Вдосконалення діагностики, хірургічного лікування і прогнозування його результатів у хворих на рак передміхурової залози

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць, з яких 22 статті у фахових наукових журналах (з них самостійних 12), 5 статей і 9 тез у збірниках наукових праць, 6 патентів на винаходи, 5 методичних рекомендацій, які повно висвітлюють результати проведених здобувачем досліджень.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 293 сторінках. Робота складається зі вступу, 9 розділів, висновків, списку використаних джерел (370 найменувань: 101 - вітчизняних, 269 - іноземних) на 38 сторінках. Ілюстративний матеріал складають 15 таблиць і 30 рисунків на 48 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. До генеральної сукупності хворих, яка стала об'єктом поглибленого вивчення з метою реалізації завдань дослідження увійшло 752 чоловіка. Із них 641 (85,2%) були хворі на РПЗ, решта 111 (14,8%) - на гіперплазію передміхурової залози (ПЗ). Базою дослідження були Інститут урології АМН України, ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України і ДДМУ ім. М.Горького МОЗ України. Період спостереження охоплював 1995-2006 роки. Первинна документація представлена медичною картою стаціонарного хворого (ф.№003/о), статистичною картою хворого, який вибув із стаціонару (ф.№066/о), медичною картою амбулаторного хворого (ф.№025/о). Діагноз пацієнтів підтверджено морфологічним дослідженням. Для створення математичної моделі диференційної діагностики (ДД) гіперплазії та раку простати проаналізовано 40 показників, які були відібрані за результатами ретроспективного вивчення історій хвороби 111 пацієнтів на гіперплазію та 114 на рак простати. В першому випадку мала місце гніздова вибірка, в другому - випадкова. Для визначення прогностичної значимості відібраних показників використовували два методи: методику розрахунку О.П.Мінцера із співавт. (1980), яка ґрунтується на відомому критерії Ст'юдента, та методику послідовної процедури розпізнавання Вальда, яка базується на методі Байєсу (Є.В.Гублер, 1990). Кількість хворих, які увійшли в цей етап дослідження, є репрезентативною для вирішення даних завдань, що обумовлено методикою математичного моделювання за Байєсом. Дотримуючись процесу її виконання значення кожної ознаки виділених 40 показників, вірогідно до логіки вимірювання, було розбито на вузькі діапазони. Їх виявилось 120; вони для зручності в подальшому були об'єднані за близькими величинами в 96 критеріїв, які й увійшли до складу діагностичної таблиці. Підкреслимо, що величина діапазону оцінювалась з точки зору ймовірності його наявності в групі хворих на гіперплазію P(x_i/A₁) або в групі хворих на РПЗ P(x_i/A₂), визначались також діагностичний коефіцієнт (DK), інформативність та сумарна інформативність (У I). Слід підкреслити, що за значенням DK можна судити про наявність тієї чи іншої патології простати. Чим вище значення DK, тим більший ризик гіперплазії ПЗ, чим менше - тим більший ризик РПЗ. Наступний етап дослідження був присвячений створенню двох математичних моделей, а саме: прогнозуванню ранніх і віддалених результатів радикального хірургічного лікування хворих на РПЗ. Об'єктом першої моделі були усі хворі на РПЗ, яким виконувалась РПЕ - 159 (28,4%) із 641. За результатом раннього післяопераційного періоду (сприятливий або несприятливий) хворі були розподілені на 2 групи. Критерії розподілу: відсутність ускладнень РПЕ, наявність локалізованої стадії РПЗ за даними патоморфологічного дослідження (pT1-2 N0) та негативний хірургічний край (SM -), тривалість уретрального дренування сечового міхура не більше 21 доби, відсутність додаткових інструментальних або оперативних втручань. В результаті до 1-ої групи із сприятливим наслідком РПЕ увійшло 87 (54,7%) хворих, до 2-ої (із несприятливим) - 72 (45,3%) пацієнти.

Основою створення математичної моделі прогнозування віддалених результатів РПЕ були 96 із 159 хворих (60,4%), що обумовлено наявністю у них повної та точної інформації за даними динамічного спостереження в післяопераційному періоді. Вони в свою чергу розподілялись на 2 групи за загальним 5-річним виживанням. В 1-у групу увійшло 38 (39,6%) хворих, які прожили 5 та більше років, в 2-у - 58 (60,4%) пацієнтів (із виживанням менше 5 років). Таким чином, навчальним масивом для трьох математичних моделей були 480 спостережень. Відпрацювання методик здійснювалось на апробаційному масиві, до складу якого увійшло 177 хворих. В сумі це становило 657 випадків. Замітимо, що решта (95) пацієнтів з генеральної сукупності (752) в розробки не увійшли з різних причин, в тому числі за відсутністю даних динамічного спостереження та значень окремих показників. Апробаційний масив був представлений поточними спостереженнями, базою яких був ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України. Детальна характеристика цих вибірок свідчить про ідентичність їх за основними порівнювальними параметрами (вік хворих, тривалість симптоматики, фізикальні дані, супутні захворювання, показники везико-уретрального сегмента (ВУС), дані діагностичної тріади, вид хірургічного втручання і знеболювання тощо).

З метою стратифікації пацієнтів на групи ризику безпосередніх і віддалених результатів РПЕ створені комп'ютерні бази даних на основі середовища програмування Delphi (Шумаков П.В., 1998). Оцінка ступеня інформативності запропонованих методів математичного моделювання проводилась із визначенням чутливості, специфічності та діагностичної точності. Згідно програми дослідження була удосконалена технологія РПЕ. Суть її полягає в застосуванні нової методики обробки ВУС, гемостазу дорзального венозного комплексу (ДВК), виділення апексу простати і зовнішнього сфінктеру уретри, формування уретроцистоанастомозу (УЦА). Для цього запропонований апарат і інструмент для накладання швів на уретру та інструмент для перев'язки ДВК (патенти України № 38550A, № 40056A, № 5914 і № 6894, патент Росії № 2214799RU). Оцінка ефективності і доведення переваг удосконаленої технології РПЕ було здійснено шляхом порівняльного аналізу результатів лікування серед 2-ох груп хворих. До 1-ої увійшло 55 (76%) пацієнтів, які оперовані за традиційною методикою РПЕ, до 2-ої - 17 (24%), яким виконано оригінальну методику РПЕ. Критеріями оцінки були: клініко-уродинамічні і патоморфологічні результати, термін госпіталізації та відновлення сечовипускання, частота ускладнень і повторних хірургічних втручань. Період спостереження складав від 3 місяців до 6 років.

Одержані результати опрацьовані за методикою послідовної процедури розпізнавання Вальда за методом Байєсу. При цьому критерії показників вважали прогностично значущими, якщо значення їх У I>0,5. Крім того, використовували методи варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Ст'юдента; різниця між середніми величинами (р) вважалась статистично вірогідною, якщо p<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення медичної документації генеральної сукупності хворих, яку склали 752 пацієнта на рак і гіперплазію ПЗ, показало, що перелік діагностичних можливостей включає 40 показників. По кожному з них розраховано середнє-арифметичне значення. Порівняння цих величин у хворих на I-IV стадію РПЗ та на гіперплазію ПЗ виявило вірогідну різницю за 30 (75%) з них. Після розподілу їх на специфічні (рівень ПСА, об'єм простати) та неспецифічні (28), виявилось, що останні за своєю суттю відображають негативний вплив ендогенної пухлинної інтоксикації на організм хворого. Прокоментуємо кожний специфічний показник. У хворих на РПЗ рівень ПСА вірогідно вище ніж у хворими на гіперплазію ПЗ, він становив 19,18±1,1 проти 4,68±0,56 нг/мл; p<0,05. Тоді як об'єм простати вірогідно менший, а саме: 65,86±3,29 проти 89,5±8,5 мл, відповідно; p<0,05. Отримані дані свідчать, що ці показники не можна віднести до критеріїв ранньої діагностики РПЗ, однак для поширених стадій онкопроцесу простати значення їх не викликають сумніву. Вищенаведене лягло в основу гіпотези, що для удосконалення ранньої діагностики РПЗ логічним є виключення з групи хворих на РПЗ пацієнтів із ІІІ-ІV стадіями захворювання. Подальший аналогічний аналіз серед груп хворих на гіперплазію ПЗ (n=111) та пацієнтів з I-II стадію РПЗ (n=56) виявив вірогідні відмінності лише за 18 (45%) показниками. Серед них 17 (94%) відносились до неспецифічних критеріїв і лише об'єм простати залишився із специфічних (табл. 1).

Таким чином, критерії, за якими виявляються відмінності при диференційній діагностиці РПЗ І-ІІ стадії та гіперплазії простати, не є специфічними для РПЗ. Більш того, рівень ПСА та об'єм простати (які на сьогодні вважаються найбільш значущими і широко використовуються для ДД раку і гіперплазії ПЗ) мають зони перехресних значень. При цьому, ПРД, яке входить в діагностичну тріаду, є суб'єктивним методом дослідження і, також, не може бути використаним для ранньої діагностики з відомих причин. Це ускладнює можливість використовувати діагностичну тріаду для ранньої діагностики РПЗ в разі відсутності абсолютних показань до біопсії простати. Зазначене стало підґрунтям до розробки способу ДД гіперплазії та раку простати. Його інструментом є діагностична таблиця, яка включає 76 (79,2%) критеріїв з 96 вивчених. Кожен з цих критеріїв має сумарну інформативність У I>0,5; основні з них для наочності подано в табл. 2.

Спосіб ДД гіперплазії і раку простати (патент України на винахід №78174) реалізується на практиці наступним чином. У хворого із симптомами нижніх сечових шляхів згідно до діагностичної таблиці визначають DK наявних ознак того чи іншого показника, потім значення DK підсумовують і отримують інтегральний коефіцієнт, який є визначальним при прийнятті рішення щодо попереднього діагнозу патології ПЗ. Слід звернути увагу, що відповідно до таблиці величин порогових сум DK для вірогідності 95%, яка є приємною для медицини, межовими значеннями інтегрального коефіцієнту були величини “+” 130 і “-” 130 балів (Є.В.Гублер, 1990). На підставі математичного аналізу доведено, що у разі коли його значення (сума DK) становить “+” 130 балів і більше діагностується гіперплазія простати. При досягненні порогу “-” 130 балів і менше, попередній діагноз у хворих - рак простати і такі пацієнти потребують біопсії. У випадках коли інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів, діагноз вважають сумнівним. При цьому, чим більше його значення перевищує порогове (“+” 130 балів), тим більше вірогідність гіперплазії ПЗ, і, навпаки, чим він менше порогу (“-” 130 балів), тим більше вірогідність наявності у хворого РПЗ. Слід наголосити, що сумнівний висновок стосовно діагнозу РПЗ у хворого із розладами сечовипускання (якщо інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів, тобто знаходиться в межах від “-” 129 до “+” 129 балів), є показанням до наступних додаткових обстежень: оцінки фракцій і співвідношень ПСА, густини ПСА (ПСА_густ) та швидкості зростання (ПСА_швид), терміну подвоєння ПСА (ПСА_п-ч), ТРУЗД-ангіографії (ТРУЗД-АГ) та/або магнітно-резонансної спектроскопії (МРС).

Послідовність технології прийняття індивідуалізованого рішення щодо проведення біопсії простати подано на рис. 1.

Згідно міжнародним вимогам, усім хворим з попереднім діагнозом РПЗ (в нашому випадку за даними розрахунку інтегрального коефіцієнту згідно діагностичної таблиці), проводять біопсію простати, кінцевою метою якої є оцінка місцевого поширення онкопроцесу, ступеня диференціювання пухлини за сумою Глісону, що є вирішальним для вибору лікувальної тактики. При цьому, група хворих із сумнівним діагнозом РПЗ є найбільш складною і потребує підвищеної уваги, моніторингу та повторного розрахунку інтегрального коефіцієнту при появі нових даних. У разі отримання значень додаткових методів обстеження, показники яких виходять за межі норми, також виникає потреба у виконанні біопсії ПЗ (вільний ПСА< 25%, ПСА_густ > 0,12 нг/мл² , ПСА_швид > 0,75 нг/мл/рік, ПСА_п-ч < 18 місяців, поява аркадної або радіальної гіперваскуляризації в дорзолатеральних і дорзоапікальних ділянках периферійної зони простати при ТРУЗД-АГ, розподіл субстанцій (холін + креатин / цитрат) > 0,5 за даними МРС).

Практичне використання запропонованого методу ранньої діагностики РПЗ показало, що діагностична його точність на навчальній виборці складає 95%, а на поточних спостереженнях - 88,7%. Наведені дані свідчать про надійність розробленого способу диференційної діагностики гіперплазії та раку простати, оскільки різниця (6,57%) між очікуваною теоретично розрахованою і отриманою точністю діагностики РПЗ не перевищує 10%. Вважаємо за потрібне більш детально прокоментувати результати, що отримані при апробації методу на поточних спостереженнях, які представлено 270 хворими із розладами сечовипускання. Первинні показання до біопсії простати знайдені у 101 (37,4%) хворого, з яких у 42 (41,6%) розрахована сума DK була менш “-” 130 балів. У 29 (10,7%) хворих інтегральний коефіцієнт також становив менш “-” 130 балів (при відсутності абсолютних показань) і їм, згідно алгоритму була здійснена біопсія ПЗ. У 64 (23,7%) пацієнтів не знайдено даних за онкопроцес в ПЗ (інтегральний коефіцієнт був більше “+” 130 балів) і вони виключені з подальшого аналізу. У 76 (28,1%) пацієнтів, інтегральний коефіцієнт яких знаходився в межах від “+” 129 до “-” 129 балів, було необхідно виконати додаткові обстеження, перелік яких подано на рис. 1. За їх даними у 59 (77,6%) із 76 пацієнтів була виконана біопсія. Таким чином, первинні біопсії були здійснені в 189 спостереженнях, РПЗ діагностовано у 80 хворих, з яких у 71 (88,7%) інтегральний коефіцієнт становив менш “-” 130 балів. Крім того, морфологічний діагноз РПЗ при первинній і повторній біопсії у чоловіків з сумнівним діагнозом (сума DK від “+” 129 до “-” 129 балів) був встановлений у незначної кількості хворих, відповідно, у 10,2% (6 із 59) і 17,4% (3 із 17) пацієнтів, що дозволяє значно зменшити їх кількість у випадках сумнівного діагнозу патології ПЗ. Чутливість і специфічність запропонованого нами способу ДД гіперплазії і раку простати при первинній біопсії склали 88% і 83%, відповідно. Отримані дані перевищують показники чутливості та специфічності діагностичної тріади, відповідно, для ПРД на 17% і 34% , для ПСА - на 34% і 25%, для ТРУЗД - на 13% та 21%. Таким чином, можна стверджувати, що використання запропонованого алгоритму дозволяє мінімізувати ризик хибно-негативного висновку відносно патології ПЗ, індивідуалізувати показання до біопсії простати та обґрунтувати виконання часто дорогих методів додаткового обстеження.

Згідно до програми дослідження з метою покращання результатів хірургічного лікування хворих на РПЗ було удосконалено технологію РПЕ. Як відмічено вище, було запропоновано 5 новітніх технологій у вигляді 3 апаратів та 2 інструментів. Вважаємо за необхідне наголосити на наступних особливостях проведення даного оперативного втручання. Перш за все, адекватний доступ до тазових органів потребує пересічення сухожильних частин прямих м'язів живота з обох сторін у місці їх фіксації до верхньої поверхні лобкового симфізу на 2-3 см. Рекомендуємо також перетинати простато-сечоміхурову частину пубо-простатичної зв'язки, що допомагає після подальшого накладання анастомозу уникнути дестабілізації ВУС і неутримання сечі. Необхідно проводити розтин простатичної фасції з обох сторін на 10 та 14 годинах умовного циферблату (у.ц.) впродовж поверхні залози з обов'язковим дорзальним її зміщенням маленьким тупфером (вглиб малого тазу), що сприяє візуалізації ДВК, полегшує його захват зажимом Бебкока із зменшенням за поперековим розміром. Особливістю методики є також накладення другого рядку швів на 3, 9, 12 та 18 годинах у.ц. та формування плікаційних швів, які зборюють шийку сечового міхура за рахунок вільного зіставлення (із відстанню 1-1,5 см) його адвентиції на 12 і 18 годинах у.ц. При цьому витвір шийки слід проводити до 7-8 мм, тобто до розміру СН 22 -24, а при формуванні уретроцистоанастомозу рекомендуємо брати 5-7 мм детрузора та лише 2-3 мм його слизової оболонки. Серед різних тактичних підходів виконання удосконаленої методики РПЕ принциповими вважаємо: зменшення об'єму інфузійної терапії до 200-300 мл до видалення органокомплексу простати, обробку зовнішнього витвору сечівника та уретрального катетеру водним розчином повідон-йоду кожні 3 години, інфузійну терапію протягом першої доби в об'ємі 1 л кожні 8 годин, видалення страхових дренажів лише при зниженні обсягу рідини до 25 мл на добу.

Далі здійснено порівняльний аналіз результатів удосконаленої методики РПЕ із традиційною (1-а група). Оцінка була проведена за 42 показниками (основні представлені в табл. 3). Як видно з табл. 3, рівень крововтрати і термін післяопераційної госпіталізації, кількість ускладнень та повторних оперативних втручань були вірогідно меншими в 2-ій групі. Відсоток пацієнтів із позитивним краєм і рівень клінічного рецидиву РПЗ в 1-ій групі, були вірогідно вищими порівняно з хворими 2-ої групи, 34,5±6,4% проти 11,8±8,0% (p=0,02) і 40,0±6,6% проти 17,6±9,4% (p=0,047), відповідно. Відзначимо, що, незважаючи на деяке перевищення медіани виживання у хворих оперованих за стандартною методикою залобкової РПЕ - 36,4±3,1 місяця, порівняно з хворими, яким РПЕ виконано із застосуванням нових технологій обробки ВУС, 31,8±4,5 місяця, ці відмінності не були вірогідними (p=0,17). Виявлено, що 5-річне безрецидивне виживання мало місце у 73,8±10,9% хворих 2-ої групи проти 59,9±6,6% хворих 1-ої групи, проте різниця не вірогідна, p>0,05 (див. рис. 2).

В результаті проведеного дослідження стало можливим простежити і довести наступні переваги удосконаленої методики РПЕ: 1) надійний гемостаз ДВК і прошивання сечівнику на етапі формування ВУС (у тому числі при глибокому розташуванні зрізу уретри та великому об'ємі простати); 2) зменшення рівня крововтрати на 26,3% та гомологічної трансфузії крові на 9,7%; 3) зменшення загальної кількості ускладнень на 24,2%, повторних оперативних втручань на 23,3% і строків госпіталізації на 34,8%; 4) зменшення рівня позитивного хірургічного краю на 22,7%; 5) відсутність впливу нових технологій РПЕ на канцер-специфічне виживання хворих на РПЗ та можливість скорішого навчання урологів виконанню найбільш трудомістких етапів залобкової РПЕ.

Згідно до програми дослідження було розроблено математичні моделі прогнозування ранніх та віддалених результатів РПЕ за традиційною та удосконаленою методикою. При цьому, використовувалась аналогічна технологія побудови прогностичних таблиць та їх оцінки, як і при розробці методу диференційної діагностики гіперплазії та раку простати. А саме, розраховували інтегральний коефіцієнт як суму DK наявних ознак показників у хворого на РПЗ, пороговими значеннями для сприятливого та несприятливого прогнозу є значення інтегрального коефіцієнту в “+” 130 і “-”130 балів. рак диференційний діагностика простата

Основою для створення моделей було 40 вищевказаних відповідних показників. Достовірними в оцінці раннього післяопераційного періоду виявилися відмінності лише за 9 (22,5%). Головними з них є: вік хворих, тривалість захворювання, кліренс креатиніну, ШОЕ, вміст гемоглобіну і еритроцитів, кількість лейкоцитів і еритроцитів в полі зору при мікроскопії осадку сечі. Несприятливим в плані розвитку ускладнень в ранньому післяопераційному періоді виявився вік хворих > 65 років і старіше за 62 роки в дебюті захворювання, кліренс креатиніну < 60 мл/хвил, значення ШОЕ > 20 мм/год, гемоглобін < 130 г/л, кількість еритроцитів нижче 4*10¹²/л, кількість лейкоцитів і еритроцитів сечі понад 30 в полі зору.

Вірогідними в оцінці віддалених результатів РПЕ виявилися 7 (17,5%) показників: частота пульсу, кліренс креатиніну, відсоток еозинофілів і нейтрофілів, лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), питома вага сечі і кількість лейкоцитів в полі зору сечового осаду. До несприятливих ознак в плані виживання менше 5 років відносяться пульс більше 76 уд/хвил, кліренс креатиніну нижче 74 мл/хвил, відсоток еозинофілів менше 2% і нейтрофілів більше 66%, ЛІІ більше 0,9, питома вага сечі менше 1015, кількість лейкоцитів понад 30 в полі зору. Як видно, показники, за якими виявлені вірогідні відмінності щодо ранніх та віддалених результатів РПЕ, залежать від дуже великої кількості чинників і не є специфічними для РПЗ. Таким чином, інструментом до визначення прогнозу як ранніх, так і віддалених результатів РПЕ є прогностичні таблиці, які включають 76 та 102 інформативних ознак, відповідно. Основні з них подані в табл. 4 і 5.

Стратифікація пацієнтів на групи ризику здійснюється подальшим чином (подана заявка на винахід). У хворого на РПЗ встановлюють значення ознак наявних показників і співвідносять їх відповідно з діапазонами в прогностичних таблицях для визначення DK. Потім за сумою DK отримують інтегральний коефіцієнт. На основі математичного аналізу було виділено три групи ризику для кожної моделі. При значенні інтегрального коефіцієнту “+” 130 балів і вище прогнозується сприятливий перебіг раннього або пізнього післяопераційного періоду (група низького ризику ускладнень РПЕ або 5-річної летальності). При досягненні значення інтегрального коефіцієнта в “-” 130 балів і менше прогнозується несприятливий перебіг безпосереднього і віддаленого післяопераційного періоду (група високого ризику ускладнень РПЕ або менш ніж 5-річного виживання). Якщо інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів (від “+” 129 до “-” 129 балів), прогноз вважається сумнівним (група сумнівного ризику). Належить відзначити, що негативний або сумнівний прогноз щодо ускладнень РПЕ не є протипоказанням до її виконання, а лише вказує на необхідність цілеспрямованої корекції вихідного статусу пацієнта і повторного розрахунку інтегрального коефіцієнту. Тобто, модель прогнозування ранніх результатів РПЕ є водночас критерієм моніторингу.

Для наукового обґрунтування та розробки об'єктивних принципів оптимізації перебігу раннього періоду після РПЕ, було оцінено ступінь впливу, тобто „питому вагу”, специфічних (параметри ВУС) і неспецифічних критеріїв прогнозу. Так, згідно прогностичної таблиці, максимальне негативне значення специфічних критеріїв прогнозу (тяжкість симптомів, ПСА, об'єм простати та її форма зростання, кровообіг і об'єм пухлини простати та ін.) склало “-” 54,97 балів, а максимально позитивне: “+”74,43 балів. Тобто, при встановленні порогових значень інтегрального коефіцієнту (“-” 130 і “+” 130 балів), „питома вага” специфічних показників ВУС не перевищує 42% - при найбільш несприятливому співвідношенні цих критеріїв, а також 57% - при сприятливому співвідношенні. Проте, сила неспецифічних критеріїв прогнозу дорівнює, відповідно, 58% і 43%. Крім цього, слід враховувати, що сумарна інформативність параметрів ВУС (8,92) не перевищує У I неспецифічних критеріїв прогнозу (47,92), таких як - вид хірургічного втручання, гемоглобін, кількість еритроцитів та гематокрит, толерантність плазми до гепарину та функція печінки і нирок, вид знеболення та ін.

Винайдений спосіб індивідуального прогнозування раннього післяопераційного періоду на основі розробленої математичної моделі має велике практичне значення, оскільки дозволяє провести цілеспрямовану корекцію передопераційної підготовки з метою отримання бажаних результатів. Адже, по величині DK оцінюють ступінь окремо взятого критерію і характер його впливу на прогноз. Відповідно до неї здійснюється його корекція за допомогою сучасних методів і досягається його оптимальне значення, що забезпечувало позитивний вплив на прогноз. При цьому вважаємо, що показник того чи іншого критерію не завжди слід доводити до нормальних значень. Важливим є досягнення позитивних змін і наближення величин показників до оптимальних значень в залежності від індивідуальних особливостей пацієнта.

Застосування розроблених принципів дозволило не лише визначити прогноз, але і покращити ранні результати РПЕ. Так, кількість сприятливого перебігу післяопераційного періоду в апробаційному масиві вірогідно перевищувало цей показник в навчальному масиві (84±6% проти 55±5%, відповідно; p<0,05). Разом з тим, точність прогнозування на поточних спостереженнях не перевищувала 83%, тоді як теоретично розрахована складала 95%.

Особливий інтерес представляли спостереження розбіжності передбачуваного і реального перебігу раннього післяопераційного періоду при сприятливому прогнозі. Було здійснено ретельний аналіз причини помилок методу, що не дозволяють досягти теоретичної точності прогнозу. Результати показали, що вони полягають в хірургічних ускладненнях (16,7%). Так, в одному випадку на 8 добу після РПЕ мала місце масивна кровотеча із додаткових обтураторних артерій. Це потребувало повторної експлорації. На 10 добу після повторної операції (на 18 добу після первинного хірургічного втручання) хворий був виписаний на амбулаторне лікування, але ще через 2 тижні після виписки поступив з проявами тромбозу глибоких вен лівої кінцівки і він був регоспіталізований та отримав додаткове лікування на протязі 20 діб. В другому випадку, пацієнт на РПЗ в стадії Т2bN0M0 та GS 7 (3+4) переніс РПЕ, мав сприятливий перебіг раннього післяопераційного періоду і був виписаний на 5 добу після операції. На 9 добу був видалений уретральний катетер (розмір СН 22) з відновленням сечовипусканням. Але через три тижні (тобто через 5 тижнів після РПЕ) у хворого з'явилося нетримання сечі і він був госпіталізований повторно. При ретроградній уретроцистографії - знайдені ознаки стриктури ВУС, з приводу якої було виконано внутрішню оптичну уретротомію. Особливістю наведеного спостереження була помилка хірурга: встановлено уретральний катетер СН 22 для дренування сечового міхура, який за своїм діаметром дорівнював діаметру витвору ВУС (8 мм), який був здійснений під час реконструкції шийки сечового міхура.

Прокоментуємо найбільш значущі для віддаленого прогнозу РПЕ критерії (табл. 5). Із 132 ознак - 30 (22,7±3,6%) виявилися не інформативними (УI<0,5), 26 (19,7%) - високоінформативними (УI>5), решта - низько інформативними. При аналізі прогностичної значущості ПСА звертають на себе увагу виражені відмінності абсолютної величини і знака DK залежно від його рівня. В діапазоні від 0 до 4,4 нг/мл він асоціюється з позитивним, але відносно невеликим значенням DK (+7,19). Оптимальними в прогностичному плані виявляються рівні ПСА від 4,41 до 10,0 нг/мл (DK=+35,26; I=2,45); підвищення ПСА до 10,1-15,0 нг/мл характеризується зниженням абсолютної величини DK (+12,0), а зростання рівня ПСА до 15,1-20,99 нг/мл - помірним по абсолютній величині негативним DK (-19,41). Цей показник має різко негативний вплив на прогноз віддалених результатів РПЕ (DK= -49,20), при рівні ПСА 21,0 нг/мл і більше. Виявилось, що отримані дані співвідносяться з даними літератури.

Розглянемо кліренс креатиніну як один з високоінформативних показників. Із зростанням його рівня зростає абсолютна величина DK, знак мінус при якому свідчить про негативний вплив ознаки на віддалений результат РПЕ. При цьому, якщо показники кліренсу креатиніну відповідають І або ІІ стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН), то величини DK досить близькі між собою, як і близька їх впливовість на результат: DK -15,93 і -9,95, відповідно. Проте ризик несприятливого прогнозу різко зростає у випадках коли величини рівня кліренсу креатиніну відповідають ІІІ-ІV стадії ХНН, що повною мірою відбивається й на значенні діагностичного коефіцієнта (-52,95), а також свідчить про виражений негативний вплив на віддалений прогноз у хворих на РПЗ.

Як відомо, об'єм пухлини суттєво позначається як на виборі виду хірургічного лікування, так і на його результаті. Ми отримали інформацію, яка узгоджується з даними літератури і є логічною, що певним чином підтверджує вірність обраного підходу. Так, у випадках, коли об'єм пухлини простати не досягає 6,0 мл, цій ознаці притаманне високе позитивне значення DK (+41,25). Із зростанням об'єму пухлини ПЗ зменшується абсолютне значення коефіцієнта (DK= - 28,76), а разом з цим збільшується ризик несприятливого прогнозу віддалених результатів, що є наслідком можливого ризику проростання пухлини в оточуючі тканини, інвазії до кровоносних і лімфатичних судин, а отже, і розвитку лімфогенних і гематогенних метастазів, у тому числі і латентних.

Поза всяким сумнівом, вид хірургічного втручання має одне із пріоритетних значень у визначенні прогнозу віддалених результатів, про що однозначно свідчить висока інформативність цього показника (39,89). У разі використовування стандартної методики величина DK дорівнювала +44,95 (I=8,16), при виконанні удосконаленої методики РПЕ - DK=+66,95 (I=8,23), тобто удосконалена методика РПЕ забезпечує більший позитивний вплив на віддалені результати. Інші види операцій (так звана „радикальна ТУР простати”, трансуретральна мікрохвильова термотерапія або черезміхурова простатектомія, які були виконані лише у 3% хворих як мініінвазійні альтернативи до РПЕ) характеризувались вкрай високим по абсолютному значенню, але з негативним знаком DK: -77,17 (I=23,50), що свідчить про негативний вплив на віддалений прогноз через передбачуваний неадекватний об'єм виконаного хірургічного втручання із наявним позитивним SM.

Безперечне значення клінічної стадії РПЗ на кінцевий результат знайшло відображення й в наших даних. Так, поширення пухлинного процесу, що відповідало клінічній стадії Т1, характеризувалось максимальним абсолютним значенням позитивного DK: +51,64; I=5,22. Стадія Т2а відповідала DK на рівні +33,01 (I=2,31), клінічна стадія Т2b - DK=+15,97 (I=0,06). Починаючи із стадії поширеного за межи капсули РПЗ (Т3а), діагностичний коефіцієнт мав негативне значення (DK= -6,87; I=0,06), зростаючи прогресивно при просуванні до стадій Т3b (SV+) і Т4 (поширення пухлинного процесу на оточуючі простату органи малого тазу): діагностичний коефіцієнт дорівнював -30,00 і -33,67; I=3,15 і 2,05, відповідно.

Підозра на існування лімфогенних метастазів, що не отримало ні клінічного, ні морфологічного підтвердження (Nx) мала високе абсолютне негативне значення DK: -36,32; I=6,86. Тоді як знайдені метастази до лімфовузлів (ЛВ) або їх відсутність після РПЕ, в обох випадках, асоціювались з позитивним значенням, хоча і істотно розрізнялись за своїми абсолютними величинами: DK= +43,84 і +3,07; I=8,07 і 0,01, відповідно. Це, на наш погляд, виглядає абсолютно логічним, оскільки відсутність метастазів в ЛВ добре само по собі, тоді як їх наявність там же свідчить про високу вірогідність того, що всі уражені ЛВ були видалені при РПЕ і також мало не аби яке прогностичне значення щодо канцер-специфічного виживання.

В повній відповідності з сумою Глісону (GS) знаходиться знак і біологічне значення DK, який характеризував різні діапазони такого прогностичного критерію як максимальний бал по Глісону (G_max). Якщо G_max=2, DK= +30,38 (I=3,62), що свідчить про сприятливий вплив цього діапазону ознаки на віддалений прогноз. При зростанні по абсолютній величині G_max від 3 до 4 і до 5: DK= -7,04; -10,25; -32,52, відповідно, що відображало негативний вплив цих діапазонів ознаки на віддалений прогноз РПЕ.

Таким чином, вірогідно доведено, що при дотриманні адекватних показань до РПЕ (за стадією Т, GS, ПСА, даними про лімфатичну інвазію та ін.), вона дозволяє уникнути розвитку метастазів або місцевого рецидиву на протязі як мінімум 5 років, а запропонована прогностична таблиця віддалених результатів РПЕ дозволяє оцінити їх в аспекті канцер-специфічної летальності.

Переваги розроблених способів прогнозування результатів РПЕ порівняно із стандартними моделями прогнозу, в основі яких лежать лише специфічні критерії, полягають в наступному: 1) дана бальна оцінка якісних і кількісних критеріїв, встановлена їх інформативність; 2) в можливості здійснення індивідуального безпосереднього і віддаленого прогнозу; 3) в оцінці характеру впливу кожного критерію з відповідним проведенням його корекції; 4) в підвищенні точності прогнозу до 89% і 84% для ранніх і віддалених результатів РПЕ, відповідно, що об'єктивно доведено; 5) в можливості стратифікації хворих на РПЗ на групи ризику з вибором адекватної тактики лікування.

Ключовим моментом користування запропонованими моделями прогнозування є розроблений алгоритм вибору тактики лікування, основою якого є розрахунок прогностичного інтегрального коефіцієнту - суми DK (див. рис.3).

Збір, обробка і аналіз необхідної інформації при практичному використовуванні способів прогнозування вимагають частини робочого часу лікаря для визначення суми DK. Це обґрунтувало наступний етап нашого дослідження - побудову комп'ютерних систем прогнозування. За допомогою використання комп'ютерних діагностичних і прогностичних систем прискорюється розрахунок інтегрального коефіцієнту, що можна здійснювати неодноразово по мірі необхідності і при отриманні нових даних під час моніторингу. Якість аналізу інформації, при цьому, безперечно вище, оскільки не залежить від так званого “людського чинника” і, таким чином, приводить до зменшення хибно-негативних висновків.

Реалізація комп'ютерної системи розпізнавання в операційному середовищі Windows XP і її програмне забезпечення дозволяє використовувати всі стандартні додатки (Microsoft Word, Microsoft Excel і ін.), а вибір комплектації серверу, обумовленої оптимальним співвідношенням якості і ціни, робить дану систему доступною для всіх зацікавлених медичних установ МОЗ України. Комп'ютерні діагностично-прогностичні системи дозволяють створювати бази даних в медичних закладах і поповнювати інформацію як по мірі госпіталізації хворих на РПЗ, так і в динамічному спостереженні за ними.