюл. № 4 (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

7. Деклараційний патент на корисну модель № 33021 Україна, МПК (2006), A61K 9/02, A61K 36/00, A61K 31/185. Протигрибковий лікарський засіб у формі вагінальних супозиторіїв «Тербеніол» / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух, С.О. Повєткін, В.А. Ханін, І.М. Грубник; заявл. 10.06.2008; опубл. 10.06.2008; - Бюл. № 11 (Особистий внесок: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація отриманих результатів, формулювання винаходу, участь у підготовці матеріалів для оформлення патенту).

8. Черняєв С.В. Перспективи створення супозиторіїв з комплексною антимікробною дією / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух Є.В. // Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи: матер. наук.-практ. конф. - Ліки України. - 2005. - № 9 (98). - С. 163.

9. Черняєв С.В. Розробка супозиторіїв з комплексною антимікробною дією / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух // Науково-технічних прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матер. 1-ї Міжнародної наук.-практ. конф., 6-7 квітня 2006 р. - Тернопіль: Вид. «Укрмедкнига», 2006. - С. 75-76.

10. Черняєв С.В. До питання вдосконалення технології супозиторіїв / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух, Т.М. Будникова // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок: тези доповідей II Міжнародної науково-практичної конференції, 12-13 жовтня 2006 р. - Х.: Вид. НФаУ, 2006. - С. 167.

11. Черняєв С.В. Вивчення швидкості вивільнення діючих речовин з супозиторіїв антимікробної дії / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух, О.С. Шпичак О.С. // Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього: тези доповідей науково-практичної конференції, 8 грудня 2006 р. - Х.: Вид. НФаУ, 2006. - С. 33.

12. Черняєв С.В. Експериментальне обґрунтування виду та концентрації поверхнево-активних речовин у складі супозиторіїв антимікробної дії / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух // Сьогодення та майбутнє фармації: тези доп. Всеукр. конгр.; 16-19 квіт. 2008 р. - Х.: НФаУ, 2008. - С. 323.

13. Черняев С.В. Технология и стандартизация препарата «Тербениол, суппозитории вагинальные» / С.В, Черняев, Е.В. Гладух Е.В. // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: тези доп. І наук.-практ. конф. з між нар. участю, 20-21 листоп. 2008 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2008. - С. 110-111.

14. Черняєв С.В. Доцільність використання бензалконію хлориду у складі вагінальних протигрибкових супозиторіїв / С.В. Черняєв, Є.В. Гладух, О.С. Кухтенко // Науково-технічних прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матер. 3-ї наук.-практ. конф., 1-2 жовтня 2009 р. - Тернопіль: Вид. «Укрмедкнига», 2009. - С. 70-71.

Подобные документы

• Опрацювання складу, технології та дослідження вагінальних супозиторіїв противірусної дії з протефлазідом

  Розробка науково обгрунтованого складу, технології та методик контролю якості вагінальних супозиторіїв з Протефлазідом. Вивчення провідної можливості використання культури клітин крові для дослідження імунної активності розчинних лікарських засобів.
  
  автореферат [105,9 K], добавлен 04.04.2009
  

• Бактеріальні інфекції у новонароджених

  Етіологія та епідеміологія гнійно-запальних захворювань у новонароджених. Діагностичні критерії та лікування гнійно-запальних уражень шкіри, підшкірно-жирової клітковини, пупка. Напрямки профілактики гнійно-запальних захворювань у новонароджених.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 25.01.2014
  

• Розробка складу, технології та дослідження антикуперозного косметичного засобу

  Етіологія і методи лікування куперозу. Маркетингове дослідження ринку професійних косметичних засобів для догляду за чутливою шкірою. Аналіз біологічно-активних речовини у складі антикуперозних засобів. Технологія виготовлення і контроль якості крем-гелю.
  
  дипломная работа [1,6 M], добавлен 12.10.2015
  

• Розробка і стандартизація складу та промислової технології одержання очних крапель антиалергічної дії

  Сумісність лікарської речовини й антимікробного консерванту, обґрунтування складу, показників якості, матеріалу первинного пакування і технології одержання очних крапель на основі кромоглікату натрію, їх стабільність в процесі виробництва і зберігання.
  
  автореферат [38,8 K], добавлен 10.04.2009
  

• Оптимізація діагностики та лікування гнійно-запальних захворювань лиця та шиї

  Якісний та кількісний склад мікрофлори у хворих з гнійно-запальними захворюваннями щелепно-лицьової ділянки, аналіз впливу різних озонових розчинів на штами мікроорганізмів. Оцінка запропонованого методу лікування та його апробація в клінічних умовах.
  
  автореферат [45,0 K], добавлен 02.04.2009
  

• Обґрунтування складу фармацевтичної композиції для лікування нейродегенеративних захворювань

  Оксидативний стрес – процес деструкції клітинних систем під дією вільних радикалів. Механізми лікування нейродегенеративних хвороб. Антиоксидантні властивості флороглюцинолу та його здатність обумовлювати інгібуючий вплив на холінестеразу людини.
  
  дипломная работа [987,5 K], добавлен 18.01.2018
  

• Обґрунтування застосування лікарських композицій на основі нанорозмірного кремнезему в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту

  Розробка та дослідження в експерименті на тваринах рецептури лікарських композицій на основі силіксу для місцевого лікування запальних уражень тканин порожнини рота. Порівняльна оцінка пародонтопротекторних ефектів та клініко-лабораторні дослідження.
  
  автореферат [53,0 K], добавлен 03.04.2009
  

• Дослідження механізму дії гіпервисокочастотного випромінювання на загоювання шкірних ран в експерименті

  Розвиток фізіотерапії, реабілітології, хірургії. Профілактика нагноєння та лікування запальних ускладнень післятравматичних ран. Вплив ГВЧ випромінювання на густину потоку енергії. Позитивна дозозалежна дія на динаміку клітинного складу ранового ексудату.
  
  автореферат [46,9 K], добавлен 12.03.2009
  

• Диференційний підхід до комплексного лікування та профілактики запальних захворювань шийки матки у ВІЛ-інфікованих жінок

  Фактори ризику та перебіг запальних захворювань шийки матки у ВІЛ-інфікованих жінок. Вивчення стану мікрофлори піхви та цервікального каналу. Схема комплексного лікування та профілактики з призначенням високоефективної антиретровірусної терапії.
  
  автореферат [91,2 K], добавлен 09.03.2009
  

• Оптимізація хірургічного лікування діабетичної стопи

  Результати хірургічного лікування діабетичної стопи шляхом вживання фотохімічно активованих мазей на гідрофільній основі та ферменту серратіопептидази. Порушення процесів апоптозу при гнійно–запальних процесах на фоні експериментального цукрового діабету.
  
  автореферат [43,5 K], добавлен 02.04.2009
  

• Хронічні гепатити. Пієлонефрит

  Класифікація, клінічні особливості, діагностика та стратегія лікування хронічних гепатитів. Термінологія мікробно-запальних захворювань нирок і сечових шляхів. Принципи лікування пієлонефриту в дітей. Патогенетична терапія та показання до її призначення.
  
  реферат [351,0 K], добавлен 12.07.2010
  

• Внутрішньоаптечний контроль якості

  Нормативні документи, які регламентують контроль якості лікарських форм, виготовлених в аптеках. Стандарти контролю якості ліків в аптеці. Фармакопея і її значення в аптечній практиці. Мануальні прописи в аптечній технології. Види аптечного самоконтролю.
  
  курсовая работа [61,9 K], добавлен 11.05.2009
  

• ЛФК при бронхоектатичній хворобі

  Етіологія і патогенез обструктивних захворювань легень, клінічна характеристика бронхоектатичної хвороби. Механiзми лiкувальної дiї фiзичних вправ при бронхоектатичній хворобі. Розробка системи ЛФК для комплексного лікування хворих з даною патологією.
  
  курсовая работа [52,3 K], добавлен 14.09.2016
  

• Систематика і видовий склад родини Polygonaceae. Характеристика Polygonum aviculare

  Огляд видового і морфологічного складу роду Polygonaceae. Короткий ботанічний опис Polygonum aviculare, ареал поширення, місця виростання. Дослідження мікроелементного та хімічного складу трави Polygonum aviculare. Використання та застосування в медицині.
  
  курсовая работа [2,6 M], добавлен 25.05.2014
  

• Дослідження захворювань нервової системи собаки

  Попередні дані про тварину: реєстрація, анамнез. Дослідження загального стану та окремих органів і систем: серцево-судинної, дихальної, травлення, сечової, нервової, кровоносної. Спеціальні дослідження, порядок, принципи та значення їх проведення.
  
  история болезни [37,2 K], добавлен 16.06.2012
  

• Оптимізація хірургічного лікування діабетичної стопи

  Основні порушення мікроциркуляції, утилізації і транспорту кисню, регіональні вазомоторні порушення у хворих з діабетичною стопою. Порушення процесів апоптозу при гнійно–запальних процесах при синдромі діабетичної стопи на фоні цукрового діабету.
  
  автореферат [86,2 K], добавлен 05.04.2009
  

• Клініко-патогенетичне обґрунтування нових методів лікування псоріазу з аналізом динаміки психо-соціальної адаптації хворих

  Клініко-лабораторне обстеження хворих на розповсюджений псоріаз. Вивчення стану психо-соціальної адаптації пацієнтів. Розробка вдосконаленого, патогенетично обґрунтованого методу лікування хворих на псоріаз. Вивчення рівня печінкових ферментів.
  
  автореферат [36,1 K], добавлен 18.03.2009
  

• Інструментальні та лабораторні методи дослідження слинних залоз у дітей при їх захворюваннях

  Функції і типи слинних залоз, діагностика ряду захворювань. Методи дослідження секреторної функції. Цитологічне дослідження мазків слини. Контрастне рентгенологічне дослідження слинних залоз (сіалографія). Морфологічні методи, комп`ютерна томографія.
  
  реферат [27,2 K], добавлен 12.01.2011
  

• Гломерулонефрити у дітей

  Гломерулонефрити (ГН) як гетерогенна група імунно-запальних захворювань. Їх етіологія, морфологічна класифікація, клініка. Нефритичний сидром. Стандарти параклінічних досліджень, лікування. Хронічна ниркова недостатність. Хронічна хвороба нирок.
  
  презентация [1,1 M], добавлен 14.04.2014
  

• Лікування неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом в пременопаузі

  Частота неатипової гіперплазії ендометрії у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі шляхом розробки науково-обґрунтованого способу лікування. Клінічні й конституціональні особливості жінок. Багатофакторний кореляційний аналіз та виявлення причин.
  
  автореферат [104,1 K], добавлен 24.03.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам