Розробка складу та технології м’якої лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

УДК: 615.454.1:615.281:615.041.22

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ

М'ЯКОЇ ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ З ЕКСТРАКТОМ ХЛОРОФІЛІПТУ

Ковальов Володимир Вікторович

Харків 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі промислової фармації Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Чуєшов Владислав Іванович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри промислової фармації.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Пімінов Олександр Хомич Національний фармацевтичний університет, м. Харків, завідувач кафедри технології ліків та клінічної фармакології з фармацевтичною опікою, Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації;

кандидат фармацевтичних наук, ст. наук. Співробітник Козлова Неллі Георгіївна Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів» МОЗ України, м. Харків, пров. наук. співробітник сектору супозиторних лікарських форм.

Захист дисертації відбудеться 15.05.2009 р. 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

Із дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету за адресою (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий 12.04.2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, професорД.І. Дмитрієвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

лікарський форма інфекція

Актуальність теми. Інфекційні ускладнення ран є однією з важливих проблем сучасної медицини та фармації. Для їх лікування найчастіше використовують м'які лікарські форми, що містять антибіотики та антисептики синтетичного походження. Проте досить часто ці лікарські засоби проявляють небажані властивості. Мазі, що розроблені на основі рослинних компонентів, часто бувають менш ефективні ніж синтетичні, але майже не виявляють побічних ефектів. Крім того, велика кількість препаратів розроблена для місцевого лікування інфекційно-ускладнених ранових процесів, що є на сучасному фармацевтичному ринку України, випускається закордонними виробниками.

Вищезазначене вказує на актуальність пошуку ефективних та безпечних вітчизняних препаратів на основі речовин як рослинного, так і синтетичного походження, які б поряд з високою антимікробною дією, сприяли перебігу репаративних процесів і забезпечували найкращі умови життєдіяльності уражених тканин, а також не виявляли токсичного впливу на організм в цілому. Розробка та впровадження у виробництво такого препарату дозволить підвищити ефективність лікування інфекційних ускладнень ран та розширити асортимент вітчизняних препаратів для застосування в дерматології та хірургії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету («Фармакогностичне вивчення біологічно активних речовин, створення лікарських засобів рослинного походження», № державної реєстрації 0103U000476 та «Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження», № державної реєстрації 0103U00475) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ України.

Мета та завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка науково обґрунтованого складу, технології та методів аналізу мазі комбінованої дії для лікування інфекційних ускладнень ран на І та ІІ фазах ранового процесу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

-провести аналіз джерел літератури для з'ясування сучасних аспектів місцевого лікування інфекційних ускладнень ран та обґрунтувати вибір лікарської форми з метою застосування на І та ІІ фазах ранового процесу;

-провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування оптимального складу м'якої лікарської форми для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу;

-обґрунтувати технологію мазі та вивчити вплив допоміжних речовин на її властивості;

-вивчити біофармацевтичні, структурно-механічні, осмотичні властивості розробленого препарату;

-розробити методики ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин у складі мазі;

-вивчити специфічну активність і біологічну нешкідливість запропонованого препарату;

-визначити умови та термін зберігання;

-розробити проекти аналітичної нормативної документації та технологічного регламенту на препарат.

Об'єкт дослідження. Субстанції: екстракт хлорофіліпту густий, етакридину лактат, декспантенол; гідрофільні, гідрофобні та емульсійні мазеві основи; допоміжні речовини: пропіленгліколь, твін-80, вода очищена; мазь комбінованої дії під умовною назвою «Філетол».

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та технології мазі комбінованої дії на поліетиленоксидній основі для застосування на І та ІІ фазах ранового процесу. Визначення оптимальної концентрації діючих і допоміжних речовин, що входять до складу мазі, їх сумісності, а також вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей препарату.

Методи дослідження. Для визначення антимікробної активності діючих речовин у складі мазі і встановлення їхньої концентрації використовували метод серійних розведень та метод дифузії в агар. Структурно-механічні властивості мазевої основи та дослідних зразків мазі вивчали за допомогою ротаційного віскозиметра «Реотест-2». Осмотичні властивості мазі _ методом рівноважного діалізу. Температурні режими введення діючих і допоміжних речовин обґрунтовано за допомогою термогравіметричного аналізу. Показник рН мазей _ потенціометричним методом. Якісний і кількісний вміст діючих речовин визначали методами УФ_спектроскопії та високоефективної рідинної хроматографії. Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень науково обґрунтовано склад та розроблено технологію виготовлення мазі комбінованої дії для лікування інфікованих ускладнень ран, яка разом із елімінаційною дією на антибіотикочутливі та антибіотикорезистентні штами, також запобігає мікроорганізмам формувати відповідну або множинну антибіотикорезистентність, сприяє перебігу репаративних процесів і забезпечує оптимальні умови життєдіяльності уражених тканин у рані.

Уперше розроблено склад мазі, яка містить природний (екстракт хлорофіліпту) та хімічний (етакридину лактат) антисептики, речовину, що має виражені репаративні властивості (декспантенол). Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості мазі. Уперше доведено, що введення етакридину лактату дозволяє значно знизити, в розробленому складі мазі концентрацію екстракту хлорофіліпту густого.

Запропоновані методики якісного та кількісного визначення лікарських речовин в мазі «Філетол», що дозволяють контролювати її якість під час виробництва та тривалого зберігання.

Доклінічними дослідженнями доведено біологічну нешкідливість і високу специфічну активність мазі для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу.

Новизна досліджень з розробки складу та технології мазі «Філетол» захищена патентом України на корисну модель (№37725 «Засіб у вигляді мазі для лікування місцевих гнійно-запальних процесів різної етіології», Бюл. №23 від 10.12.08 р.).

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень створено і запропоновано для практичної охорони здоров'я комбіновану мазь на гідрофільній основі під умовною назвою «Філетол», призначеної для лікування місцевої ранової інфекції на І та ІІ фазах ранового процесу.

Розроблено проекти технологічного регламенту на виробництво мазі «Філетол» та аналітичної нормативної документації, що містить описання методик контролю якості препарату. Технологія виготовлення мазі апробована в умовах промислового виробництва на ВАТ “Хімфармзавод „Червона зірка” (Акт апробації від 23.11.08 р.). Для забезпечення можливості виготовлення мазі в умовах аптек підготовлено інформаційний лист.

Фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес: кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (Акт впровадження від 28.08.08 р.), кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (Акт впровадження від 29.08.08 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Акт впровадження від 20.11.08р.), кафедр заводської технології ліків, технології ліків та аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (Акти впровадження від 10.12.08р., 17.12.08р., 17.12.08р. відповідно).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною завершеною науковою працею. У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто здобувачем здійснено аналіз джерел літератури з проблем лікування місцевої ранової інфекції і створення лікарських засобів, що виявляють антимікробну, репаративну активність; обґрунтовано склад і технологію нової лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту густим для лікування ранової інфекції _ мазі під умовною назвою «Філетол». Автором проведені фізико-хімічні, структурно-механічні та біофармацевтичні дослідження мазі «Філетол», результати проаналізовані, систематизовані та статистично оброблені.

За участі дисертанта були науково обґрунтовані та розроблені методики ідентифікації діючих речовин, а також визначення їх кількісного вмісту в мазі, що входять до проекту аналітичної нормативної документації. Автором написані п'ять розділів дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації.

Наукові праці опубліковано у співавторстві з В.І. Чуєшовим, І.Л. Диким, О.А. Рубан, В.О. Грудьком, Н.І. Філімоновою, О.Г. Гейдеріх, В.М. Остапенко, В.М. Ковальовим, І.В. Сайко, О.С. Кухтенком. Особистий внесок автора наведений за текстом дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладено та обговорено на: V Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2004), Міжвузівській студентській науковій конференції «Наукові аспекти створення лікарських засобів» (Харків, 2005), VІ Національному з'їзді фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України» (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання фармацевтичної науки та практики» (Запоріжжя, 2006), VII Міжнародній науково-практичній конференції «Студентська медична наука ХХІ сторіччя» (Вітебськ, 2007), Всеукраїнському конгресі «Сьогодення та майбутнє фармації» (Харків, 2008), Першій науково-практичній конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології» (Харків, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, у тому числі: 3 статті в наукових фахових журналах, 8 тез доповідей на науково-практичних конференціях та 1 патент України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 155 сторінках, складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, додатків. Перелік використаних джерел містить 183 позиції з яких 141 вітчизняні та 42 іноземні. Робота ілюстрована 25 таблицями та 26 рисунками. Обсяг основної частини дисертації складає 112 сторінок друкованого тексту.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано актуальність теми, сформульовано мету та основні завдання досліджень, відзначено наукову новизну та практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі «Сучасні аспекти терапії інфікованих ран» охарактеризовано основні напрямки лікування запальних захворювань шкіри та ранового процесу. Приведений аналіз щодо основних ланок порушень структурних та метаболічних процесів у шкірі, який дозволив виділити основні шляхи їх медикаментозного лікування. Обґрунтовано вибір лікарської форми для лікування інфекційних ускладнень ран. Доведено доцільність створення нової мазі комбінованої дії .

У другому розділі «Обґрунтування загальної концепції досліджень» наведено загальну концепцію досліджень, описані методики їх проведення, характеристики діючих та допоміжних речовин, які визначають технологію приготування мазі.

У третьому розділі «Розробка складу та технології комбінованої мазі з екстрактом хлорофіліпту» представлено результати теоретичних та експериментальних досліджень з обґрунтування концентрацій діючих та допоміжних речовин. Описано технологію виготовлення мазі «Філетол».

Враховуючи те, що мазь призначена для лікування І та ІІ фаз перебігу ранового процесу, необхідним стало принципове визначення придатності екстракту хлорофіліпту для створення препаратів місцевого призначення. Першочерговим при цьому стало встановлення оптимальної концентрації екстракту хлорофіліпту у складі розробленої мазі. Мікробіологічно-обґрунтованим критерієм була прийнята така мінімальна концентрація екстракту хлорофіліпту, яка при нівелюванні значущих розбіжностей у рівнях вияву бактеріостатичної та бактерицидної активностей забезпечить переважну мікробоцидну дію.

Антимікробну активність дослідних зразків мазі вивчали на базі кафедри мікробіології під керівництвом проф. І. Л. Дикого (НФаУ).

За результатами проведених досліджень встановлено, що починаючи з концентрації 2 %, густий екстракт хлорофіліпту виявляє переважно мікробоцидні властивості по відношенню до чутливих та антибіотикорезистентних штамів S. аureus, які при концентрації 3,0 % досягають оптимуму своєї вираженості.

З метою вибору мазевої основи були випробувані різні варіанти мазевих основ, які застосовуються для створення м'яких лікарських форм.

Виходячи із результатів проведених експериментів, були виготовлені дослідні зразки мазей, розроблених на різних за природою та складом основах, з концентрацією екстракту хлорофіліпту густого 3 %.

Екстракт хлорофіліпту густий _ нерозчинна у воді речовина, що перешкоджає його дифузії в агаровий гель. Саме тому його вводили у дослідні зразки у вигляді суміші з твіном-80 у співвідношенні 1:1, який має виражені солюбілізуючі властивості.

Склад мазевих основ наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Досліджувані мазеві основи

№	Тип мазевої основи	Допоміжні речовини	Кількість, г.
1	Гідрофобна	Вазелін	100.0
2	Дифільна	Вазелін Ланолін	40.0 60.0
3	Емульсійна	Вазелін Емульгатор Т2 Вода очищена	60.0 10.0 30.0
4	Емульсійна	Олія рицинова Емульгатор №1 ПЕО 400 Вода очищена	30.0 7.0 13.0 50.0
5	Гідрофільна	ПЕО 400 ПЕО 1500	80.0 20.0
6	Гідрофільна	ПЕО 400 ПЕО 1500	70.0 30.0
7	Гідрофільна	ПЕО 400 ПЕО 1500	60.0 40.0
8	Гідрофільна	ПЕО 400 Аеросил Вода очищена	80.0 10.0 10.0

Дослідження антимікробної активності проводилося методом дифузії в агар з використанням штамів стафілококу стійких та чутливих до антибіотиків.

Отримані, в результаті дослідження антимікробної активності, діаметри зон затримки росту мікроорганізмів наведені в таблиці 2.

Аналіз антистафілококової активності досліджуваних зразків мазей показав непридатність основ №1 та №2 для виготовлення мазей з густим екстрактом хлорофіліпту. Виготовлені на гідрофобних основах зразки мазей не виявляли антимікробної активності. Це пояснюється тим, що екстракт хлорофіліпту густий, введений до ліпофільної основи, утворює з нею гідрофобні зв'язки і не вивільняється в агаровий гель. Експериментальні зразки мазей, виготовлені на емульсійних основах, виявили антимікробну активність, яка наближається до активності розчину хлорофіліпту у твіні-80, прийнятого за контроль.

Діаметр зон затримки росту дослідних зразків (табл. 2), виготовлених на гідрофільних основах, перевищує контроль майже в 2 рази, що дозволяє припустити наявність синергідного посилення антимікробної активності діючої субстанції. Закономірність посилення вихідної антистафілококової активності екстракту хлорофіліпту сплавами поліетиленоксидів пояснюється наявністю в ПЕО-400 та ПЕО-1500 слабких антимікробних властивостей, завдяки їх дегідратуючому впливу на мікробні клітини.

Таблиця 2. Вплив мазевих основ на антистафілококову активність екстракту хлорофіліпту

Склад мазі, г	Зона затримки росту, мм.
	S. aureus ATCC-25923	S. aureus 184/15
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №1 до 100,0	0	0
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №2 до 100,0	0	0
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №3 до 100,0	10,3±0,6	12,5±1,0
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №4 до 100,0	14,6±1,2	12,0±0,8
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №5 до 100,0	21,0±1,0	19,6±0,6
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №6 до 100,0	23,5±1,2	22,3±0,9
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №7 до 100,0	27,2±1,3	26,5±0,7
Екстракт хлорофіліпту 3,0 Мазева основа №8 до 100,0	15,8 ±0,8	14,7±1,0
Екстракт хлорофіліпту 3,0 (Контроль)	14,2±0,8	13,6±1,2

Примітка. Розбіжності у рівнях активності достовірні по відношенню до контролю, n=6, P=95 %

Окрім того, ПЕО-1500 проявляє високу осмотичну активність, а підвищення його концентрації призводить до відповідного зростання біодоступності густого екстракту хлорофіліпту. Таким чином, мазева основа, яка складається зі сплаву поліетиленоксидів 400 та 1500 у співвідношенні 6:4 (дослідний зразок мазі №7), виявилася найбільш ефективною для мазі з екстрактом хлорофіліпту густим.

За даними літератури, екстракт хлорофіліпту проявляє найбільш виражену антимікробну активність переважно на штами стафілококу. Для розширення спектру антимікробної дії та підвищення антимікробної активності розробленого препарату до складу мазі ввели етакридину лактат. Однією з найважливіших властивостей етакридину лактату є здатність блокувати механізм R-плазмідного формування антибіотикорезистентності, характерний для мікробних клітин, що досить важливо при використанні препаратів упродовж тривалого терміну лікування.

Для визначення оптимальної концентрації етакридину лактату з урахуванням проведених досліджень нами були виготовлені дослідні зразки мазей із вмістом екстракту хлорофіліпту густого від 1 % до 3 %. Вибір концентрацій діючих речовин проводили на підставі попередніх досліджень та аналізу даних літератури.

Показником дифузії речовин з досліджуваної основи був розмір зони затримки росту тест-мікробів.

Склад дослідних зразків наведено в таблиці 3.

Таблиця 3. Склад дослідних зразків, г

Склад	№1	№2	№3	№4	№5	№6
Екстракт хлорофіліпту	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0
Етакридину лактат	0,1	0,3	0,5	0,1	0,3	0,5
Твін-80	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0
Сплав ПЕО-400/ПЕО_1500 6:4	До 100,0	До 100,0	До 100,0	До 100,0	До 100,0	До 100,0

Результати вивчення антимікробної активності дослідних зразків мазі методом дифузії в агар представлено в таблиці 4.

Таблиця 4.Антимікробна активність дослідних зразків мазей, що містять комбінацію етакридину лактату з екстрактом хлорофіліпту густим

Дослідний зразок №	Зони затримки росту, мм
	S. aureus	E. coli	B. subtilis	P. aeruginosa
1	22,3±,06	15,4±1,2	26,4±0,9	15,1±0,7
2	24,8±1,3	21,6±1,2	27,4±1,7	15,2±0,4
3	22,9±0,8	21,9±0,8	27,6±0,5	16,2±1,2
4	24,6±1,6	15,6±1,0	25,6±1,1	15,1±0,8
5	24,8±1,2	16,2±1,1	26,4±1,3	15,2±0,9
6	25,0±1,7	15,8±1,0	25,8±1,1	15,3±1,2

Примітка. n=6, P=95 %

Як видно з даних, наведених у таблиці 4, введення етакридину лактату до складу мазі значно розширило антимікробний спектр її дії.

У результаті проведених досліджень, нами було встановлено, що з введенням етакридину лактату в концентрації 0,3 % антимікробна активність зразків мазі №2 та №5 майже однакова. Таким чином, введення етакридину лактату в концентрації 0,3 % дає можливість зменшити концентрацію екстракту хлорофіліпту з 3,0 % до 1,0 % з урахуванням збереження вихідних рівнів антимікробної активності. Оскільки подальше збільшення концентрації діючих речовин у дослідних зразках мазі не призводить до значного підвищення антимікробної активності.

Оскільки розроблена мазь призначена для лікування інфекційних ран на І та ІІ фазах ранового процесу, то вона повинна мати виражену антимікробну активність і помірну осмотичну активність. Щоб запобігти дегідратуючому впливу поліетиленоксидної мазевої основи на клітини тканин і збільшити вивільнення з неї діючих речовин, нами були проведені дослідження по введенню до складу мазі гідрофільних неводних розчинників. У цьому аспекті досліджувався вплив гліцерину та пропіленгліколю на фізико-хімічні та біофармацевтичні властивості зразків.

Пропіленгліколь швидко абсорбується крізь клітинну стінку, що може призвести до подразнення грануляційної тканини в рані і зумовити вірогідність розвитку осмотичного шоку. Для зниження осмотичної активності мазі до її складу пропіленгліколь було введено у вигляді водного розчину у співвідношенні 1:1. Введення води до складу мазі, разом зі зниженням осмотичної активності, також позитивно впливає на реологічні властивості.

М'які лікарські форми _ це дисперсні системи з в'язко-пластичним дисперсним середовищем, що характеризуються неньютонівським типом течії. Тобто їх в'язкість при заданій температурі та швидкості зсуву змінюються нелінійно в залежності від швидкості зсуву. Реологічні параметри мають значний вплив на застосування та зберігання мазей. Саме тому необхідно проводити їх дослідження при розробці нових м'яких лікарських засобів.

Для проведення реологічних досліджень нами були виготовлені дослідні зразки мазі з концентрацією густого екстракту хлорофіліпту _ 1 %, етакридину лактату _ 0,3 %, декспантенолу _ 2,5 % (введено як репарант, концентрація вибрана на підставі аналізу джерел літератури) та твіну-80 _ 1 % на поліетиленоксидній мазевій основі, що складається зі сплаву ПЕО-400 та ПЕО-1500 у співвідношенні 6:4 (зразок №1), із додаванням 5 % (зразок №2) та 10 % (зразок №3) гліцерину. А також зразків на відповідній поліетиленоксидній мазевій основі з додаванням 2,5 % води очищеної та 2,5 % пропіленгліколю (зразок №4) та води очищеної 5 % і пропіленгліколю 5 % (зразок №5).

Результати реологічних досліджень вказаних зразків наведені на рисунку 1.

Отримані криві плинності (рис. 1) доводять, що дослідні зразки мазей є неньютонівськими рідинами. Дані зображені на рис. 1 свідчать, що при підвищенні швидкості зсуву помірно зростає напруга зсуву. Щоб зруйнувати структуру дослідних зразків 1, 2 та 3 необхідно докласти досить високу напругу, це є показником високої в'язкості. На відміну від них, на руйнування структури зразків 4 та 5 необхідна набагато менша напруга зсуву.

Рис. 1. Залежність напруги зсуву дослідних зразків мазі від швидкості зсуву при температурі 34 ^оС

Площа між висхідною та низхідною частинами петлі гістерезису свідчить про тиксотропність зразків, тобто їх здатність відновлювати структуру після відміни напруги. Чим більшою є площа гістерезису, тим повільніше зразок відновлює структуру. Площа гістерезису зразків 1, 2 та 3 досить велика, що свідчить про дуже повільне відновлення структури мазі. Площа гістерезису зразків 4 та 5 значно менша і дає можливість зробити висновок про швидке відновлення структури, що буде перешкоджати розтіканню мазі по поверхні шкіри і, у свою чергу, буде сприяти вивільненню діючих речовин саме в осередку запалення.

Осмотичну активність мазі досліджували методом діалізу через напівпроникну мембрану. Як середовище для діалізу використовували 0,9 % NaCl.

Для проведення дослідження були вибрані два дослідні зразки мазі з концентрацією ПГ 2,5 %, води очищеної 2,5 % (зразок №4) та ПГ 5,0 %, води очищеної 5,0 (зразок №5). Результати експерименту, отримані через 12 годин діалізу, наведені на рисунку 2.

Рис. 2. Залежність осмотичної активності дослідних зразків мазей від часу

Результати досліду (рис. 2) свідчать, що найбільшу осмотичну активність 247 % через 8 годин має дослідний зразок №4. Осмотична активність дослідного зразка №5 дещо нижча і складає 184,3 % (через 8 годин).

Враховуючи те, що мазь планується застосовувати на І та ІІ фазах ранового процесу, доцільно було б вибрати зразок з помірною осмотичною активністю. Цим вимогам відповідає зразок №5, який абсорбує приблизно 184 % рідини.

Мазі на ІІ фазі ранового процесу, разом з помірним пригніченням інфекції у рані, повинні забезпечувати оптимальні умови для росту грануляцій і захищати їх від ушкоджень. З цією метою до складу мазі було введено декспантенол.

Для вибору концентрації декспантенолу були проведені дослідження з вивчення його впливу на репаративні властивості мазі. Дослідження репаративної активності передбачає вивчення здатності препарату прискорювати регенеративні та репаративні процеси. Репаративну активність дослідних зразків вивчали на моделі асептичних лінійних різаних ран шкіри в щурів, яка дозволяє за короткий період оцінити вплив засобу на швидкість формування грануляційної тканини та епітелізацію рани за міцністю зрощення її країв.

Для проведення дослідження використано дослідні зразки з концентрацією екстракту хлорофіліпту густого 1 %; етакридину лактату 0,3 %; твіну-80 1 %; води очищеної 5 %; пропіленгліколю 5 %; декспантенолу 1 % (зразок №1), 2,5 % (зразок №2), 5 % (зразок №3) та сплаву поліетиленоксидів ПЕО_400 та ПЕО_1500 у співвідношенні 6:4 до 100 %.

Результати вивчення репаративної активності представлені в таблиці 5.

Таблиця 5. Дослідження репаративної активності декспантенолу на моделі лінійної різаної рани шкіри в щурів

Експериментальні групи	Площа нанесення, см	Показник тензіометрії, г	Репаративна активність, %
Контрольна патологія	-	411,0±17,7	-
Зразок №1	5х3	535,4±17,3	30,3
Зразок №2	5х3	613,4±38,8	49,3
Зразок №3	5х3	610,0±39,5	48,4

Примітка. Відхилення достовірне щодо позитивного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса, Манна-Уітні), n=7, Р?0,05.

На підставі проведених експериментальних досліджень встановлено, що зразок із концентрацією декспантенолу 1 % проявляє відносно низьку репаративну активність, а збільшення концентрації декспантенолу до 5 % не призводить до значного підвищення репаративної активності. За результатами проведених досліджень встановлено, що оптимальною є концентрація декспантенолу 2,5 % (зразок№2).

Таким чином, було експериментально обґрунтовано склад діючих і допоміжних речовин, визначена їхня концентрація в розроблюваному складі мазі (г): екстракту хлорофіліпту густого _ 1,0; етакридину лактату _ 0,3; декспантенолу _ 2,5; твін-80 _ 1,0; пропіленгліколю _ 5,0; води очищеної _ 5,0; ПЕО-400 _ 51,12; ПЕО-1500 _ 34,08.

Проведеними термогравіметричними дослідженнями встановлено, що при введенні екстракту хлорофіліпту густого в основу, її температура не повинна перевищувати 60°С, а сплавлення ПЕО-400 і ПЕО-1500, основних компонентів мазевої основи, необхідно проводити при температурі 50-70°С. Етакридину лактат і декспантенол є термостабільними речовинами, а тому температурні інтервали їх введення до лікарської форми не мають важливого значення. Оптимальною температурою проведення технологічного процесу виготовлення мазі «Філетол» слід вважати 60 °С.

Технологічна схема виробництва мазі «Філетол» наведена на рисунку 3.

У четвертому розділі «Розробка методів аналізу мазі «Філетол» та її фізико-хімічні властивості» представлені результати досліджень з розробки методик аналізу запропонованого лікарського препарату, а також результати технологічних та фізико-хімічних досліджень мазі.

Рис. 3. Технологічна схема виробництва мазі “Філетол”

Розробка методик ідентифікації та визначення кількісного вмісту діючих речовин проводилася під керівництвом доц. кафедри фармацевтичної хімії В.О. Грудько та завідувача лабораторії фізико-хімічних методів аналізу ТОВ ФК «Здоров'я» В.А. Ханіна.

Для ідентифікації екстракту хлорофіліпту густого запропонована методика реєстрації флюоресценції в УФ-випромінюванні. Ідентифікацію етакридину лактату проводять за реакцією діазотування при наявності кислоти хлористоводневої. Ідентифікацію та визначення кількісного вмісту декспантенолу проводять методом високоефективної рідкісної хроматографії. Для визначення кількісного вмісту екстракту хлорофіліпту густого рекомендовано застосовувати спектрофотометричну методику дослідження. Кількісне визначення етакридину лактату проводять спектрофотометричним або фотоколориметричним методом за реакцією утворення забарвленої у червоний колір солі діазонію.

Для встановлення технологічних та споживчих властивостей були визначені реологічні параметри мазі «Філетол». Вивчення здатності до намазування проводили при температурі 34±1 єС в інтервалі швидкості зсуву 145-243 с^-1, при якому моделюється намазування гідрофільних мазей на шкірний покрив (рис. 4).

Рис. 4. Обмежені реограми плину мазі «Філетол» при температурі 34^оС

Як видно з рисунку 4, намазування є задовільним, бо обмежені реограми плину повністю вкладаються в межі реологічного оптимуму, обмеженого площею багатокутника АБВГДЕКЛМ, для гідрофільних мазей, що свідчить про задовільне намазування на поверхню шкіри і гарантує рівномірний розподіл мазі при нанесенні її на ранову поверхню та шкіру.

Результати вивчення мікробної контамінації дослідних зразків, за весь термін зберігання, наведено в таблиці 6. Випробовування на мікробіологічну чистоту проводили відповідно до вимог ДФУ. Щоб нівелювати характерні рівні антимікробної активності, мазі аналізували в розведенні 1:100.

Таблиця 6. Результати періодичного контролю мікробної контамінації мазі «Філетол»

Термін зберігання, міс.	Кількість КУО/г	Наявність в 1 г
	бактерій	грибів	S. aureus	E. coli	B. subtilis	P. aeruginosa
2	<50	<100	Відсутні	Відсутні	Відсутні	Відсутні
12	<50	<100	Відсутні	Відсутні	Відсутні	Відсутні
24	<50	<100	Відсутні	Відсутні	Відсутні	Відсутні

Примітка. n=6, Р=95 %

За результатами контролю мікробної контамінації було виявлено, що кількість бактерій в розчині мазі 1:100 не перевищила 50, а грибів _ 100 на 1г препарату за весь термін зберігання. У дослідних зразках не виявлені бактерії родини Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Bacilus subtilis, Pseudomonas aeruginosa.

Таким чином, проведені дослідження дають нам змогу стверджувати, що виготовлені зразки мазі «Філетол» залишаються стабільними протягом всього терміну зберігання, а відхилення вкладаються в норми регламентовані проектом АНД. На підставі проведених досліджень встановлений термін придатності препарату - 2 роки, при зберіганні в тубах алюмінієвих з температурою 15-25^оС.

У п'ятому розділі "Обговорення результатів фармакологічних досліджень мазі «Філетол»" описані результати вивчення біологічних властивостей розробленої мазі.

Доклінічні фармакологічні дослідження проведені на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлєвої.

Результати дослідження гострої токсичності наведені в таблиці 7.

Таблиця 7. Дослідження гострої токсичності мазі «Філетол»

№	Групи тварин	Стать	Доза, мг/кг (за лік. формою)	Тварини, які загинули/ загальна кількість
1	Інтактний контроль	Самці	-	0/6
		Самиці	-	0/6
2	«Філетол»	Самці	2810	0/6
		Самиці	2810	0/6

Примітка. n=6

За результатами дослідження гострої токсичності при одноразовому нанесенні максимальної дози, з урахуванням шляху введення, не було виявлено загибелі тварин (табл. 7).

Репаративну активність мазі «Філетол» вивчали на моделі асептичних лінійних різаних ран шкіри в щурів. Оскільки не існує аналогів за складом мазі «Філетол», то для вивчення репаративних властивостей як препарати порівняння були вибрані подібні за дією мазь «Вундехіл» та гель «Пантестин-Дарниця». Результати дослідження наведені в таблиці 8.

Таблиця 8. Репаративна активність мазі «Філетол» та препаратів порівняння - мазі «Вундехіл» та гелю «Пантестин-Дарниця» на моделі лінійної різаної рани шкіри в щурів, S.

Експериментальні групи	n	Площа нанесення, см	Показник тензіометрії, г	Репаративна активність, %
Позитивний контроль	7	-	355,4±34,2	-
«Філетол»	7	5х3	569,7±55,3*	60,3
«Вундехіл»	7	5х3	518,4±41,8*	45,9
«Пантестин-Дарниця»	7	5х3	500,1±43,8*	40,7

Примітка. Відхилення достовірне щодо позитивного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса, Манна-Уітні), р?0,05.

За показником репаративної активності мазь «Філетол» не поступається мазі «Вундехіл» та гелю «Пантестин-Дарниця», а за фактичними даними навіть переважає в 1,3 та 1,5 рази відповідно.

Результати дослідження протизапальної активності вказані в таблиці 9.

Таблиця 9. Дослідження протизапальної активності мазі «Філетол», мазі «Вундехіл» і гелю «Пантестин-Дарниця» на моделі термічного запалення лапи в мишей, S

Групи тварин	n	Різниця між масами лап, мг	Протизапальна активність, %
Позитивний контроль	6	47,3±1,17	-
„Філетол”	6	33,17±5,01*	29,93
„Вундехіл”	6	30,17±3,42*	36,27
„Пантестин-Дарниця”	6	31,54±5,58*	33,45

Примітка: Відхилення достовірне щодо позитивного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р?0,05;

Проведеними біологічними дослідженнями специфічної активності мазі «Філетол» встановлено, що вона має виражені протизапальні властивості у порівнянні з препаратами «Вундехіл» та «Пантестин-Дарниця».

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Науково обґрунтовано склад, розроблено технологію та методи аналізу мазі комбінованої дії для лікування інфекційних ускладнень ран на І та ІІ фазах ранового процесу, яка разом із елімінаційною дією на антибіотико-чутливі та антибіотикорезистентні штами запобігає мікроорганізмам формувати відповідну або множинну антибіотикорезистентність, сприяє перебігу репаративних процесів і забезпечує оптимальні умови життєдіяльності уражених тканин в рані.

1. У результаті аналізу джерел літератури і проведених експериментальних досліджень обґрунтовано склад і раціональну технологію мазі комбінованої дії для застосування на І та ІІ фазах ранового процесу, яка має високу біодоступність та стабільність при зберіганні.

2. На підставі мікробіологічних та фармакологічних досліджень встановлено оптимальні концентрації діючих речовин: екстракту хлорофіліпту густого _ 1 %, етакридину лактату - 0,3 %, декспантенолу _ 2,5 %, вибрано гідрофільну мазеву основу.

3. Проведеними технологічними, фізико-хімічними та біофармацевтич-ними дослідженнями обґрунтовано склад гідрофільної мазевої основи, що складається з солюбілізатора твін-80 _ 1 %, розчину гідрофільного неводного розчинника пропіленгліколю-10 %, сплаву поліетиленоксидів ПЕО-400 та ПЕО-1500 у співвідношенні 6:4.

4. На основі вивчення структурно-механічних властивостей мазі експериментально доведено, що вона має задовільну намазуваність, легкість фасування та екструзії з туб.

5. Проведеними термогравіметричними дослідженнями встановлена відсутність хімічної взаємодії між діючими та допоміжними речовинами у складі мазі, обґрунтовано температурні режими виготовлення мазевої основи та введення діючих речовин - 60^оС.

6. У результаті проведених комплексних досліджень розроблено технологію виготовлення мазі «Філетол», важливими параметрами якої є послідовність введення діючих та допоміжних речовин, а також температурні режими виготовлення мазі. Запропоновані технологічна та апаратурна схеми виробництва мазі.

7. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення вмісту діючих речовин у мазі «Філетол», які використані при розробці аналітичної нормативної документації. Експериментально доведено стабільність зберігання мазі протягом 2 років у тубах алюмінієвих в інтервалі температур 15-25^оС.

8. На підставі проведених біофармацевтичних і фармакологічних досліджень вивчено біодоступність розробленої мазі, встановлено її високу репаративну, а також протизапальну властивості, доведено відсутність гострої токсичності.

9. Проведені фізико-хімічні, біофармацевтичні та біологічні дослідження розробленого складу мазі комбінованої дії на поліетиленоксидній основі під умовною назвою «Філетол» дають змогу запропонувати її як лікарський засіб для лікування інфікованих ран на І та ІІ фазах ранового процесу.

10. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України. Розроблено проект промислового регламенту, який апробовано в умовах виробництва на ВАТ “Хімфармзавод „Червона зірка” (Акт апробації від 23.11.08 р.). За одержаними результатами отримано патент України на корисну модель (№ 37725, Бюл. №23 від 10.12.08 р.).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Мікробіологічне обґрунтування принципу створення комплексних антимікробних препаратів з упереджувальними властивостями щодо формування антибіотикорезистентності / Н.І. Філімонова, В.М. Остапенко, І.Л. Дикий, В.В. Ковальов // Вісник фармації. - 2005. - №1 (41). - С. 69-72. (Особистий внесок - підготовка зразків мазей, участь у проведенні експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, статистична обробка результатів, оформлення статті).

2.Мікробіологічне обґрунтування придатності хлорофіліпту для створення м'якої лікарської форми антисептичного призначення / І.Л. Дикий, В.М. Остапенко, Н.І. Філімонова, В.В. Ковальов, В.М. Ковальов // Вісник фармації. - 2005. - №4 (44) - С. 73-76. (Особистий внесок - підготовка зразків мазей, участь у проведенні експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, статистична обробка результатів, оформлення статті).

3.Термогравіметричні дослідження комбінованої мазі з екстрактом хлорофіліпта / В.В. Ковальов, В.І. Чуєшов, В.М. Ковальов, О.А. Рубан // Фармац. журн. - 2008. - №6. - С. 53-58 (Особистий внесок - аналіз джерел літератури , планування та проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

4.Пат. 37725 А Україна, А61К 35/00. Засіб у вигляді мазі для лікування місцевих гнійно-запальних процесів різної етіології / Ковальов В.В., Чуєшов В.І., Дикий І.Л., Філімонова Н.І., Рубан О.А. - №13998/1; заяв. 02.06.2008; опубл. 10.12.2008., Бюл. №23.-4с. (Особистий внесок - участь в проведенні патентного пошуку, досліджень, узагальненні результатів та підготовці матеріалів заявки).

5.Мікробіологічне обґрунтування створення комплексних антимікробних препаратів, запобігаючих формуванню R-плазмідної антибіотико-резистентності / Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх, В.М. Остапенко, В.В. Ковальов // Клінічна фармація в Україні: матеріали V Всеукр. наук. -практ. конф., м. Харків, 18-19 листоп. 2004р.- Х., 2004. - С. 104.

6.Ковальов В.В. Актуальність створення м'якої лікарської форми антимікробної дії з хлорофіліптом / В.В.Ковальов, О.С. Кухтенко, О.А. Рубан // Наукові аспекти створення лікарських засобів: тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. м. Харків, 14-15 квіт. 2005р. - Х., 2005. - С. 124.

7.Ковальов В.В. Мікробіологічні аспекти створення м'якої лікарської форми на основі хлорофіліпту / В.В. Ковальов, В.М. Остапенко, І.Л. Дикий // Наукові аспекти створення лікарських засобів: тез. доп. міжвуз. студ. наук. конф. м. Харків, 14-15 квіт. 2005р. - Х., 2005. - С. 219.

8.Вивчення синергізму між діючими речовинами у м'якій лікарській формі з хлорофіліптом / Н.І. Філімонова, О.Г. Гейдеріх, В.М. Остапенко, В.В. Ковальов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України : матеріали VI Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 20-30 вер. 2005р. - Х., 2005.- С. 615.

9.Ковальов В.В. Актуальність введення препарату амізон до складу м'якої лікарської форми з екстрактом холрофіліпта / Н.І. Філімонова, В.М. Остапенко, В.В. Ковальов // Актуальні питання фармацевтичної науки та практики : зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2006. _ Т. 2, вип. 15. - C. 448-449.

10.Ковалёв В.В. Выбор поверхностно-активных веществ с целью повышения эффективности комбинированной мази с экстрактом хлорофиллипта / В.В. Ковалёв, В.И. Чуешов, Н.И. Филимонова // Студенческая медицинская наука ХХІ века: материалы VII Междунар. науч.-практ. конф. - Витебск, 1-2 нояб. 2007. - Витебск., 2007. - С. 270-271.

11.Ковальов В.В. Доцільність введення декспантенолу до м'яких лікарських форм місцевого застосування / В.В. Ковальов, В.І. Чуєшов, І.В. Сайко // Сьогодення та майбутнє фармації: тез. доп. Всеукр. конгр., м. Харків, 16-19 квіт. 2008р. - Х., 2008. - С. 271.

12.Ковальов В.В. Доцільність введення гідрофільних неводних розчинників до мазі «Філетол» / В.В. Ковальов, В.И. Чуєшов // Сучасні досягнення фармацевтичної технології: матеріали першої наук. практ. конф. з міжнар. участю, м. Харків, 20-21 листоп. 2008р. - Х.: НФаУ, 2008. - С. 118.

АНОТАЦІЯ

Ковальов В.В. Розробка складу та технології м'якої лікарської форми з екстрактом хлорофіліпту. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук зі спеціальності 15.00.01. - Технологія ліків та організація фармацевтичної справи. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2009.

У дисертації наведено теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології виготовлення нового лікарського препарату у формі мазі під умовною назвою «Філетол», що містить антисептики рослинного (густий екстракт хлорофіліпту) та синтетичного (етакридину лактат) походження, репарант декспантенол і використовується для лікування ран на І та ІІ фазах ранового процесу.

Обґрунтовано склад гідрофільної мазевої основи, що складається з твіну_80, пропіленгліколю, води очищеної та сплаву поліетиленоксидів з молекулярною масою 400 та 1500.

Розроблено методики стандартизації мазі.

Проведені фармакологічні дослідження розробленої мазі.

Доведена висока ефективність та стабільність препарату у процесі зберігання.

Ключові слова: комбінована мазь, технологія, хлорофіліпт, етакридину лактат, декспантенол, рановий процес.

АННОТАЦИЯ

Ковалев В.В. Разработка состава и технологии мягкой лекарственной формы с экстрактом хлорофиллипта. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01. - Технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2009.

В диссертации теоретически и экспериментально обоснован состав, а также технология производства нового лекарственного препарата в форме мази с антисептиками растительного (густой экстракт хлорофиллипта) и синтетического (этакридина лактат) происхождения, репарантом декспантенолом на гидрофильной мазевой основе, под условным названием "Филэтол" для лечения ран на І и ІІ фазах раневого процесса.

Мазь «Филэтол» содержит густой экстракт хлорофиллипта, оказывающий выраженное антимикробное действие, по отношению к стафилококкам, устойчивым к антибиотикам и является наиболее эффективными антистафилококковым средством растительного происхождения, влияет на способность микробной клетки формировать соответствующую резистентность, проявляет противовоспалительные свойства, что позволяет комплексно воздействовать на патогенетические механизмы развития инфекционного процесса. Антисептик синтетического происхождения, этакридина лактат, в свою очередь, обладает выраженным элиминационным влиянием на большинство возбудителей инфекционного процесса, а также, за счет химического сродства с нуклеотидами, необратимо блокирует синтез и функцию цитоплазматической мембраны микробных клеток. Декспантенол, введен в состав мази, благодаря своим выраженным репаративным свойствам, он хорошо всасывается при местном применении, стимулирует грануляцию и эпителизацию ткани.

Концентрации действующих веществ определялись экспериментально, на основании микробиологических и фармакологических исследований и составила: экстракта хлорофиллипта густого - 1,0 %, этакридина лактата - 0,3 %, декспантенола - 2,5 %. Выбор состава мазевой основы осуществлялся на основании комплекса проведенных физико-химических, микро-биологических, биохимических и технологических исследований. Разработанная гидрофильная основа состоит из солюбилизатора твина-80 _ 1 %, гидрофильного неводного растворителя пропиленгликоля - 2,5 %, воды очищенной 2,5 %, а также сплава ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 6:4.

С целью разработки оптимальной технологии мази, обоснован рациональный способ и температурные режимы введения действующих веществ в основу. На основании проведенных исследований были разработаны блок-схема и аппаратурная схема технологического процесса, которые легли в основу проекта технологического регламента.

Разработаны методики идентификации и количественного определения действующих веществ мази, которые вошли в проект АНД. Экстракт хлорофиллипта густой и этакридина лактат предложено определять спектрофотометрически, декспантенол - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Мазь «Филэтол» обладает умеренными осмотическими свойствами, благодаря чему, может применяться как на первой, так и на второй фазах раневого процесса. Изучение реологических свойств мази, показало, что она обладает хорошей намазываемостью, тиксотропными свойствами, и мягкой консистенцией, необходимыми при нанесении на пораженные участки кожи. Доказана стабильность мази на протяжении двух лет, при хранении в тубах алюминиевых при температуре 15-25°С.

Высокая терапевтическая активность мази «Филэтол» доказана фармакологическими исследованиями. На модели линейной резаной раны у крыс установлена высокая репаративная активность мази, которая превысила активность препаратов сравнения - мази «Вундехил» и геля «Пантестин-Дарница». Проведенные исследования по изучению специфической активности мази «Филэтол», показали, что она обладает выраженной противовоспалительной активностью сравнимой с активностью препаратов «Пантестин-Дарница» и «Диклак-гель». Доказано отсутствие токсического действия мази. С использованием метода диффузии в агаровый гель установлена антимикробная активность препарата.

На основании проведенных исследований разработаны проекты АНД и технологического промышленного регламента на препарат. Предложенная технология мази «Филэтол» апробирована в условиях производства на базе ОАО «Химфармзавод «Красная звезда».

Ключевые слова: комбинированная мазь, технология, хлорофиллипт, этакридина лактат, декспантенол, раневой процесс.

ANNOTATION

Kovalyov V.V. The composition and technology development of ointment with Chlorophyllipt extract. Manuscript.

The thesis for the Candidates of Pharmacy Degree in speciality 15.00.01. -Technology of Drugs and Organization of Pharmacy. -National University of Pharmacy, Kharkiv, 2009.

The theoretical and experimental grounding of the composition and technology of new medicinal preparation in the form of ointment named "Filetol", which contains antiseptics of natural (extract rich Chlorophyllipt) and synthetic (Ethacridini lactat), reparant Dexpanthenol are developed in the dissertation. The ointment is used for treatment of wounds in the first and second phases of wound process.

The standartization of ointment methods have been developed.

Pharmacologic tests of the developed ointment have been carried out.

The preparation high effectiveness and stability during the certain long-term storage conditions have been proved.

Key words: combined ointment, technology, Chlorophyllipt, Ethacridini lactat, Dexpanthenol, wound process.

Размещено на Allbest.ru

...