Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Дніпропетровська державна медична академія

ДУ “Інститут гастроентерології академії медичних наук України”

УДК 616.366-002

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Холестероз жовчного міхура: клініко-морфологічна характеристика, оптимізація діагностики та лікування

14.01.36 - гастроентерологія

Закревська Олена Валентинівна

Дніпропетровськ 2008

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В останні роки серед хвороб біліарного тракту значну увагу приділяють холестерозу жовчного міхура (ЖМ). Частота його виявлення після холецистектомії з приводу жовчнокам'яної хвороби (ЖКХ) у різних країнах світу становить від 4,6 до 50,3% (G.Khairy et al., 2004; G.W.Dittrick et al., 2005; P.L.Liew et al., 2007). Дані офіційної статистики щодо поширеності холестерозу ЖМ в Україні відсутні. Залишається відкритою низка питань патогенезу цього захворювання. Холестероз ЖМ розглядають і як локальне проявлення атеросклерозу (В.С.Савельев и соавт., 2002; J.Lee, H.Choi, 2004), й як передстадію ЖКХ (А.А.Ильченко и соавт., 2007; P.L.Liew et al., 2007). Окрім холестерозу ЖМ з уражень стінки органу відокремлюють хронічне запалення та ксантогранульоматозний холецистит (КГХ), який припускають варіантом ускладнення ЖКХ з холестерозом ЖМ (R.Shuto et al, 2004; G.Guzman-Valdivia, 2005). Для розкриття деяких ланок формування холестерозу ЖМ існує потреба проведення порівняльного аналізу цих захворювань, зокрема, на морфологічному рівні.

Труднощі діагностики холестерозу ЖМ пов'язані з відсутністю специфічності клінічної симптоматики та необхідністю застосовування додаткових методів дослідження (C.C.Owen, L.E.Bilhartz, 2003; Н.В.Харченко, Е.П.Демида, 2005; Л.А.Звенигородская и соавт., 2006). Провідне місце у діагностиці холестерозу ЖМ посідає ультразвукове дослідження (УЗД) (M.R.Planells, 2004; М.Н.Никитина, С.И.Пиманов, 2005; Е.Г.Яблоков и соавт., 2000). Але за даними стандартного УЗД найбільш поширений сітчастий холестероз ЖМ вдається встановити лише у 6% хворих (Р.А.Иванченкова и соавт., 1996). Тому розробка методів діагностики, які б дозволили виявити захворювання на ранніх етапах, є актуальною.

В останні роки розкриті деякі механізми дії урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) (Rudling M. et al., 2002; Fischer S. et al., 2004) та зроблено певні кроки в консервативній терапії холестерозу ЖМ (Н.В.Харченко та співавт., 2004; Н.Б.Губергриц, 2005). Уточнення особливостей застосування УДХК може позитивно вплинути на перебіг захворювання, профілактику його прогресування та формування холестеринових камінців.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології та терапії ФПО Дніпропетровської державної медичної академії “Вивчення патогенетичних механізмів порушень функції гастродуоденальної зони та розробка на їх основі нових методів діагностики, лікування та профілактики захворювань шлунка, дванадцятипалої кишки, гепатобіліарної зони та кишечнику” (державний реєстраційний №0103u003649).

Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики й лікування холестерозу ЖМ на підставі вивчення клінічних особливостей перебігу та морфологічних змін стінки ЖМ в порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та при КГХ.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати поширеність та особливості перебігу ЖКХ з холестерозом ЖМ у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ за клінічними ознаками, лабораторно-інструментальними й морфологічними даними серед осіб, яким було виконано холецистектомію.

2. Вивчити морфологічні особливості формування дифузної сітчастої форми холестерозу ЖМ при ЖКХ з урахуванням його топографічних відділів у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ.

3. Розробити бальні системи діагностики холестерозу ЖМ на підставі клінічних ознак та результатів лабораторно-інструментальних досліджень, доступних у загальноклінічній практиці.

4. Оцінити вплив УДХК на перебіг дифузного сітчастого холестерозу ЖМ із урахуванням показників ліпідного спектру крові та можливості прогнозу ефективність урсотерапії за їх змінами.

Об'єкт дослідження: пацієнти з холестерозом ЖМ, ЖКХ з холестерозом ЖМ, ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ.

Предмет дослідження: поширеність біліарних захворювань, клінічні та лабораторно-інструментальні показники, морфологічний стан слизової оболонки ЖМ.

Методи дослідження: загальноклінічні, ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, біохімічні, морфологічні, ретроспективний аналіз, математичні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють уявлення про механізми формування біліарних захворювань, а саме, холестерозу ЖМ та КГХ.

Вперше визначено рівень загальної поширеності та розподіл за віком, статтю, показниками ІМТ холестерозу ЖМ та КГХ серед пацієнтів з ЖКХ, яким було здійснено холецистектомію. Виявлено низьку діагностику зазначених захворювань на доопераційному етапі. Встановлено клінічні особливості перебігу ЖКХ з холестерозом ЖМ, ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ за клінічними та лабораторно-інструментальними даними. Виявлено особливості перебігу цієї біліарної патології у чоловіків.

Вперше вивчено морфологічні зміни ЖМ (особливості розмірів, об'ємів, макроскопічного стану) при холестерозі у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ. Вперше за даними стереометричного аналізу надано оцінку інфільтрації стінки вилучених ЖМ за клітинними елементами (ксантомні клітини, лімфоцити, плазмоцити, нейтрофіли, еозинофіли) та стромально-епітеліальним співвідношенням при ЖКХ з дифузним сітчастим холестерозом ЖМ, ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ. Встановлено, що при холестерозі ЖМ у слизовій оболонці органу переважають дистрофічні процеси, при хронічному холециститі - атрофічно-склеротичні зміни. Отримані дані про певну роль Т-лімфоцитів у розвитку КГХ.

Вперше розроблені бальні системи діагностики холестерозу ЖМ за клінічними та лабораторно-інструментальними даними, які доступні для визначення в загальноклінічній практиці: розгорнута (24 ознаки) та скорочена (6 ознак).

Доведено позитивний вплив УДХК при дифузному сітчастому холестерозі ЖМ на клінічний регрес та усунення ультразвукових ознак (УЗ-ознак) захворювання з відновленням функціональної активності ЖМ та тенденцією до нормалізації ліпідного спектру крові. Встановлено, що урахування вихідних показників загального холестерину (ЗХС) сироватки крові дозволяє прогнозувати ефективність урсотерапії.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтована необхідність підвищення уваги лікарів до холестерозу ЖМ, якій в 1/3 випадків супроводжує перебіг ЖКХ, та сприяє її прогресуванню. Розроблені в даному дослідженні бальні системи діагностики холестерозу ЖМ дозволяють на доопераційному етапі покращити виявлення найбільш поширених сітчастих форм захворювання, які вельми складно встановити при УЗД. Необхідно зазначити, що запропонований спосіб діагностики не потребує додаткових матеріальних витрат, оскільки побудований на підставі клінічних та лабораторно-інструментальних показників, які визначаються при синдромі правого підребер'я та є доступними в загальноклінічній практиці. За використанням розгорнутої бальної системи (24 ознаки) вірогідність встановлення діагнозу холестерозу ЖМ є досить високою (специфічність 91,80%, чутливість - 92,11%). Скорочена бальна система діагностики холестерозу ЖМ (6 ознак) має специфічність - 63,41%, чутливість - 63,77%, тому їй призначено роль скринінгового тесту. Загалом, раннє визначення холестерозу ЖМ має суттєве значення для проведення своєчасних лікувальних заходів, запобігання подальшого розвитку захворювання та можливих ускладнень. Доведено ефективність урсотерапії при дифузному сітчастому холестерозі ЖМ та доцільність оцінки рівня ЗХС сироватки крові для прогнозу ефективності урсотерапії, що має значення для практичної гастроентерології.

За отриманими результатами видано 1 методичні рекомендації, затверджені МОЗ України.

Подано заявку на 1 корисну модель (Заявка № u200710511, UA МПК8 А61В 5/00: Спосіб діагностики холестерозу жовчного міхура / М.Б.Щербиніна, О.В.Закревська, О.Г.Байбуз, Т.Г. Ємел'яненко (UA); Заявл. 24.09.07. Автором самостійно проведено аналіз науково-патентної літератури, підготовлено первинний матеріал, сформульовано формулу винаходу, оформлено заявку).

Результати дослідження використовуються у роботі клінічних лікарень м. Дніпропетровська: №6 (акт впровадження від 05.07.07), №2 (акт впровадження від 27.11.06), №11 (акт впровадження від 17.07.07), №18 (акт впровадження від 30.11.06), обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова (акт впровадження від 01.06.07). Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри гастроентерології та терапії ФПО Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно здійснено інформаційно-патентний пошук; розроблено основні завдання та методологію дослідження; проведено відбір хворих та клінічне спостереження за ними; виконано ретроспективний аналіз за медичними картами стаціонарного хворого (ф.003/0); сформовано базу даних, проведено статистичну обробку отриманих результатів, їх науковий аналіз; сформульовано основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації; проведено впровадження отриманих результатів та їх апробацію. Основні публікації за темою носять оригінальний характер. Частина морфологічних досліджень проведена за участю співробітників кафедри патологічної анатомії Дніпропетровської державної медичної академії к.мед.н., доц. Г.С.Короленко та к.мед.н., ас. Л.І.Лимар. Ретроспективний аналіз патологоанатомічних висновків ЖМ після холецистектомії здійснено за результатами досліджень завідуючої відділенням патологічної анатомії ДУ “Інститут гастроентерології АМН України” Г.В.Гончар. Розробку бальних систем діагностики проведено за участю співробітників кафедри математичного забезпечення електронно-обчислювальних машин Дніпропетровського національного університету д.т.н., проф. О.Г.Байбуза та к.т.н., ас. Т.Г.Ємел'яненко.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації висвітлені на науково-практичній конференції “Актуальні питання гастроентерології і лікувального харчування” (Дніпропетровськ, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 2006); ХІ конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006); Всеукраїнській науково-практичної конференції (з міжнародною участю) “Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” (Харків, 2006); VII з'їзду Наукового товариства гастроентерологів Росії (Москва, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи” (Чернівці, 2007); VII міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Новини і перспективи медичної науки”, (Дніпропетровськ, 2007); Національному конгресі “Дні гастроентерології в Києві” (Київ, 2007); науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині” (Вінниця, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених “Медична наука - 2007” (Полтава, 2007).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 20 наукових праць, з них 10 статей у наукових фахових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, 1 стаття у зарубіжному фаховому виданні, 1 методичні рекомендації, 8 тез.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 125 сторінках друкованого тексту, робота ілюстрована 17 таблицями і 20 рисунками та складається зі вступу, 5 розділів (огляд літератури, матеріали та методи досліджень, 3 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 182 джерела.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням знаходились 348 осіб, з яких 54 - з холестерозом ЖМ, 157 - ЖКХ з холестерозом ЖМ, 99 - ЖКХ із хронічним холециститом, 38 - з КГХ. Відібрано хворих обох статей (63 чол., 285 жін.) віком від 25 до 74 років. Діагнози було підтверджено УЗД та у частини пацієнтів морфологічно після холецистектомії. УЗД проводилось за стандартною уніфікованою методикою (З.А.Лемешко и соавт., 2002 р.) на апараті HONDA Electronіcs HS-2000 (Японія) екстракорпоральним конвексним датчиком 3,5 мГц у режимі реального часу. Для визначення нормальних розмірів органів черевної порожнини керувались даними В.В. Митькова (1996 р.). Холестероз ЖМ діагностували при наявності ехопозитивних включень, які пов'язані із його стінкою, не дають акустичної тіні та не зміщуються, або регіонального ущільнення стінки ЖМ із використанням прийому зниження режиму роботи апарата до повного зникнення стінки ЖМ та паренхіми печінки (Р.А.Иванченкова и соавт., 1996). Для вивчення скоротливості ЖМ проводили динамічне УЗД.

Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували за формулою: ІМТ=вага тіла, кг/ зріст, м2. За значенням ІМТ розрізняли пацієнтів з нормальною вагою тіла - 18,5-24,9; передожирінням - 25,0-29,9; ожирінням: 1 ст. - 30,0-34,9, 2 ст. - 35,0-39,9, 3 ст. - ?40.

Показники ліпідного спектру крові визначали на напівавтоматичному аналізаторі “Stat Fax” (США) з використанням стандартних тест-систем фірми “Randox Laboratorіes Ltd” (Великобританія). Реєстрували вміст ЗХС сироватки крові, ммоль/л, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ммоль/л, ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ммоль/л, ліпопротеїдів низкою щільності (ЛПНЩ), ммоль/л, тригліцеридів (ТГ), ммоль/л, коефіцієнт атерогеності (А.Н.Климов, 1995).

Вивчено морфологічний стан оперативно вилучених ЖМ. Описуючи холестероз ЖМ дотримувались класифікації Н.К.Пермякова, А.Е.Подольского (1969 р.), для КГХ - V.Franko et al. (1990 р.). При трактовці структури стінки ЖМ спирались на Міжнародну анатомічну класифікацію (2001 р.).

Підготовку гістопрепаратів ЖМ здійснювали за загальноприйнятою методикою. Використовували забарвлення гематоксиліном і еозином, пікрофуксіном за Ван Гізон, суданом чорним та ШИК-реакцію. Мікропрепарати вивчали на світлооптичному рівні (мікроскоп Leіса СМ, Німеччина) при збільшенні від Х100 до Х1000. Стереоморфометричні дослідження виконані за Г.Г.Автанділовим (1984 р.) з використанням окулярної сітки із 100 тест-точками та зараховуванням 1000 точок. Виводили об'ємні долі строми й епітелію слизової оболонки ЖМ, клітинного складу її власної пластинки (нейтрофіли, еозинофіли, лімфоцити, плазмоцити, ксантомні клітини) залежно від топографічних відділів ЖМ з послідуючим визначенням стромально-епітеліального індексу та лімфоцитарно-плазмоцитарного коефіцієнту.

Ретроспективний аналіз проведено шляхом викопіровки медичних карт стаціонарного хворого (ф.003/0) пацієнтів (n=4073), які знаходились на стаціонарному лікуванні в ДУ “Інститут гастроентерології АМН України” (м. Дніпропетровськ) за період з 1999 р. по 2005 р.

Розробку бальних систем діагностики холестерозу ЖМ здійснено за методом логістичної регресії (ЛР) та штучних нейронних мереж (ШНМ) на підставі клінічних спостережень за пацієнтами з морфологічним підтвердженням діагнозу після холецистектомії. Чутливість діагностичного тесту визначали як частку осіб з холестерозом ЖМ, для яких за допомогою моделі був підтверджений діагноз холестерозу ЖМ. Специфічністю тесту вважали частку осіб, для яких за допомогою побудованої моделі вірно встановлено діагноз хронічного холециститу.

Статистичну обробку даних проведено із застосуванням табличного редактора MS Excel 2000 та загальноприйнятих статистичних методів. Достовірності різниць показників визначали за допомогою t-критерію Стьюдента, при цьому розцінювали як достовірні при р<0,05. Виконаний кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнту кореляції r.

Результати досліджень. За ретроспективним аналізом після видалення ЖМ при морфологічному дослідженні серед 4073 пацієнтів з ЖКХ (566 чол. й 3507 жін.) в 1177 пацієнтів (214 чол., 963 жін.) виявлений супутній холестероз ЖМ (28,9% випадків), у 38 (0,93%) випадках (9 чол., 29 жін.) встановлений КГХ, що на доопераційному етапі не було зазначено в діагнозі жодного пацієнта. За кількістю пацієнтів у загальній групі, прооперованих з приводу ЖКХ, майже в 6 разів переважали жінки (чол./ жін. - 566/ 3507). При сполученні ЖКХ з холестерозом ЖМ та у групі КГХ співвідношення чол./ жін. становило відповідно 1/4,5 й 1/3. Проте при визначенні співвідношення КГХ/ ЖКХ окремо для чоловіків і жінок виявилось, що КГХ у чоловіків зустрічається в 2 рази частіше (1,59%), ніж серед жінок (0,83%).

Для подальшого аналізу методом випадкової вибірки були сформовані 3 групи: ЖКХ з холестерозом ЖМ - 68 осіб (10 чол., 58 жін.); ЖКХ із хронічним холециститом - 32 (4 чол. та 28 жін.); КГХ - 38 (9 чол., 29 жін.). Середній вік пацієнтів із ЖКХ з холестерозом ЖМ та КГХ достовірно не відрізнявся від групи ЖКХ із хронічним холециститом і становив відповідно - 54,7±1,1 р. (чол. 52,4±3,56 р., жін. 55,1±1,2 р.) та 54,85±2,2 р. (чол. 55,67±3,9 р., жін. 54,73±2,59 р.). При ЖКХ з холестерозом ЖМ 70,7% жінок були рівномірно розподілені за десятиліттями 45-54 р. й 55-64 р. При ЖКХ із хронічним холециститом середній вік пацієнтів склав 52,9±2,2 р. (чол. 59,5±5,3 р., жін. 51,9±2,4 р.). Пік захворюваності серед жінок прийшовся на період від 45 до 54 рр. (39,7%). КГХ спостерігався найбільш часто серед жінок у віці від 65 до 74 рр. (37,9%). холестероз жовчний міхур лікування

Тривалість доопераційного періоду захворювання при ЖКХ з холестерозом ЖМ в середньому становила 6,47±0,84 р. (чол. 6,3±2,9 р., жін. 6,5±0,88 р., р>0,05), ЖКХ із хронічним холециститом - 6,62±1,17 р. (чол. 2,5±1,1 р., жін. 7,23±1,32 р., р<0,01), при КГХ - 6,17±1,22 р. (чол. 2,62±0,97 р., жін. 6,3±1,3 р., р>0,05). У 7 (18,42%) пацієнтів із КГХ клінічні прояви патології ЖМ спостерігались менше 1 р.

У клінічній картині обох груп з ЖКХ (100%) та КГХ (97,05%) провідним був біль у правому підребер'ї та надчеревній ділянці. Прояви біліарної диспепсії найбільш характерні для ЖКХ з холестерозом (57,35%). При ЖКХ із хронічним холециститом й КГХ цей синдром спостерігався відповідно 40,6 й 40% пацієнтів. При ЖКХ із хронічним холециститом підвищення температури тіла до субфебрильних цифр відзначене в 2 (6,3%) пацієнтів. При ЖКХ з холестерозом 18 (26,5%) осіб скаржились на слабкість, зниження апетиту й працездатності, у 2 (2,9%) хворих недуга супроводжувалась фебрильною температурою. При КГХ понад половини хворих (57,9%) мали слабкість, схуднення до 15 кг за 1-2 міс., втрату апетиту, лихоманку. Наростання такої симптоматики, імовірно, пов'язане з більш важким перебігом ЖКХ з холестерозом та КГХ. Так, ускладнення в групі ЖКХ з холестерозом зареєстровані в 5 випадках - 7,35% (абсцес - 1,47%, камінь у шийці - 1,47%, водянка ЖМ - 4,41%). КГХ ускладнився механічною жовтяницею в 10 (26,32%), емпіємою ЖМ - у 17 (44,7%), флегмонозно-виразковим ураженням стінки - у 6 (15,79%) випадках.

При ЖКХ з холестерозом ЖМ ожиріння різних ступенів виявлено в 70±14,49% чол. й 69,47±6,05% жін., при ЖКХ із хронічним холециститом ожиріння було виявлено тільки в жін. і складало 39,17±9,2% випадків (р<0,01 в порівнянні з жін. групи ЖКХ з холестерозом ЖМ), при КГХ - в 22,2±13,85% чол. (р<0,05 в порівнянні з чол. групи ЖКХ з холестерозом ЖМ) й 46,08±9,25% жін. (р<0,05 в порівнянні з жін. групи ЖКХ з холестерозом ЖМ). Надлишкова маса тіла за показником ІМТ була вище серед пацієнтів більш старших вікових груп.

Окрім патології ЖМ у пацієнтів виявлено супутні хвороби. Із захворювань травної системи найчастіше зустрічався хронічний панкреатит: при ЖКХ з холестерозом ЖМ - 29,41%, при ЖКХ із хронічним холециститом - 25%, при КГХ - 47,37% випадків. Хвороби шлунка (виразкова хвороба й хронічний гастрит) відповідно - в 11,76; 15,62 та 21,05% пацієнтів, стеатогепатоз - 36,8; 12,5 та 7,89%. Ішемічною хворобою серця (ІХС), гіпертонічною хворобою (ГХ) при ЖКХ з холестерозом ЖМ страждали 64,7% пацієнтів, при ЖКХ із хронічним холециститом кількість цих осіб склала 46,9%, при КГХ - 71,05% пацієнтів (р<0,05 в порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом). У чоловіків з КГХ ІХС та ГХ спостерігались дещо частіше (88,9%), ніж у жінок (62%). Кількість хворих на цукровий діабет була схожою у всіх групах: 5,9% - ЖКХ із холестерозом ЖМ; 6,3% - ЖКХ із хронічним холециститом; 5,3% - при КГХ.

Підвищення білірубіна крові, печінкових амінотрансфераз діагностовано при ЖКХ з холестерозом ЖМ - в 19,1%; ЖКХ із хронічним холециститом - в 12,5%; КГХ - в 36,84% хворих.

За даними УЗД наявність дрібних гіперехогенних включень в стінці, які не зміщуються та не дають акустичної тіні, зареєстровано лише в 8,82%. За морфологічними формами холестероз ЖМ розподілився так: сітчастий осередковий - 16,4%, сітчастий дифузний - 64,2%; змішаний сітчасто-поліповидний - 11,9% та поліповидний - 7,5%. Порівняльний аналіз даних УЗД наведений в табл. 1.

Для детального морфологічного дослідження були окремо виготовлені гістопрепарати ЖМ вилучені у пацієнтів на ЖКХ з дифузним сітчастим холестерозом ЖМ (n=28), ЖКХ із хронічним холециститом ЖМ (n=21). При аналізі даних КГХ використаний архівний матеріал, оскільки патологія зустрічалась рідко. Загальноморфологічним методом вивчено 38 препаратів, для стереометричного аналізу відібрано гістопрепарати 8 випадків хвороби.

Таблиця 1. Результати УЗД пацієнтів з ЖКХ з холестерозом ЖМ, ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ

Прим. *р<0,05, **р<0,001 статистична різниця між відповідними показниками групи ЖКХ з холестерозом з ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ, #р<0,05, ## р<0,01 ###р<0,001 статистична різниця між відповідними показниками групи ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ

При морфологічному дослідженні ЖМ з холестерозом ознаки деформації були відсутні. Патологічний процес локалізувався в тілі ЖМ і дні в 19 випадках (67,9%); у тілі - 6 ЖМ (21,4%); в 3 ЖМ (10,7%) ураження торкнулось усіх відділів органу. Характерним для всіх ЖМ було нерівномірне стовщення стінки, середнє значення товщини стінки в групі становило 3,6±0,16 мм.

У ЖМ із хронічним холециститом (n=21) в 42% випадків стінка ЖМ була деформована внаслідок перенесеного пери холециститу та рівномірно ущільнена всім протягом (середнє значення товщини 3,7±0,16 мм). Результати стереометричного аналізу препаратів відображено в табл.2.

КГХ був зареєстрований у 38 випадках (9 чоловіків, 29 жінок). Стінка ЖМ була ущільнена, нерідко хрящоподібна, місцями з потовщенням до 20 мм та у 5 випадках (13,16%) нагадувала рак ЖМ. В 16 випадках (42,1%) КГХ супутнім був виявлений виражений дифузний сітчастий холестероз ЖМ. Ксантогранульоми були розташовані в слизовій оболонці, сполучнотканинних прошарках м'язової, а також в сполучнотканинній основі серозної оболонки ЖМ та складались зі скупчень ксантомних клітин (деякі з яких, на відміну від холестерозу ЖМ, утримували пігментовані ліпоїдні включення - гранули ліпофусцина, різного розміру й форми, що перебувають на різній стадії деградації). Ксантогранульоми переважно локалізувались в тілі - 29 (76,47%), в дні - 6 (14,7%) та в шийці - 3 (8,82%). В 33 (88,6%) випадках ксантогранульоми були поодинокі.

Таблиця 2. Результати стереометричного аналізу за анатомічними відділами ЖМ ЖКХ з холестерозом ЖМ (1-а група, n=28) та ЖКХ з хронічним холециститом (2-а група, n=21)

Прим. *р<0,05, ** р0,01 статистична різниця між показниками однієї групи в одному анатомічному відділі ЖМ; # р<0,05 - статистична різниця між показниками 1-ї и 2-ї груп в одному анатомічному відділі ЖМ

Порівняльний морфометричний аналіз стінки ЖМ при КГХ та холестерозі показав збільшення кількості ксантомних клітин в групі КГХ в 10 разів (43,96±3,43%, р<0,001), лімфоцитів в 20 разів (23,84±4,25%, р<0,001), плазматичних клітин в 2,5 рази (0,33±0,11%, р>0,05), відповідно лимфоцитарно-плазмоцитарний коефіцієнт зріс до 72,24. Кількість нейтрофілів виросла в 49,7 разів (6,16±2,72%, р<0,05), еозинофіли - в 16 разів (0,64±0,34%, р>0,05).

За проведеним кореляційним аналізом встановлено таке:

ЖКХ з холестерозом ЖМ - ксантомні клітини-епітелій (r=0,46, р<0,01) ксантомні клітини-лімфоцити (r=0,47, р<0,01), лімфоцити-плазмоцити (r=0,5, р<0,001) лімфоцити-нейтрофіли (r=0,53, р<0,001), плазмоцити-нейтрофіли (r=0,54, р<0,001);

ЖКХ з хронічним холециститом - лімфоцити-плазмоцити (r=0,92, р<0,001), лімфоцити-нейтрофіли (r=0,8, р<0,001), лімфоцити-еозинофіли (r=0,79, р<0,001), плазмоцити-нейтрофіли (r=0,85, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=0,81, р<0,001), нейтрофіли-еозинофіли (r=0,99, р<0,001);

КГХ - лімфоцити-строма r=- 0,98, р<0,001; плазмоцити-еозинофіли r=-0,99, р<0,001.

З метою підвищення рівня виявлення холестерозу ЖМ на підставі даних, які, досліджуються при синдромі правого підребер'я, була розроблена математична модель діагностики цього захворювання.

Таблиця 3. Бальна шкала діагностики холестерозу жовчного міхура (розгорнута)

Застосування ЛР дозволило надати оцінку впливу окремих показників на вірогідність діагнозу. Математична модель базується на градації 24 клініко-інструментальних показників (12 кількісних, 12 якісних). Показники, які пропонуються для визначення, значення коефіцієнтів ЛР, а також обчислені на їх основі бали наведені в табл. 3. Якщо загальна сума отриманих балів більше 233, то діагностується холестероз ЖМ. Цей спосіб діагностики холестерозу ЖМ забезпечив правильну постановку діагнозу у 83,8% випадків. Його специфічність складає 91,80%, чутливість - 92,11%.

Оскільки наведена вище бальна система потребує певного часу для підрахунку кількості балів був розроблений її скорочений варіант (табл.4). За допомогою ШНМ виявлено 6 найбільш значущих клінічних (n=3) та УЗ-ознак (n=3). Якщо сума отриманих балів за скороченою системою більше 12, то діагностується холестероз ЖМ. Скорочена бальна система забезпечує на правильну постановку діагнозу у 68% випадків. Якість класифікації оцінена як добра. Чутливість розробленої моделі дорівнює 63,77%, а специфічність - 63,41%.

Таблиця 4. Бальна шкала діагностики холестерозу ЖМ (скорочена)

Для оцінки ефективності урсотерапії (Урсофальк, фірма „Dr. Falk pharma Gmbh”, Німеччина) спостерігали 62 пацієнта (22 чол., 40 жін.), віком від 38 до 54 років (середній вік 47,12±1,62 р.) з дифузним сітчастим холестерозом ЖМ. Проведено клінічний моніторинг до та через 3 міс. після лікування. УДХК застосовано в дозі 10-15 мг/ кг маси тіла, одноразово на ніч. Розподіл пацієнтів у групи здійснено за рівнем ЗХС крові (5,2 ммоль/л), який обрано відповідно до рекомендацій Європейського товариства з вивчення атеросклерозу. Оцінювали динаміку клінічних симптомів, показники УЗД (розміри печінки, ознаки її стеатозу; розміри ЖМ, його об'єм, форму, деформації, стан стінок, гомогенність вмісту, скоротливість ЖМ) та динаміку показників ліпідного спектру крові, здатність переносити терапію УДХК, прояви побічної дії.

З анамнезу встановлено, що клінічні прояви турбували пацієнтів від 1 до 6 років (у середньому 4,2±1,42 р.). Провідними симптомами виступали біль із відчуттям ваги в правому підребер'ї та надчеревній ділянці (96,7% хворих). Диспепсичні порушення у вигляді гіркоти, сухості в роті, відчуття нудоти після сну, метеоризм, запори або поноси мали місце в 80,6% пацієнтів. ј частина хворих (25,8%) скаржилась на зниження апетиту, слабкість і низьку працездатність. При пальпації живота переважала локалізація болю в проекції точки ЖМ.

Збільшення рівню ЗХС виявлено в 30 осіб (48,39%). На цій підставі було визначено 2 групи хворих: з рівнем ЗХС менше 5,2 ммоль/л (n=32) та рівнем ЗХС більше 5,2 ммоль/л (n=30). Крім достовірного збільшення змісту ЗХС (р<0,01), у пацієнтів 2-ї групи в порівнянні з 1-ю виявлене підвищення значень ЛПДНЩ (р<0,05), ЛПНЩ (р<0,01), ТГ (р<0,05) та коефіцієнту атерогенностї (р<0,05).

За середнім віком пацієнти 2-ї групи були на 12 років більше (53,13±1,86 р.) пацієнтів 1-й групи (41,47±2,26 р.). Розрахунок ІМТ показав, що надлишкова маса тіла, оцінена як ожиріння, була в 12 (37,5%) пацієнтів 1-й групи, при цьому всі виявлені випадки відповідали ожирінню 1 ст. В 2-й групі ожиріння виявлене в 23 (76,7%) пацієнтів, з них 1 ст. була в 13 (43,32%), 2 ст. - в 8 (26,67%), 3 ст. - в 2 (6,67%). При цьому й в 1-й і в 2-й групах високі значення ІМТ були рівномірно розподілені між пацієнтами обох статей. Аналіз даних УЗД до проведення терапії показав, що в 1-й групі пацієнтів розміри долів печінки склали: правої 134,29±8,03 мм, лівої 68,53±5,13 мм. Гепатомегалія з ознаками стеатогепатозу визначалась в 18 (56,25%) випадків. Розміри ЖМ відповідали нормі в 2 (6,25%) випадках ЖМ був збільшений. Об'єм ЖМ у середньому склав 29,33±1,86 см3. Товщина стінки досягала в середньому 3,4±0,19 мм, її ущільнення у всіх відділах ЖМ виявлене в 14 (43,8%) осіб, деформації ЖМ зустрічались в 6 (18,75%) випадках. Негомогенність вмісту ЖМ проявлялась у вигляді біліарного сладжу в 24 пацієнтів (75%), пристіночних гиперехогенних включень - в 13 пацієнтів (40,6%), конкрементів до 5 мм - в 2 (6,25%). Функціональна активність ЖМ була знижена до 46,91±2,82%. В 2-й групі в порівнянні з 1-ю відзначене збільшення розмірів правої частки печінки до 156,97±8,41 мм, лівої частки до 86,5±6,34 мм (розміри обох часток р<0,05). Гепатомегалія з ознаками стеатогепатозу спостерігалася в 1,5 рази частіше (80% випадків), в 3 рази частіше реєструвалось збільшення розмірів ЖМ (20% випадків). Об'єм ЖМ також перевищував значення 1-й групи - 41,62±4,89 см3 (p<0,05). Деформації ЖМ виявлені в 9 чоловік (30%), ущільнення стінки у всіх його відділах в 19 (63,3%) випадках. Середня товщина стінки ЖМ дорівнювала 4,07±0,11 мм (р<0,01). Біліарний сладж зареєстрований у всіх випадках, пристіночні гиперехогенні включення - у 21 пацієнтів (70%), конкременти до 5 мм - в 6 пацієнтів (20%). Скоротливість ЖМ - 40,64±3,2%.

Після початку урсотерапії у всіх пацієнтів наступило значне поліпшення загального стану. Протягом першого тижня значно зменшились прояви біліарної диспепсії, зник больовий синдром. Добре переносили лікування 57 пацієнтів (91,94%), задовільно - 5 пацієнтів (8,06%). Останнє пов'язане з появою проносів у пацієнтів, призначена добова доза препарату в яких відповідно до високої ваги перевищувала 1000 мг. В 2-х пацієнтів порушення випорожнення мали короткочасний характер (до 6 днів) і не потребували додаткової корекції. В 3-х осіб доза препарату була розділена на 2 прийоми (день, вечір), що призвело до усунення кишкового дискомфорту.

При оцінці ліпідного спектру крові через 3 міс. після лікування встановлено, що відбулось зниження рівня ЗХС в 1-й групі до 3,51±0,19 ммоль/л (р<0,05), в 2-й до 5,18±0,32 ммоль/л (р<0,05) переважно за рахунок ЛПНЩ (р<0,05) і ЛПДНЩ. Коефіцієнт атерогенності став відповідно 2,28±0,41 й 3,92±0,35. У зміні показників ЛПДНЩ, ЛПВЩ, і ТГ статистично достовірної різниці до й після лікування не зареєстровано, однак в обох групах є тенденція до нормалізації їх значень.

Позитивну динаміку УЗ-ознак відзначено у всіх пацієнтів. Істотно краще вона була в пацієнтів 1-ї групи (р<0,001). У 27 (84,38%) пацієнтів практично не визначались УЗ-ознаки холестерозу, товщина стінки зменшилась до 2,45±0,36 (р<0,05) мм, в 21 (65,63%) випадків зник біліарний сладж, в 1 (3,13%) пацієнта зникли дрібні конкременти. Скоротливість ЖМ збільшилась до 61,48±5,2% (р<0,05 у порівнянні з даними до лікування). Визначено тенденцію до зменшення розмірів долей печінки: правої - на 8,5%, лівої - на 9,4%. В 2-й групі зменшення УЗ-ознак холестерозу відзначено у всіх пацієнтів, регрес захворювання в 8 (26,7%) осіб. Товщина стінки зменшилась до 3,3±0,34 мм (р<0,05), біліарний сладж зник в 23 (76,7%) пацієнтів, в 3-х (10%) пацієнтів зникли дрібні конкременти. Скоротливість ЖМ збільшилась до 59,43±6,77% (р<0,05 у порівнянні з даними до лікування). Права доля печінки зменшилась на 10,1%, ліва доля - на 12,4%. Однак, незважаючи на зменшення розмірів печінки в обох групах, значимого впливу УДХК на УЗ-ознаки гепатостеатозу не відзначено.

Висновки

У дисертаційній роботі знайшло вирішення актуальне науково-практичне питання щодо нового підходу до діагностики та покращення медикаментозного лікування холестерозу ЖМ на підставі розкриття клінічних особливостей його перебігу та визначення морфологічних змін стінки ЖМ у порівнянні з ЖКХ з хронічним холециститом та КГХ.

1. Холестероз ЖМ виявляється в 28,9% випадках, КГХ - у 0,93% серед пацієнтів з ЖКХ, яким було здійснено холецистектомію. Частота біліарних захворювань, що вивчались залежить від статі та збільшується з віком. За кількістю пацієнтів у загальній групі прооперованих з приводу ЖКХ жінки переважали майже в 6 разів. При ЖКХ з холестерозом ЖМ та у групі КГХ співвідношення чол./ жін. становило відповідно 1/4,5 й 1/3. Переважну кількість пацієнтів становлять особи старше 45 р.

2. Важкіший перебіг у порівнянні з ЖКХ із хронічним холециститом визначений при ЖКХ з холестерозом ЖМ (7,35% ускладнень) та КГХ (86,81% ускладнень). При холестерозі ЖМ надлишкова маса тіла збільшується з віком та спостерігається однаково часто як у чоловіків (70%) так і у жінок (69,47%). Особливостями перебігу біліарної патології у чоловіків є в 2 рази коротший клінічний період захворювання при ЖКХ із хронічним холециститом та КГХ, в 2 разі частіше захворюваність на КГХ та поліморбідна патологія.

3. За даними стандартного УЗД холестероз ЖМ можливо встановити у 8,8% пацієнтів. В групі ЖКХ з холестерозом ЖМ частіше, ніж при ЖКХ із хронічним холециститом, виявляли збільшення об'єму та розмірів ЖМ (р<0,05), ущільнення стінки (р<0,05) та одиночні камені (р<0,05), проте деформацію ЖМ відзначали рідше. При КГХ досягали найбільших значень розміри ЖМ та товщина стінки (р<0,001).

4. За морфологічними формами холестероз ЖМ був: сітчастий осередковий - 16,4%, сітчастий дифузний - 64,2%; змішаний сітчастий-поліпозний - 11,9% та поліповидний - 7,5%. Переважною локалізацією ураження є тіло та дно ЖМ. При ЖКХ з холестерозом ЖМ мають місце дистрофічні процеси: зростання інтенсивності інфільтрації слизової оболонки ЖМ ксантомними клітинами відбувалося на тлі значної об'ємної частки епітелію (r=0,46, р<0,01) і збільшення кількості лімфоцитів (r=0,47, р<0,01). Зріст числа лімфоцитів супроводжувався збільшенням кількості плазмоцитів (r=0,5, р<0,001) і нейтрофілів (r=0,53, р<0,001), між співвідношенням останніх також виявлена певна закономірність: плазмоцити-нейтрофіли (r=0,54, р<0,001).

5. При ЖКХ із хронічним холециститом в стінці переважають атрофічно-склеротичні процеси. В цій групі співвідношення клітин становлять: лімфоцити-плазмоцити (r=0,92, р<0,001), лімфоцити-нейтрофили (r=0,8, р<0,001), лімфоцити-еозинофіли (r=0,79, р<0,001), плазмоцити-нейтрофили (r=0,85, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=0,81, р<0,001), нейтрофили-еозинофіли (r=0,99, р<0,001). При КГХ виявляється хронічне запалення за участю Т-лімфоцитів. При КГХ виявлено кореляційний зв'язок: лімфоцити-строма (r=-0,98, р<0,001), плазмоцити-еозинофіли (r=-0,99, р<0,001).

6. Аналіз методом ЛР клінічних та лабораторно-інструментальних показників, які доступні в загальноклінічній практиці та, як правило, визначаються при синдромі правого підребер'я, дозволив надати значимість окремим ознакам на підставі їх градації в балах. Розроблена розгорнута бальна система діагностики холестерозу ЖМ за 24 ознаками. Розгорнута система забезпечує на правильну постановку діагнозу у 83,8% випадків, має специфічність - 91,80%, чутливість - 92,11%.

8. УДХК має позитивний вплив на перебіг дифузного сітчастого холестерозу ЖМ, забезпечуючи клінічний регрес, усунення УЗ-ознак захворювання з відновленням функціональної активності ЖМ та тенденцією до нормалізації ліпідного спектру крові. При вихідному рівні ЗХС сироватки крові менше 5,2 ммоль/л ефективність лікування в 3 рази вища, ніж при підвищенні значення цього показника (р<0,001).

Практичні рекомендації

1. Для визначення з високою вірогідністю холестерозу ЖМ доцільно використовувати розгорнуту бальну систему діагностики захворювання за 24 клінічними та лабораторно-інструментальними ознаками. Якщо загальна сума балів за оцінкою симптомів перевищує 233, пацієнт страждає на холестероз ЖМ.

2. Як скринінговий тест рекомендується використовувати скорочену бальну систему діагностики холестерозу ЖМ за 6 клінічними та УЗ-ознаками. Якщо сума балів перевищує 12, це свідчить про необхідність подальших досліджень для уточнення діагнозу.

3. Для лікування дифузного сітчастого холестерозу ЖМ доцільно призначення урсотерапії протягом 3-х місяців у дозі 10-15 мг/ кг маси тіла, одноразово на ніч. Зазначена терапія сприяє регресу захворювання та нормалізації ліпідного спектру крові.

4. При призначенні УДХК пацієнтам з холестерозом ЖМ доцільно визначати ліпідний спектр крові та враховувати рівень ЗХС сироватки крові. При вихідних показниках ЗХС сироватки крові, що відповідають нормі, ефективність лікування була в 3 рази вище, ніж їх підвищенні.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Щербиніна М.Б., Закревська О.В., Чередниченко Є.І. Оцінка поширеності та особливостей перебігу холестерозу жовчного міхура за ретроспективним аналізом випадків жовчнокам'яної хвороби у осіб, яким було здійснено холецистектомію // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ, 2006. - Вип. №37. - С. 445-455. Дисертантом самостійно зібрано первинний матеріал, проведена його статистична обробка, оформлення статті, подання її до друку.

2. Щербинина М.Б., Закревская Е.В., Короленко А.С. Механизмы формирования морфологических изменений холестероза желчного пузыря // Вісник проблем біології і медицини. - 2006. - Вип. 2. - С. 39-42. Дисертантом проведено збір та аналіз літератури за темою публікації, підготовив статті до друку.

3. Щербиніна М.Б., Закревська О.В. Функціональний холестаз: роль у формуванні гепатобіліарної патології та можливості його медикаментозної корекції // Мистецтво лікування. - 2006. - №8. - С. 50-55. Дисертантом самостійно проведено аналіз та систематизацію літературних даних, підготовлено матеріал до друку.

4. Щербинина М.Б., Короленко А.С., Корнилов Б.Е., Закревская Е.В. Ксантогранулематозный холецистит: клинический случай // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - №2. - С. 103-107. Дисертантом проведено аналіз літератури за темою публікації, проведено клінічне спостереження.

5. Щербиніна М.Б., Закревська О.В. Поширення та клініко-морфологічні особливості перебігу ксантогранулематозного холециститу порівняно з жовчнокам'яною хворобою // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - №6. - С. 14-17. Дисертантом виконано збір первинного матеріалу, проведена статистична обробка результатів, формулювання висновків.

6. Щербинина М.Б., Закревская Е.В., Короленко А.С., Лымарь Л.И. Морфологические особенности стенки желчного пузыря при диффузном сетчатом холестерозе // Актуальні питання медичної науки та практики. - 2007. - Вип. №71. - Т. 1. - С. 338-342. Дисертантом проведено відбір літератури за темою статті, зібрано первинний матеріал, виконана статистична обробка результатів, оформлення статті та подання її до друку.

7. Щербинина М.Б., Закревская Е.В., Короленко А.С., Лымарь Л.И. Холестероз и хронический холецистит: сравнительный анализ состояния стенки желчного пузыря // Морфология. - 2007. - №3. - С. 94-100. Дисертантом проведено відбір літератури за темою статті, зібрано первинний матеріал, виконана статистична обробка результатів, оформлення статті та подання її до друку.

8. Щербинина М.Б., Закревская Е.В., Лукинов Г.В. Влияние Урсофалька на модификацию холестероза желчного пузыря и состояние липидного обмена // Сучасна гастроентерологія. - 2007. - №3. - С. 47-51. Дисертантом забезпечено клінічний відбір та спостереження пацієнтів, збір первинного матеріалу щодо результатів...