Сучасні аспекти патогенезу, діагностики та лікування цирозів печінки

Використання етіологічного принципу лікування декомпенсованого вірусного ЦП неможливе внаслідок протипоказань до призначення сучасних антивірусних препаратів при вираженій печінковій недостатності. Тому для покращення стану хворих, якості їх життя показано використання мембраностабілізаторів, до яких відноситься тіотриазолін. Проведені дослідження показали, що терапія декомпенсованого ВЦП з використанням подвійної дози тіотриазоліну призводить до вірогідної позитивної динаміки клінічних проявів, покращуючи якість життя хворих, а саме: суттєво зменшує прояви астено-вегетативного, асцитично-набрякового синдромів, призводить до зменшення розмірів печінки і селезінки; володіє потужними мембраностабілізуючими властивостями, а тому зменшує прояви цитолізу, холестазу, мезенхімально-запального синдрому, підсилює білоксинтезуючу функцію печінки, як активний антиоксидант призводить до зниження інтенсивності ПОЛ, активації АОЗ; сприяє зменшенню ендотоксикозу; викликає вірогідну позитивну динаміку клітинної і гуморальної ланок імунітету, що опосередковано може свідчити про стабілізацію фібротичних змін в печінковій тканині. У зв'язку з негативною тенденцією всіх показників через 6 місяців після закінчення терапії, доцільним є призначення повторного курсу лікування в указаний термін.

Проведені через 1 рік після терапії у хворих з остеопатією дослідження стану МЩКТ виявили позитивну динаміку показників, що може бути обумовлено покращенням функції печінки і, як наслідок, мінерального обміну.

Із метою дослідження безпечності і доцільності використання комбінації тіотриазоліну і азатіоприну в клінічній практиці було проведене експериментальне дослідження. Під час експерименту за допомогою часткової резекції печінки в піддослідних тварин викликали розвиток печінково-клітинної недостатності. Використання азатіоприну протягом 20 діб призвело до зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня холестерину, що свідчило про позитивний вплив на процес у печінковій тканині, поряд із цим спостерігалося зниження рівня еритроцитів і лейкоцитів (пригнічення функції кісткового мозку). При порівнянні результатів використання азатіоприну і комплексу азатіоприн із тіотриазоліном виявлено переваги комплексного лікування: нормалізація рівнів білірубіну, білка, холестерину, більш суттєве зниження АЛТ, а також відсутність явищ пригнічення функції кісткового мозку, що дозволяє рекомендувати використання азатіоприну (імурану) у поєднанні з тіотриазоліном у хворих на ХДЗП з явищами печінково-клітинної недостатності. Терапія з використанням комбінації азатіоприну і тіотриазоліну у хворих на ЦП алкогольної етіології та НАЖХП викликала позитивну динаміку клінічних показників: вірогідно зменшила прояви астено-вегетативного, абдомінально-больового і диспепсичного синдромів, сприяла істотному зменшенню жовтяниці та гепатомегалії; призвела до зниження ШОЕ без негативного впливу на рівень еритроцитів і лейкоцитів; усувала більшість проявів цитолітичного, холестатичного, мезенхімально-запального синдромів, підсилювала білоксинтезувальну функцію печінки; сприяла нормалізації процесів ПОЛ і підвищенню активності ферментів протирадикального захисту; зменшенню ендотоксикозу; нормалізувала клітинну і гуморальну ланки імунітету; знижувала рівень ОП, що може свідчити про стабілізацію фібротичних змін у печінковій тканині. Важливо зауважити, що в групі порівняння в 4 осіб ми спостерігали побічну дію азатіоприну у вигляді посилення абдомінально-больового і диспепсичного синдромів, що призвело до переривання терапії і виключення їх із дослідження. Під час терапії з включенням тіатриазоліну не було зареєстровано випадків побічної дії азатіоприну.

Для дослідження ефективності тіоцетаму ми відібрали хворих на ЦП в ст. субкомпенсації (клас В за Чайльдом-Пью) із явищами ПЕ І-ІІ ст. після 2 тижневого курсу базисної терапії, що включала гепатопротектори, глутаргін, сечогінні препарати, ферменти. Призначений двотижневий курс терапії з включенням глутаргіну необхідний для зменшення рівня гіперазотемії у хворих на ЦП, як причини виникнення і подальшого прогресування ПЕ. Основна увага приділялася аналізу динаміки проявів ПЕ під впливом тіоцетаму. Після курсу лікування у хворих спостерігалася нормалізація сну в усіх 100 % хворих із ПЕ І ст., поряд із цим у групі порівняння тільки в 37,5 % пацієнтів. Серед хворих із ПЕ ІІ ст. оцінка порушення сну знизилася з 2,3 балів до 1,3 в основній та до 2,0 балів у групі порівняння. Про позитивну динаміку стану когнітивних функцій ЦНС під впливом тіоцетаму свідчив тест зв'язування чисел і запам'ятовування 10 слів. Оцінка динаміки вираженості депресії за шкалою Гамільтона і Бека засвідчила вірогідну позитивну динаміку під впливом лікування тіоцетамом, у групі порівняння динаміка була незначна. У результаті комплексної терапії з включенням тіоцетаму у 52,4 % хворих на субкомпенсований ЦП зникли прояви печінкової енцефалопатії, у 38,1 % - зменшилися. Використання тіоцетаму в лікуванні хворих на ЦП з явищами печінкової енцефалопатії І-ІІ ст. призвело до достовірного покращення загального стану, сну, когнітивних функцій, зменшилися прояви депресії. Тому при наявності симптомів печінкової енцефалопатії при ЦП рекомендується курс терапії тіоцетамом.

Висновки

У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичної проблеми, яке полягає в з'ясуванні особливостей розвитку та прогресування цирозу печінки різної етіології, що дозволило розробити алгоритм діагностики з визначенням неінвазивних маркерів прогресування патологічного процесу в печінковій тканині, розробці методів диференційованого лікування з застосуванням різних доз тіотриазоліну, його комбінації з азатіоприном (при невірусному цирозі печінки), тіоцетаму при печінковій енцефалопатії.

1. В обстежених хворих на цироз печінки середня тривалість захворювання печінки від перших симптомів до діагностики цирозу за анамнестичними даними становила (2,08+0,85) роки, при цьому у 41,25 % хворих - до 0,5 року. Найбільша вираженість абдомінально-больового і астеновегетативного синдрому спостерігалася при вірусній етіології цирозу печінки, диспепсичного, портальної гіпертензії і печінкової енцефалопатії - при алкогольній. Явища гастропатії виникали у 93,75 % хворих, міокардіодистрофії - у 67,08 %, зміни мінеральної щільності кісткової тканини - у 74,42 %. Частота змін мінеральної щільності кісткової тканини корелювала з наростанням декомпенсації процесу, вираженість відповідала остеопенії ІІІ ст. У хворих на цироз печінки з порушеннями мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося вірогідне підвищення рівня малонового діальдегіду, із максимальним його значенням при наявності остеопенії ІІІ ст. і остеопорозу. При наявності остеопорозу відмічаються вірогідні зміни індексу ендогенної інтоксикації еритроцитів порівняно з хворими з остеопенією різного ступеня: (76,30±2,42) % проти (46,92±3,87) %.

2. Перебіг хронічної печінкової патології супроводжувався вираженим дисбалансом окисно-відновної системи, найбільш значущим при алкогольно-вірусній етіології процесу. Поглиблення дисбалансу спостерігалося при формуванні цирозу печінки і його подальшому прогресуванні. При декомпенсованому цирозі втрачався кореляційний зв'язок між рівнем продуктів перекисного окислення ліпідів і біохімічними маркерами цитолітичного синдрому, водночас, незалежно від компенсації процесу, визначався виражений прямий кореляційний зв'язок маркерів анаболізму сполучної тканини з рівнем малонового діальдегіду і зворотній - із супероксиддисмутази, що дозволяє запропонувати підвищення рівня малонового діальдегіду більше як в 2 рази і співвідношення рівня малонового діальдегіду до супероксиддисмутази більше 0,12 як несприятливі прогностичні критерії при хронічних захворюваннях печінки.

3. В обстежених хворих зафіксовано значне підвищення рівня індексу ендогенної інтоксикації еритроцитів - у 1,8 рази порівняно з практично здоровими (p<0,05), а рівнів середньомолекулярних пептидів обох видів - у 1,6 рази (p<0,05), що є свідченням виражених проявів ендотоксикозу при хронічній патології печінки. Більш вірогідними змінами відрізнялися показники ендогенної інтоксикації у хворих на алкогольно-вірусний цироз і при неалкогольній жировій хворобі печінки, що свідчить про значну роль ендотоксемії при їх формуванні. Поглиблення ендогенної інтоксикації, як і наростання інтенсифікації перекисного окислення ліпідів, відмічалося при декомпенсації цирозу печінки. Встановлений сильний кореляційний зв'язок показників ендотоксикозу з маркером колагеноутворення оксипроліном дозволяє рекомендувати використання цих показників як маркерів фібротизації печінкової тканини і для прогнозування перебігу цирозу печінки.

4. Цироз печінки супроводжувався вірогідними змінами з боку імунного статусу, відмінними залежно від етіології: при алкогольно-вірусній - найістотніші зміни клітинної ланки і імунорегуляторного індексу, при вірусній - вірогідно відрізнялися зміни з боку гуморальної ланки, алкогольний характеризувався найвищим рівнем IgA, при неалкогольній жировій хворобі печінки зміни з боку імунного статусу були найменшими. В усіх етіологічних групах відмічено значне підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів у 3,3-4,2 рази. Виявлене при цирозі печінки пригнічення клітинної ланки імунітету пов'язане з впливом етіологічного фактору (вірусна інфекція, алкоголь), оксидативним стресом, вираженим ендотоксикозом. Виявлено зворотній кореляційний зв'язок між рівнем оксипроліну і показниками клітинної ланки, поряд із цим - сильний прямий кореляційний зв'язок оксипроліну з рівнем циркулюючих імунних комплексів. Таким чином, підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів більше як в 3 рази може використовуватися як негативна прогностична ознака перебігу цирозу печінки.

5. При цирозі печінки спостерігалося значне підвищення рівня прозапальних цитокінів на тлі пригнічення клітинної ланки імунітету і значної активізації процесів перекисного окислення ліпідів і ендогенної інтоксикації. Аналіз взаємозв'язку між прозапальними цитокінами і оксипроліном виявив сильний прямий кореляційний зв'язок із рівнем ФНП-б (г=0,827; р<0,05), ІЛ-1 (г=0,794; р<0,05), що підтверджує значення даних цитокінів як маркерів фібротичних процесів.

6. При хронічних дифузних захворюваннях печінки встановлено високу активність процесів анаболізму колагену, про що свідчить вірогідне збільшення вмісту в крові білковозв'язаного оксипроліну відносно практично здорових осіб. Залежно від етіології: при алкогольному цирозі печінки - на 74,40 %, при вірусному - на 36,18 %, при алкогольно-вірусному - на 54,02 %, при неалкогольній жировій хворобі печінки - на 53,31 %. Рівень продуктів катаболізму сполучної тканини був вірогідно знижений у всіх групах, що свідчить про переважання процесів колагеноутворення над катаболізмом сполучної тканини при цирозах печінки різної етіології. При цьому втрачався кореляційний зв'язок оксипроліну з основними показниками цитолітичного і мезенхімального синдромів із наростанням декомпенсації процесу.

7. У результаті аналізу особливостей перебігу алкогольної хвороби печінки виділено наступні прогностичні критерії: при алкогольному хронічному гепатиті - біохімічні маркери цитолізу; зміни в системі перекисного окислення ліпідів-антиоксидантного захисту (малоновий діальдегід/супероксиддисмутаза > 0,05); вірогідне пригнічення клітинної ланки імунітету; вірогідний підйом рівня циркулюючих імунних комплексів; вірогідне підвищення рівня оксипроліну при зниженні церулоплазміну. При алкогольному цирозі печінки це - диференційований підхід до біохімічних маркерів цитолізу (підйом рівня білірубіну, трансаміназ, лужної фосфатази використовувати тільки при компенсованому цирозі); малоновий діальдегід/супероксиддисмутаза > 0,10; вірогідне пригнічення клітинної ланки імунітету, зниження імунорегуляторного індексу; вірогідний підйом рівня циркулюючих імунних комплексів; вірогідне підвищення рівня оксипроліну при зниженні церулоплазміну.

8. У хворих на цироз печінки при використанні тіотриазоліну виявлено його дозозалежний ефект. Завдяки вираженому антиоксидантному впливу, мембраностабілізуючому ефекту препарату, поряд із клінічною ремісією у хворих на цироз печінки спостерігалася нормалізація маркерів фібротичних процесів або вірогідне їх зниження і стабілізація цих позитивних зрушень протягом 6 місяців. За шкалою SF-36 виявлено достовірне покращення якості життя хворих. Проведені через 1 рік у хворих з остеопатією дослідження стану мінеральної щільності кісткової тканини виявили позитивну динаміку показників, що може бути обумовлено покращенням функції печінки і, як наслідок, мінерального обміну.

9. Безпечність призначення комбінації тіотриазоліну і азатіоприну була доведена в експерименті на моделі печінково-клітинної недостатності, створеної на білих статевозрілих щурах. У клінічному дослідженні виявлено вірогідне покращення або нормалізацію рівня біохімічних показників, імунного статусу, значне зниження рівня оксипроліну, стабільні протягом одного року. За показниками опитувальника SF-36 виявлено достовірне покращення якості життя хворих. Аналіз впливу тіоцетаму на прояви печінкової енцефалопатії виявив їх значний регрес в результаті одномісячного курсу терапії.

Практичні рекомендації

1. Для прогнозу перебігу ЦП і контролю за ефективністю їх терапії рекомендується використання наступних прогностичних критеріїв: МДА більше 2 норм; співвідношення рівня МДА до СОД більше 0,12; підвищення рівня ІЕІЕ в 1,8 рази; підвищення рівнів середньомолекулярних пептидів обох видів - в 1,6 рази; підвищення рівня ЦІК в 3,3 рази; пригнічення клітинної ланки імунітету; підвищення рівнів прозапальних цитокінів ФНП-б і ІЛ-1.

2. При діагностиці АЦП необхідно диференційовано підходити до біохімічних маркерів цитолізу (підйому рівня білірубіну, АЛТ, АСТ, ЛФ, використовувати їх тільки при компенсованому цирозі); враховувати зміни в системі ПОЛ-АОЗ - співвідношення МДА/СОД > 0,10, вірогідне пригнічення клітинної ланки імунітету, зниження імунорегуляторного індексу, підйом рівня ЦІК, вірогідне підвищення рівня оксипроліну при зниженні церулоплазміну як негативні прогностичні критерії; враховувати динаміку вказаних показників після терапії АЦП для оцінки її ефективності.

3. Для компенсації патологічного процесу в печінці при АЦП, НАЖЦП в стадії субкомпенсації і декомпенсації, ВЦП у стадії декомпенсації призначати курс лікування тіотриазоліном у подвійній дозі: 2,5 % розчин по 4 мл 2 рази на добу протягом 10 днів з наступним прийомом по 2 табл. 3 рази на добу 20 днів 2 рази на рік.

4. При АЦП, НАЖЦП в стадії субкомпенсації для стабілізації фібротичних змін у печінковій тканині рекомендується комбінована терапія: азатіоприн (імуран) по 50 мг на добу 5 днів, 25 мг на добу 25 днів та тіотриазолін 2,5 % розчин по 2 мл 2 рази на добу протягом 10 днів із наступним прийомом по 2 табл. 3 рази на добу 20 днів.

5. При наявності явищ печінкової енцефалопатії І і ІІ ст. у хворих на субкомпенсований ЦП рекомендується призначення тіоцетаму по 2 табл. 3 рази на добу протягом 1 місяця.

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. Комплексна терапія алкогольних уражень печінки //Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 2000. - Випуск 30. - С.459-463 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М. - науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. - підготовка до друку).

2. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Чорна Л.М. Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у хворих з хронічною патологією печінки //Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 2001. - Випуск 32. - С.79-83 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; Стародуб Є.М. - науковий консультант, Чорна Л.М. - підготовка до друку).

3. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих з патологією органів травлення //Вісник наукових досліджень. - 2001. - №1. - С.35-36 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М. - науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. - підготовка до друку).

4. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. Особливості діагностики хронічних вірусних гепатитів. Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи и их исходы. - Киев, 2001. - С.228-230 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М. - науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Чорна Л.М. - підготовка до друку).

5. Самогальська О.Є. Стан кісткової тканини у хворих з патологією печінки // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - № 1. - С.88-90.

6. Самогальська О.Є. Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на цироз печінки //Проблеми остеології. Т5. - 2002. - № 2-3. - С.118-121.

7. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мельник І.І., Лазарчук Т.Б. Тіотриазолін в комплексній терапії цирозів печінки //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. - Випуск VIII. - Запоріжжя, 2002. - С. 206-210 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М.- науковий консультант; МельникІ.І., Лазарчук Т.Б.- підготовка до друку)

8. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Застосування антиоксидантів у лікуванні хронічних захворювань печінки //Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2(12). - С. 54-56 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку; Стародуб Є.М.- науковий консультант).

9. Самогальська О.Є. Вплив тіотриазоліну на перебіг алкогольної хвороби печінки //Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. - Випуск ХІІ. - Запоріжжя, 2004. - С.280-284.

10. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Волошин М.А., Кучеренко Л.І., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. Патогенетичне обґрунтування комплексної терапії цирозу печінки препаратами з антиоксидантними властивостями //Запорожский медицинский журнал. - 2005. - № 1(28). - С. 84-86 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Волошин М.А., Кучеренко Л.І., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є.- підготовка до друку).

11. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б. Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у хворих з хронічною патологією печінки //Український морфологічний альманах. - 2005. - Том 3, № 1.- С.105-106 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Лазарчук Т.Б.- підготовка до друку).

12. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. Корекція ендотоксикозу, про- та антиоксидантного дисбалансу у хворих на цироз печінки //Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник / Філіппов Ю.О., Мосійчук Л.М., Скирда І.Ю. та інші. - Днепропетровськ: Журфонд, 2005 - С.323-327 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовка до друку; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. - підготовка до друку).

13. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. Особливості медикаментозної терапії при хронічних дифузних захворюваннях печінки, що супроводжуються синдромом холестазу та змінами мінеральної щільності кісткової тканини //Сучасна гастроентерологія. - 2005. - № 3(23). - С. 19-23 (здобувач провела клінічні дослідження, аналіз їх результатів, підготовка до друку; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. - статистична обробка результатів).

14. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мазур І.А. Сучасні аспекти діагностики і лікування алкогольної хвороби печінки //Методичні рекомендації. - Тернопіль, 2005. - 18 с. (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів, оформила 75 % роботи, Стародуб Є.М., Мазур І.А. - науковий консультант, Волошин М.А., Грошовий Т.А.- підготовка до друку).

15. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мазур І.А., Волошин М.А., Грошовий Т.А. Азатіоприн і тіотриазолін в комплексній терапії цироза печінки //Запорожский медицинский журнал. - 2006. - № 1(34). - С. 33-36 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, оформлення результатів; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Мазур І.А., Волошин М.А., Грошовий Т.А.- підготовка до друку).

16. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Олійник Н.М. Ефективність тіоцетаму в лікуванні печінкової енцефалопатії у хворих на цироз печінки //Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник, випуск 37 / Філіппов Ю.О., Мосійчук Л.М., Скирда І.Ю. та інші. - Днепропетровськ: Журфонд, 2006. - С.568-572 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, оформлення роботи; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Лазарчук Т.Б., Олійник Н.М. - підготовка до друку).

17. Самогальська О.Є. Дослідження ефективності різних доз тіотриазоліну при хронічних дифузних захворюваннях печінки //Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 2(28). - С. 34-39.

18. Самогальська О.Є. Ефективність використання препарату тіоцетам при печінковій енцефалопатії //Міжнародний неврологічний журнал.-2006.-№ 3(7).- С 49-54.

19. Стародуб Є.М., Масик О.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б. Особливості цитокінового профілю при цирозі печінки // Вісник наукових досліджень. - 2006. - № 4. - С.29-31 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М.- науковий консультант, Масик О.М., Лазарчук Т.Б. - підготовка до друку).

20. Самогальська О.Є. Особливості розвитку цирозів печінки різної етіології //Ліки України. - 2006. - № 105. - С. 78-80.

21. Пат. № 75211 Україна Спосіб лікування алкогольної хвороби печінки №2004042428 / Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мазур І.А., Авраменко М.О. Заявл. 01.04.2004. Опубл. 15.03.2006 Бюл. № 3 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М., Мазур І.А. - наукові консультанти; Авраменко М.О. - підготовка до друку).

22. Пат. № 2286785 Російська Федерація Способ лечения алкогольных болезней печени № 200414005/14 / Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мазур І.А., Авраменко М.О..- Заявл. 06.05.2004. Опубл. 10.11.2006 Бюл. № 31 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів; Стародуб Є.М., Мазур І.А. - наукові консультанти; Авраменко М.О. - підготовка до друку).

23. Проблеми остеопорозу/ За ред. Ковальчука Л.Я. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. - 446 с. (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку р. 3.2. Цироз печінки).

24. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Шостак С.Є. Алгоритми діагностики і лікування хронічних захворювань органів травлення. Тернопіль, Укрмедкнига - 2004. - 180 с. (здобувачем підготовлено 40 % роботи).

25. Сімейна медицина // під ред. проф. Стародуба Є.М., Гощинського В.Б.- Тернопіль, Укрмедкнига, 2005.- 780 с. (здобувач особисто підготувала розділ “Гастроентерологія”).

26. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Зоря А.В., Лазарчук Т.Б., Яковлєв В.Є., Чорна Л.М. Додаткові неінвазивні методи діагностики цирозів печінки //Здобутки клінічної та експериментальної медицини: Збірник наукових праць.-Тернопіль: Укрмедкнига,2000.-Випуск 5.-С.111-114. (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів).

27. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Журбенко Н.В., Чорна Л.М. Ефективність комплексного лікування цирозу печінки з використанням гепатофальку //Актуальні питання сімейної медицини. Матеріали III Української науково-практичної конференції з міжнародною участю. Одеса. 19,20 жовтня 2000.-С.103-104 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів).

28. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Сучасні аспекти лікування цирозів печінки //Ваше здоров'я. - 2001. - №15(589). - С.13 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів, оформлення роботи).

29. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мельник І.І., Лазарчук Т.Б., Журбенко Н.Г. Використання тіотриазоліну в комплексному лікуванні цирозів печінки //Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування. Збірник наукових праць присвячений 80-річчю ХМАПО. - Харків, 2002.-С.91(здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів).

30. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Я., Мельник І.І., Журбенко Н.В., Шустер В.Ю., Королюк О.М. Мінеральна щільність кісткової тканини у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки //Сучасна гастроентерологія.-№ 2.-2002.-С.104 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів).

31. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Мельник І.І., Мартинюк Л.П., Ярема Н.І., Лазарчук Т.Б., Журбенко Н.В., Блінова Н.Г., Дуць Р.П., Королюк О.М. Динаміка показників денситометрії у процесі лікування хронічних захворювань печінки / Матеріали ХLVI підсумкової науково-практичної конференції “Здобутки клінічної і експериментальної медицини”. - 2003. - №1.-С.94 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

32. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б.,Шостак С.Є., Дуць Р.П. Глутаргін в комплексній терапії декомпенсованого цирозу печінки /Збірник робіт науково-практичної конференції ”Глутаргін - нові принципи фармакотерапії захворювань печінки” - Харків, 2003 - С. 53 - 58 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

33. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Механізми формування алкогольної хвороби печінки і її прогностичні критерії //Здобутки клінічної і експериментальної медицини. Тернопіль. - 2003. - №1. - С.68-70 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку).

34. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є., Дуць Р.П., Радецька Л.В., Королюк О.М. Стан мінеральної щільності кісткової тканини при алкогольній хворобі печінки. / Матеріали XV з'їзду терапевтів - 21-23 квітня 2004 р. - С. 95 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

35. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Застосування антиоксидантів у лікуванні хронічних захворювань печінки //Здоров'я України. - 2004. - № 5(90). - С. 36 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів, підготовку до друку.

36. Стародуб Е.М., Самогальська Е.Е., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Е. Антиоксидантная терапія циррозов печени //Материалы V съезда Научного общества гастроэнтерологов России. ХХХІІ сессия Центрального НИИ гастроэнтерологии. 3-6 февраля 2005, Москва. - С. 195 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

37. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Про доцільність і ефективність застосування урсодезоксихолевої кислоти в комплексному лікуванні хронічних дифузних захворювань печінки //Здоров'я України. - № 13-14(122-123). - 2005. -С.21 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів, оформлення роботи).

38. Фітотерапія алкогольних уражень печінки /Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Мартинюк Л.П., Радецька Л.В, Шостак С.Є., Криськів О.І., Дуць Р.П. //Матеріали ІІ науково-практичної конференції з міжнародною участю “Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів”, Чернівці, 6-7 жовтня 2005 року. - Чернівці. - 2005. - С. 130-131 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

39. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є. Ефективність тіотриазоліну при декомпенсованому цирозі печінки //Матеріали VІ Національного з'їзду фармацевтів України, 28-30 вересня 2005 р., м. Харків, 2005. - С.184 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів, підготовку до друку).

40. Перекисне окислення ліпідів і патологія печінки /Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Масик О.М., Шостак С.Є.//Здобутки клінічної і експериментальної медицини. Матеріали XLIX підсумкової науково-практичної конференції, 2 червня 2006 р. - Тернопіль: ТДМУ, 2006. - С.53-54 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

41. Стародуб Є.М., Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Шостак С.Є. Эффективность тиотриазолина в комплексной терапии хронических заболеваний печени //Материалы 8 Межнародного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2006" (Санкт-Петербург, 2006). - С.М145 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку їх результатів).

42. Самогальська О.Є. Підвищення ефективності лікування печінкової енцефалопатії //Здоров'я України. - 2006. - № 4(137). - С.45.

43. Самогальська О.Є., Лазарчук Т.Б., Блінова Н.Г., Самогальська О.Р. Особливості імунного статусу при цирозі печінки різного походження //Матеріали науково-практичної конференції, 25-26.10.2006. - Тернопіль, 2006. - С. 142-144 (здобувач провела клінічні дослідження, статистичну обробку і аналіз їх результатів).

Анотація

Самогальська О.Є. Сучасні аспекти патогенезу, діагностики та лікування цирозів печінки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.36 - гастроентерологія. - Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, Івано-Франківськ, 2007.

Ключові слова: хронічні дифузні захворювання печінки, хронічний гепатит, цироз печінки, клініка, метаболічні розлади, цитокіни, фіброз, лікування.

Аннотация

Самогальская Е.Е. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения циррозов печени. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология. Ивано-Франковский государственный медицинский университет МОЗ Украины. - Ивано-Франковск, 2007.

Диссертация посвящена изучению научно-практической проблемы, состоящей в определении особенностей развития и прогрессирования цирроза печени разной этиологии, на основе которого разработаны алгоритм диагностики с указанием неинвазивных маркеров прогрессирования патологического процесса в печени и методы дифференцированного лечения.

В результате обследования 298 больных с хронической патологией печени с помощью клинических, биохимических (цитолитического, холестатического, гепатодепрессивного, мезенхимально-воспалительного синдромов) методов исследования, изучения интенсивности перекисного окисления липидов, состояния системы антиоксидантной защиты, эндогенной интоксикации, продуктов обмена соединительной ткани, иммунологического статуса (уровня CD3+ -Т-лимфоцитов, CD4+ -Т-хелперов, CD8+ -Т-супрессоров, CD19+ -В-лимфоцитов, сывороточных IgА, IgМ, IgG, ЦИК, цитокинов: ФНП-б, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4 в крови), ультрасонографических, статистических установлены особенности течения хронических гепатитов и циррозов печени алкогольного, вирусного, алкогольно-вирусного генеза и неалкогольной жировой болезни печени.

Установлено, что при вирусном циррозе печени превалировали астеновегетативный и абдоминально-болевой синдромы, при алкогольном - диспепсический, портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии. Изменения минеральной плотности костной ткани диагностированы у 74,42 % больных, частота этих изменений возрастала с декомпенсацией процесса, соответствовали остеопении ІІІ степени.

У обследованных больных наблюдался дисбаланс окислительно-восстановительной системы, который усиливался по мере усиления декомпенсации хронической патологии печени. В результате проведенных исследований был сделан вывод, что повышение уровня малонового диальдегида более чем в 2 раза и соотношения его уровня к уровню супероксиддисмутазы более 0,12 можно использовать как неблагоприятные прогностические критерии течения хронической патологии печени.

Установлено, что изменения иммунного статуса зависели от этиологии процесса. Наиболее значимыми при алкогольно-вирусном циррозе являлись изменения клеточного звена, при вирусном поражении печени - гуморального, алкогольный цирроз характеризовался самым высоким уровнем IgA, при неалкогольной жировой болезни печени изменения иммунного статуса были менее значительными. Во всех этиологических группах отмечалось выраженное повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,3-4,2 раза. Установлено, что цирроз печени характеризуется угнетением клеточного звена иммунитета вследствие действия этиологического фактора (вирусная инфекция, алкоголь), оксидативного стресса, выраженного эндотоксикоза.

Значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов отмечено во всех этиологических группах цирроза печени. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 при циррозе печени был достоверно снижен, за исключением вирусного.

При анализе состояния соединительной ткани установлена высокая активность процессов анаболизма коллагена (по уровню оксипролина) при достоверном снижении уровня продуктов катаболизма. При этом корреляция между уровнем оксипролина и основными показателями цитолитического и мезенхимального синдромов исчезала при нарастании декомпенсации процесса.

С учетом полученных данных разработан диагностический алгоритм неинвазивной диагностики фиброза печени у больных алкогольным гепатитом и циррозом печени, который позволяет прогнозировать прогрессирование фиброзообразования в ткани печени, контролировать эффективность терапии.

Для диагностики и прогнозирования течения алкогольной болезни печени предлагается дифференцированный подход к биохимическим маркерам цитолиза, с учетом соотношения уровня малонового диальдегида к уровню супероксиддисмутазы (МДА/СОД) > 0,05, угнетение клеточного звена иммунитета, снижение иммунорегуляторного индекса, достоверное повышение уровня оксипролина на фоне снижения церулоплазмина.

Доказан дозозависимый эффект тиотриазолина в терапии циррозов печени, в том, числе и на фиброгенез. Впервые установлен антифибротический эффект и отсутствие побочного действия комбинации тиотриазолина и азатиоприна в эксперименте и клинике. Установлено повышение показателей качества жизни больных с циррозом печени по вопроснику SF-36. Исследована и доказана эффективность тиоцетама при ЦП с явлениями печеночной энцефалопатии.

Ключевые слова: хронические диффузные заболевания печени, хронический гепатит, цирроз печени, клиника, метаболические нарушения, цитокины, фиброз, лечение.

Annotation

Samogalska O.J. Modern aspects of the pathogenesy, diagnosis and treatment of the cirrhosis of the liver. - Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of a Doctor of the Medical Sciences in the speciality 14.01.36 - Gastroenterology. - Ivano-Frankivsk State Medical University MHC of Ukraine, Ivano-Frankivsk, 2007.

The results of the complex observation of clinical manifestation, biochemical indexes, the status of the system of the lipoperoxidation and antioxydal protection, endotoxicosis, immunal status, citokine profile of the products of the connective metabolism in patients with the cirrhosis of the liver of alcohol, viral, combined alcohol and viral genesis and in the time of unalcohol fatty disease of the liver were brought out in present dissertation. The forecast criterias were worked out in the time of the chronic liver pathology of the various genesis. The dependence of the dose was proved during the prescription of the tiotriasolin in combined therapy of nonviral and decompensated viral cirrhosis of the liver. The importance of using the combination of tiotriasolin and azatioprin was substantiated in the experiment and in patients with subcompensated cirrhosis of the liver of unviral genesis, and of thiocetam in the time of cirrhosis of the liver encephalopathy symptoms.

Key words: chronic diffusive disease of the liver, chronic hepatitis, cirrhosis of the liver, clinic, metabolic disorder, cytokines, fibrosis, treatment.

Размещено на Allbest.ru