Ингибиторы протонного насоса

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

ингибитор протонный противоязвенный омепразоловый

Ингибиторы протонного насоса (синонимы: Ингибиторы протонной помпы, Ингибиторы протонового насоса, Ингибиторы протоновой помпы; часто употребляется аббревиатура ИПП, реже - ИПН) - лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса - Н+/К+-АТФазы. Относятся к антисекреторным препаратам.

По химическому строению все ингибиторы протонного насоса являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.

Различаются ингибиторы протонного насоса только химическими радикалами, которые придают им индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей рН-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.

1. Из истории ингибиторов протонного насоса

Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 году, в 1975 г. появился первый промышленный образец - тимопразол. Первый препарат из группы ИПП - омепразол был синтезирован в 1979 году [1] в Швеции в «Хэссле» - дочерней фирме компании «АстраЗенека» группой исследователей под руководством Ивана Эстхольма [2]. Он был представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов[3]. Этот конгресс признал ингибиторы протонного насоса основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств.

«Лосек» имел очень большой коммерческий успех (даже больший, чем появившийся в 2001 году более совершенный «Нексиум» (эзомепразол) той же фирмы). В 1991 году специалисты крупнейшей японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали ИПП лансопразол, который стал одним из её самых успешных продуктов[4].

Успехи в создании антисекреторных препаратов привели к тому, что уменьшилось число операций язвенных больных, в частности, операций ваготомии и, в 1993 году, на конференции гастроэнтерологов в Йеле, было принято соглашение о том, что операция ваготомии не может рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни.

2. Клиническое использование

Ингибиторы протонного насоса применяются при лечении широко круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:

- диспепсии,

- синдрома Золлингера - Эллисона,

- язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,

- гастроэзофагеальной рефлюксной болезни,

- хронического гастрита и дуоденита,

- пищевода Барретта,

- ларингофагеальной рефлюксной болезни и респираторных рефлюкс-индуцированных заболеваний, в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы,

- хронического панкреатита,

- ишемической болезни сердца, отягощённой ГЭРБ.

Современный подход к терапии кислотозависимых заболеваний часто предполагает отказ от терапии одним типом препарата, и заключается в том, что лечение производится комплексом препаратов по определённой, международно признанной «схеме».

3. Механизм действия

За продукцию кислоты в желудке отвечают париетальные клетки фундальных желёз. Центральным звеном в секреции соляной кислоты является водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза (Н+/К+-АТФаза), которая, будучи встроенная в апикальную (направленную в просвет желудка) мембрану париетальной клетки, выполняет роль протонного насоса, обеспечивающего перенос ионов водорода Н+ через мембрану в пространство желудка в обмен на ионы калия К+ в направлениях, противоположных электрохимическому градиенту для обоих ионов, используя для этого энергию гидролиза молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). После чего ион калия К+ уже по электрохимическому градиенту транспортируется обратно, вызывая совместный с ним перенос в просвет желудка иона хлора Cl?.

Молекулы ингибиторов протонного насоса, накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток в непосредственной близости от молекул Н+/К+-АТФазы, после некоторых преобразований трансформируются в тетрациклический сульфенамид, который ковалентно включается в цистеиновые группы Н+/К+-АТФазы, делая, тем самым, последнюю неспособной участвовать в процессе транспортировки ионов.

4. Место ингибиторов протонного насоса среди других противоязвенных препаратов

В соответствии с современными представлениям о причинах язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний, важнейшим фактором их развития является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой оболочки. Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, действуют преимущественно либо на звено агрессии, уменьшая объём соляной кислоты и пепсина, либо на защитное звено, стимулируя защитные свойства слизистой оболочки. К последним относят цитопротекторы, препараты, имеющие различные механизмы действия, направленные на стабилизацию защитных свойства слизистой оболочки, заживление эрозий и язв, восстановление структуры и функции эпителия желудочно-кишечного тракта.

Антациды уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой. Однако, на попытку нейтрализации кислоты щёлочью организм отвечает увеличением кислотопродукции. Таким образом, кислотность желудочного сока не только не снижается, а часто даже повышается, особенно после окончания действия препарата. Возникает так называемый «кислотный рикошет». Поэтому современные антацидные препараты, кроме кислотонейтрализации, выполняют функции по стимуляции секреции гидрокарбонатов, увеличивают синтез гликопротеинов желудочной слизи, предохраняют эпителий капилляров от ульцерогенных факторов, связывают лизолецитин и жёлчные кислоты.

Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы) ингибируют М-холинорецепторы, тем самым снижая желудочную секрецию. Их действие не направлено только на холинорецепторы париетальных клеток, они блокируют М-холинорецепторы в различных системах органов. Монотерапия этими препаратами не эффективна и ограничена побочными реакциями. Избирательный М-холиноблокатор пирензепин, действующий на холинорецепторы только фундальных желёз желудка по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ИПП.

Значительным продвижением в терапии кислотозависимых заболеваний стало создание антисекреторных препаратов, относящихся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Стимуляция H2-гистаминовых рецепторов париетальной клетки гистамином является необходимым условием для последующего секретирования соляной кислоты. Блокаторы H2-рецепторов конкурентным образом ингибируют H2-рецепторы, уменьшая, таким образом, продукцию соляной кислоты.

Самыми современными кислотоснижающими препаратами являются ингибиторы протонного насоса, которые встраиваясь в Н+/К+-АТФазу, блокируют транспортировку ею протонов (ионов водорода Н+) в просвет желудка. Продолжительность эффективного антисекреторного действия ИПП определяется тем, что все «заблокированные» Н+/К+-АТФазы заменяются в клетке новыми за 72-96 часов (а половина Н+/К+-АТФаз - за 30-48 часов), что заметно больше, чем время действия любого другого противоязвенного препарата. В настоящее время разрабатывается новая серия блокаторов Н+/К+-АТФазы, так называемые антагонисты кислотного насоса (англ. acid pump antagonist), которые, в отличие от ингибиторов протонного насоса, блокируют механизм транспортировки Н+/К+-АТФазой ионов калия К+.

5. Критерии оценки антисекреторного эффекта препаратов

Оценка антисекреторного действия различных препаратов проводится с помощью суточной рН-метрии.

Суточная рН-грамма желудка. Показаны: уменьшение кислотности желудка после приёма пищи; изменение уровня рН, как реакция на приём ИПП (с учётом латентного периода); время действия препарата; часто наблюдаемый «ночной кислотный прорыв» во время действия ингибитора протонного насоса.

Для оценки антисекреторного эффекта применяют следующие критерии:

- продолжительность латентного периода - время от момента приёма препарата до того момента, когда внутрижелудочная кислотность достигнет уровня рН = 4 (этот момент считается временем начала действия препарата);

- продолжительность времени действия препарата - время от момента начала действия, до момента, когда величина внутрижелудочного рН станет меньше 4 (при этом допускается, что во время периода действия рН опускается ниже 4, а затем опять поднимается) или 3;

- среднесуточное значение рН;

- процент времени с внутрижелудочным рН > 4 - характеризует выраженность времени действия;

- иногда вместо процента времени с внутрижелудочным рН > 4 рассматривают два критерия: процент времени с 4 < рН ? 7 и процент времени с рН > 7.

В соответствии с этими критериями установлено, что в отношении продолжительности времени действия, среднесуточного значения рН, процента времени с внутрижелудочным рН > 4 (а также рН > 7) ИПП превосходят блокаторы Н2-рецепторов, среди ИПП лучшие показатели в этом отношении у рабепразола. В то же время, в отношении латентного периода такого решающего преимущества у ИПП над блокаторами Н2-рецепторов (фамотидином), нет.

6. Влияние генетических особенностей на терапию ИПП

Известно, что генетические особенности, связанные с расой, а также специфика механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола, с другой, существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части пациентов и, соответственно, на эффективность их лечения, имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток.

7. Омепразоловая резистентность

В гастроэнтерологии существует понятие «омепразоловая резистентность», означающее поддержание кислотности в теле желудка ниже 4 на протяжении не менее 12 часов при суточном рН-мониторировании после двукратного приема стандартной дозы препарата. По данным В.T. Ивашкина, резистентность у взрослых к ингибиторам протонного насоса в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4%, а на четвертые сутки - от 5,6 до 27,8%.

8. Ночной кислотный прорыв

Ещё один феномен, связанный с применением ингибиторов протонного насоса - так называемый «ночной кислотный прорыв» - ночное понижение рН ниже 4 продолжительностью не менее часа, которое встречается у 70% пациентов, в том числе у здоровых, вне зависимости от типа ИПП. Впервые описан в 1998 году Peqhini P.L. c коллегами. До конца причина этого феномена не ясна, но ряд авторов объяснет его тем, что вечером, в момент приёма ИПП, не у всех пациентов все Н+/К+-АТФазы находятся в активном состоянии и ИПП не воздействует на неактивированные Н+/К+-АТФазы. Так как время выведения ИПП около часа-полутора, к моменту активации Н+/К+-АТФаз ИПП уже выведен и активированные ночью Н+/К+-АТФазы начинают секретировать соляную кислоту. Известно, что ночной кислотный прорыв никак не связан с резистентностью к некоторым ИПП.

9. Подбор индивидуальной терапии антисекреторными препаратами

В современной гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни применяется около 500 препаратов, что косвенно показывает наличие проблемы выбора конкретного препарата (конкретной терапии) в каждом отдельном случае.

Исходя также из перечисленных выше некоторых особенностей терапии ИПП (генетика, резистентность, ночные кислотные прорывы и другое) можно утверждать, что какого-либо одного «самого современного» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует, назначение антисекреторных средств должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии или гастроскопии.

10. Общие характеристики ингибиторов протонного насоса

Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами:

- похожий механизм действия, главным звеном которого является блокирование Н+/К±АТФазы;

- быстрое всасывание в двенадцатиперстной и других отделах тонкой кишки;

- неустойчивость к воздействию кислого содержимого желудка;

- высокие уровни активации в кислой среде;

- короткий период полувыведения (T1/2): не более 1 - 1,7 часа (который может быть несколько больше при почечной недостаточности);

- увеличение эффективности некоторых неустойчивых в кислой среде препаратов за счёт подъёма уровня рН в желудке;

- риск осложнений после лечения ИПП у беременных, а также у родившихся у них детей;

- врождённая или приобретённая резистентность к препаратам у части (до 10%) пациентов;

- около 3 - 10% пациентов имеют те или иные генетические особенности, которые сказываются на эффективности препарата, времени полувыделения, скорости метаболизма и других. важных для излечения, характеристиках.

11. Противопоказания и ограничения при применении ИПН

В общем, противопоказаниями и ограничениями к применению ИПН являются: гиперчувствительность к замещенным бензимидазолам (фактически к ИПН), беременность (в инструкциях к некоторым препаратам содержится формулировка: допускается к применению, если польза для беременной превышает риск для матери и плода), кормление грудью, детский возраст, для некоторых ИПН - заболевания печени. Конкретные противопоказания и ограничения к применению указаны в инструкциях, прилагаемых к каждому препарату.

Размещено на Allbest.ru