Особливості патогенезу, клініки, діагностики та лікування ішемічної хвороби серця у жінок залежно від факторів ризику

Таблиця 6 Результати коронарографічного обстеження пацієнтів залежно від статі (%)

* - відмінність результатів між групами чоловіків і жінок достовірна

Прослідковано також роль деяких ФР у формуванні ІХС в жіночій популяції. Встановлено, що у жінок з АГ ступінь ГЛШ є вищою, ніж у чоловіків, за однакових рівнів АТ. На це вказують дещо вищі значення індексу міси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) у жіночій популяції (116,2 + 6,3 i 111,3 + 7,4 г/м2 відповідно, Р>0,05). Для популяції жінок з АГ більш характерним є розвиток гіпертрофії міокарда за концентричним типом без розширення камер серця, тоді як у чоловіків ексцентричний тип ГЛШ зі збільшеними розмірами ЛШ визначається частіше. Результатом вказаних вище статевих особливостей розвитку ГЛШ є більший ступінь діастолічної дисфункції ЛШ у жінок, ніж у чоловіків, а також більша частота і вираженість прихованої ішемії міокарда за даними навантажувального тесту з ЧСЕКС (cумарна ST депресія 466±23 і 413±16 µV відповідно, P<0,05). Виявлені особливості розвитку гіпертензивного серця у жінок можуть певною мірою пояснювати те, що серед хворих з ІМ жіночої статі АГ зустрічається в 1,5 рази частіше, ніж у чоловіків з ІМ. Ймовірно, отримані дані вказують на більшу значущість АГ як ФР ІХС у жінок порівняно з чоловіками.

Нами підтверджено, щоі ЦД зменшеє захисний вплив жіночої статі щодо атерогенезу. Жінки з ЦД, в яких розвинулась ІХС, мали значно вищі базові концентрації ХСЛПВГ та нижчі концентрації ТГ, ніж чоловіки. Особливо виражені зрушення у бік атерогенності спостерігались у жінок з ЦД в постменопаузі, коли всі вивчені показники (крім ЛПВГ - цей параметр залишався відносно високим у всіх обстежених, незалежно від наявності менопаузи, ЦД або їх комбінації), були достовірно вищими, ніж у здорових жінок без ЦД, а деякі - навіть вищими від жінок з ІХС без ЦД в період пременопаузи. При ЦД в постменопаузі рівень ХС збільшився до 6,76+0,17 від 6,54+0,19 ммоль/л в пременопаузі, а рівень ТГ збільшився у 1,35 разу (р0,05).

Встановлено, що ступінь клінічної вираженості КС був вищим у жінок з ЦД, ніж без нього. Перебіг КС за певної подібності до симптомів ЦД, з одного боку, може маскувати симптоми ІХС, з іншого - утруднює діагностику самого КС при ЦД. Особливо відчутним було переважання депресивних станів у жінок з ЦД - майже в 3 рази порівняно до жінок з ІХС (P0,05), які не мали цього захворювання. Встановлена незалежна асоціація між ЦД та гіпоестрогенемією. Так, рівень естрогенів у жінок з ІХС і ЦД в пременопаузі був у 1,9 рази нижчим (P<0,05), ніж у жінок з ЦД без ІХС (вище вже були описані зміни ліпідного обміну в асоціації з ІХС, ЦД і менопаузою, де була встановлена подібна залежність). Крім того, вміст прогестерону в крові був у 1,5 рази вищим (P<0,05) у жінок з ІХС і ЦД в пременопаузі. Більше того, у жінок з ЦД без ІХС рівень естрадіолу мав тенденцію до зниження у порівнянні з пацієнтками без ЦД та ІХС. Те, що жінки з діабетом в пременопаузі мають дефіцит естрогенів, може певною мірою пояснювати вищий коронарний ризик діабету в жінок порівняно до чоловіків. Виявлено також, що пацієнтки жіночої статі з ІХС і ЦД мають більше ускладнень та вищу госпітальну смертність від ІМ.

Комплексне вивчення естрогенної недостатності як специфічного ФР виникнення ІХС у жінок показало, що у жінок з ІХС порівняно із 50 жінками контрольної групи достовірно вищим був відсоток полікістозу яєчників, пізнього менархе (після 14 років), нефропатії вагітних, відсутності дітей або єдиного материнства. У жінок з ІХС у період пременопаузи рівні естрадіолу виявилися значно нижчими, ніж у жінок контрольної групи (пременопауза без ІХС, P<0,05). Статистично достовірна гіпоестрогенемія (естрадіол < 100 нмоль/л) значно частіше зустрічалася у хворих на ІХС, ніж у тих, котрі не мали ІХС в пременопаузі (69% проти 29%; P=0,01). Рівень прогестерону достовірно не відрізнявся між групами.

У постменопаузі більш значущою ставала роль прогестагенів. Так, при статистично достовірній різниці в концентрації естрадіолу між групами з ІХС та без ІХС (19 + 3 проти 32 + 2 нмоль/л, P<0,05), достовірно вищою (в 1,55 раза) була при ІХС і концентрація прогестерону. Тобто, якщо в пременопаузі рівень естрогенів, навіть при його зниженні, залишається достатнім для захисту серцево-судинної системи жінки від негативного впливу прогестагенів, то у постменопаузі, при значному зниженні естрогенів, більш вираженим стає відносне переважання вмісту прогестагенів, що реалізується в небажаний вплив щодо виникнення ІХС. У жінок з ЦД прогестерон проявляє негативний вплив раніше, ніж у жінок без ЦД, що може бути пов'язане із значним зниженням у них концентрації в крові естрогенів.

В результаті обстеження 64 жінок віком 38-66 років з клінічними проявами менопаузи (34 - з хірургічною, 30 - з природною менопаузою) встановлено, що найбільш характерним і частим симптомом КС є припливи (77% обстежених). Зі збільшенням часу від настання менопаузи частота та інтенсивність їх зменшується. Припливи супроводжуються зростанням ЧСС в середньому на 20-30%, яка утримується близько 5 хв після їх припинення. За даними холтерівського моніторування ЕКГ, інші порушення ритму і провідності не супроводжують припливи. Зростання ЧСС може бути додатковим фактором ризику ІХС у жінок з менопаузою. Встановлено також, що як при хірургічному, так і при фізіологічному клімаксі частіше виявляються інші вазомоторні симптоми пітливість і серцебиття. Частота клімактеричних симптомів є вищою у жінок з хірургічною менопаузою. Для останньої характерна рання (близько 2 тижнів після операції) поява симптомів, більше виражена в молодому віці. При низькому рівні естрогенів припливи спостерігаються у всіх пацієнток незалежно від рівня прогестерону (100%), при високій концентрації лише збалансовано високий рівень прогестерону зменшує ймовірність виникнення припливів (40% на противагу 90% при низькому рівні прогестерону).

Аналіз ліпідного спектру крові у жінок з природною та хірургічною менопаузою (табл.7) показав, що досить характерним симптомом є гіперхолестеринемія.

Таблиця 7 Вміст загального холестерину в плазмі крові (моль/л) залежно від тривалості постменопаузального періоду у жінок з природною і хірургічною менопаузою

* - достовірна відмінність порівняно з контрольним значенням

Методом денситометрії обстежено 98 жінок з постменопаузою віком 34-66 років (50 хворих з хірургічною менопаузою, 48 - з природною менопаузою). Контрольну групу склали 20 жінок зі збереженою менструальною функцією. Встановлено, що в обох групах обстежених спостерігається достовірне відносно контрольної групи зниження МЩКТ, яке прогресує при збільшенні тривалості постменопаузального періоду. При цьому в обстежуваних значно переважали показники Т, менші за 1,0 (табл. 8). Виявлено, вже через 1 рік після настання менопаузи спостерігається зниження МЩКТ, збільшується кількість випадків остеопорозу і остеопенії. При збільшенні часу від настання менопаузи втрата скелетом кісткової маси прогресує. У жінок з хірургічною менопаузою, що не приймали ЗГТ, швидкість втрати кісткової тканини значно перевищує таку при природному клімаксі. Через 5 років після настання хірургічної менопаузи, незважаючи на молодший вік хворих, остеопенічних станів у них більше, ніж при природному клімаксі. Ступінь зниження МЩКТ може залежати не лише від рівня естрогенів, а і від певного естроген-прогестеронового рівня.

Таблиця 8 Показники мінеральної щільності кісткової тканини залежно від тривалості постменопаузального періоду

*- різниця між показниками 1-ї і 2-ї груп достовірна за точним критерієм Фішера

Проведене вивчення ролі остеопорозу як можливого ФР ІХС. Для оцінки поширеності ФР ІХС у групах з різним рівнем МЩКТ проведене ретроспективне дослідження за принципом „випадок-контроль”, в яке було включено 50 пацієнтів з нормальною МЩКТ, 50 - з остеопенією і 50 - з остеопорозом. Аналіз проведено за базою даних кабінету денситометрії Тернопільського академічного консультативно-лікувального центру. В обстеження увійшли 92 жінки і 58 чоловіків. Поширеність деяких ФР ІХС серед осіб зі зниженою кістковою масою є вищою (табл.9), ніж у осіб з нормальними показниками МЩКТ). Це стосується у першу чергу паління. Крім того, тенденцію до збільшення частоти при остеопорозі проявляють АГ, ЦД і підвищений рівень ХС крові; навпаки, надмірна вага, є протектором щодо остеопорозу.

Таблиця 9 Характеристики факторів ризику ІХС при різній мінеральній щільності кісткової тканини

- різниця по відношенню до контролю достовірна

Встановлено різноспрямовані відмінності частоти ФР ІХС в залежності від ступеня МЩКТ дають можливість передбачити, що існуючий взаємозв'язок між остеопорозом та ІХС носить незалежний, самостійний характер і опосередковується іншими патофізіологічними механізми.

Проаналізовано особливості призначення медикаментів у хворих з ГКС в статевому аспекті. Встановлено, що жінкам з ГКС на стаціонарному етапі лікування достовірно рідше призначають ББ, статини, тромболітики і аспірин (P<0,05). Відзначено недостовірно частіше призначення АК у жінок (р>0,05). Антикоагулянти, ІАПФ, а також нітрати тривалої дії призначають приблизно з однаковою частотою чоловікам і жінкам. Особливу увагу звертає на себе вкрай рідке проведення тромболізису (менше 10 % випадків як у чоловіків, так і у жінок) і направлення на хірургічні методи лікування. Така ж тенденція зберігалась і при виписці зі стаціонару.

Як показують наші дані, призначення препаратів у пацієнтів зі ССт мали таку саму тенденцію, що і при ГКС (табл.10). Цікаво, що високим в цілому в обстеженій популяції виявився відсоток призначення препаратів метаболічної дії (мілдронат, триметазидин, рибоксин, АТФ), причому у жінок вони призначалися достовірно частіше (46% випадків). Слід зазначити, що така висока частота (прирівнювалась до частоти призначень ББ) призначень препаратів метаболічної дії була необґрунтованою, тим більше що серед вказаних препаратів лише один (триметазидин) відноситься до препаратів, рекомендованих для лікування стенокардії міжнародними керівництвами. Достовірно частіше жінкам призначали також діуретики (23% і 14%, P<0,05).

Таблиця 10 Гендерні відмінності частоти призначення різних препаратів у пацієнтів зі стабільною стенокардією (%)

* - різниця між чоловіками та жінками достовірна

Таким чином, найбільш значущі для поліпшення прогнозу аспірин і ББ призначаються пацієнткам з ІХС необґрунтовано рідко, що дає підстави вважати терапію ІХС у жінок недостатньою і може служити одним із факторів гіршого перебігу ІХС. Слід також звертати увагу, що при стабільних формах ІХС необгрунтовано часто призначають препарати метаболічної дії, які не мають достатніх доказів ефективності у цієї категорії хворих.

Проведене порівняльне вивчення ефективності препаратів різних класів у жінок і чоловіків. Встановлено виражену антигіпертензивну, антиангінальну та антиаритмічну активність кардіоселективного ББ метопрололу як у чоловіків, так і у жінок (більше половини з них мали супутню АГ). Серед статевих відмінностей ефектів метопрололу слід відзначити такі: ступінь зниження тривалості ішемії за даними холтерівського моніторування ЕКГ був вищим у жінок; більш вираженим при лікуванні метопрололом було зниження ЧСС у жінок (з 81,3±6,0 до 63,4±3,3; P<0,05 у порівнянні з чоловіками: з 74,3±6,9 до 62,8±8,1; Р>0,05), особливо за рахунок зниження максимальної ЧСС, метопролол проявляв більшу антиаритмічну активність у жінок (достовірне зменшення ступеня шлуночкової активності за даними добового моніторування ЕКГ). У жінок більш суттєвим було зниження інтервалу QT під впливом метопрололу (з 38,1±2,0 до 33,4±1,3, P<0,05, тоді як у чоловіків - з 38,3±2,9 до 36,8±3,1, Р>0,05), що також може пояснювати антиаритмічну дію препарату. Відмінностей у антигіпертензивній дії метопрололу у чоловіків і жінок не встановлено, однак у жінок ступінь зниження ІММЛШ був достовірно вищим, ніж у чоловіків.

При вивченні ефективності АК дигідропіридинового ряду тривалої дії амлодипіну (у пацієнтів з АГ і супутньою ІХС) встановлено, що йому властива висока антигіпертензивна ефективність зі зниженням рівнів середньодобового САТ і ДАТ в середньому на 15-20%. Це зумовлено позитивними змінами гемодинаміки, що виражаються в нормалізації показників діастолічної функції ЛШ. Крім того, монотерапія амлодипіном у хворих на АГ у поєднанні зі ССт протягом 10 тижнів зумовлює зменшення числа нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині за тиждень зменшилася більше ніж у два рази - з 28,7 2,3 до 12,9 2,5, P<0,05). Ці дані підтверджуються результатами повторного ВЕМ-обстеження, при якому спостерігається підвищення потужності порогового навантаження і зменшення порогової потреби міокарда в кисні. Антиангінальна ефективність амлодипіну не залежить від типу геометрії лівого шлуночка. Краща антигіпертензивна та антиангінальна ефективність препарату спостерігається у жінок, особливо старшого віку. Безпечність застосування амлодипіну підтверджується доброю переносністю препарату і тим, що його виражений гіпотензивний ефект спостерігається на фоні незміненої ЧСС (без активації симпато-адреналової системи).

При вивченні ефективності аспірину у чоловіків і жінок, крім меншої частоти його призначення у пацієнток з ІХС жіночої статі, за даними аналізу карт спостереження хворих з ГКС виявлено, що жінки мали більшу частоту геморагічних ускладнень при проведенні аспірино- і гепаринотерапії, ніж чоловіки.

Проведений аналіз продемонстрував, що жінки отримують тромболітичну терапію у 4,2 разу (P<0,05) рідше, ніж чоловіки, і це певною мірою пов'язано з наступним: ІМ з підйомом сегмента ST зустрічається рідше у жінок, ніж у чоловіків; у жінок зазвичай час від виникнення симптомів до поступлення в стаціонар більший, у них частіше виявляють протипоказання до виконання тромболізису. Встановлено однакову частоту успішних реперфузій у чоловіків і жінок, однак після успішної реперфузії у жінок частіше розвивалася післяінфарктна стенокардія. У жінок дещо частіше виявляли клінічно значущий реперфузійний синдром (з наявністю аритмій, які потребують антиаритмічного лікування). При тромболізисі у жінок зафіксовано достовірно меншу (у 1,8 рази, P<0,05) кількість геморагічних ускладнень, ніж у чоловіків.

Призначення симвастатину хворим з гіперліпідемією та ІХС (які перенесли ІМ), сприяє розвитку позитивних змін з боку всіх основних показників ліпідного спектра крові - зниження вмісту ХС, ХС ЛПНГ, ТГ, підвищення рівня ХС ЛПВГ. Виявлено також зниження концентрації СРП у хворих, що приймали симвастатин (P<0,05). При порівнянні ефективності симвастатину в статевому аспекті встановлено дещо вищий ступінь ефективності препарату по відношенню до атерогенних ліпопротеїдів у жінок: в процесі лікування ефект симвастатину був у них на 12% (P<0,05) вищим порівняно з чоловіками за ступенем зниження рівня ХС, на 14% (P<0,05) - за ступенем зниження рівня ХС ЛПНГ, тоді як зниження ХС ЛПВГ і ТГ не відрізнялись у чоловіків і жінок.

Проаналізовано ефективність препарату метаболічної дії триметазидину у пацієнтів зі ССт залежно від статі. Препарат проявляв гемодинамічно нейтральну дію як у чоловіків, так і у жінок. Після 3 міс спостерігали достовірне зменшення частоти нападів стенокардії, покращення переносності фізичного навантаження і зменшення тривалості ішемії як у чоловіків, так і у жінок (на 23% і 42% відповідно в групах). На відміну від чоловіків, у жінок було достовірним зменшення кількості таблеток нітрогліцерину (з 11,8 ±1,1 до 6,5±0,8, P<0,05; у чоловіків - з 9,7±1,0 до 6,4±0,6; Р>0,05) і зменшення часу до виникнення приступу стенокардії при навантаженні. У жінок встановлено також певні особливості дії триметазидину, що проявлялося зменшенням шлуночкової ектопічної активності і позитивними змінами показників СУ ЕКГ (показник RMS 40 зазнавав достовірних змін лише у жінок: збільшився з 24,6 + 1,5 до 27,3 + 1,6, P<0,05; тоді як у чоловіків: 24,0 + 1,3 до лікування і 23,6 + 1,2 - після, Р>0,05).

Аналіз хірургічних методів лікування ІХС виявив перш за все відмінності у структурі жінок і чоловіків, направлених на оперативне лікування ІХС (всього - 228 пацієнтів). Жінки в цій когорті обстежених були достовірно старшими за чоловіків, половина з них була у віці, старшому за 65 років. У жінок порівняно з чоловіками частіше виявляли АГ, НС в анамнезі, СН і в 5 разів частіше - ЦД. Частота безпосереднього ангіографічного успіху стентування була однаковою у чоловіків і жінок, однак госпітальна летальність у жінок була достовірно вищою, ніж у чоловіків (1,8% проти 0,3%, P<0,05). Не виявлено достовірної різниці за такими несприятливими результатами стентування, як розвиток периопераційного ІМ, невідкладна операція аорто-коронарного шунтування і оклюзія коронарної артерії. При порівнянні клінічного перебігу ІХС після стентування коронарних артерій встановлено, що у чоловіків в 1,7 разу частіше спостерігався безсимптомний перебіг ІХС. Частота розвитку стенокардії також була в 2,1 разу вищою у жінок, ніж у чоловіків.

Важливою частиною проведеного дослідження було вивчення ефективності і безпеки лікування менопаузальних розладів у жінок з ІХС, оскільки дане питання пов'язане з існуючими протипоказанями для призначення ЗГТ за наявності ІХС. Було виділено 3 групи хворих (з наявністю менопаузи без ІХС), яким для порівняння ефективності лікування КС призначали таке лікування: І група (26 жінок) отримувала ЗГТ у звичайному дозуванні (естрадіолу 2 мг/добу та норетистерону 1 мг/добу у вигляді нециклічної безперервної схеми); 28 жінкам ІІ групи ЗГТ призначали також у нециклічному режимі, однак використовували половинні від загальновживаних дози (у половинному дозуванні - естрадіолу 1 мг/добу та норетистерону 0,5 мг/добу). Як альтернативу до ЗГТ було обрано фітомодулятор естрогенових рецепторів клімадинон (циміцифуга рацемоза), який призначали 42 жінкам ІІІ групи.

Ефективність лікування вивчали за такими параметрами: динаміка ранніх клімактеричних симптомів, МЩКТ, метаболічних параметрів (ліпідний обмін). Безпеку лікування вивчали за такими параметрами: зміни показників запальної реакції; зміни системи гемостазу (оцінювали ті показники, щодо яких є дані про несприятливий вплив ЗГТ). Ефективність і безпеку лікування вивчали через 1 і 3-4 місяці.

Встановлено, що через 1 місяць лікування схема з використанням половинних доз ЗГТ значно поступається звичайним дозам ЗГТ і циміцифузі, через 3-4 місяці лікування І і ІІІ схеми мало відрізняються між собою за ефективністю, в ІІ групі ефекти нижчі лише за деякими параметрами. За іншими показниками (наприклад, припливи (зниження на 45%, 33%, 52% у І, ІІ і ІІІ групах відповідно), серцебиття, депресія) клімадинон проявляє ефективність швидше, ніж звичайні дози ЗГТ, оскільки через місяць лікування динаміка цих показників більш виражена в ІІІ групі. При тривалому лікуванні група циміцифуги демонструє кращу відповідь, ніж І і ІІ група, по депресії, частоті гіпертензії (зниження частоти реєстрації підвищеного АТ на 9%, 6% і 17% у І, ІІ і ІІІ групах відповідно) і частоті серцебиття, що дає підстави вважати вказаний препарат безпечним у пацієнтів з підвищеним серцево-судинним ризиком.

У всіх групах лікування динаміка показників МЩКТ була позитивною, однак ступінь впливу був найбільш вираженим (на 8%, P<0,05) при використанні звичайних доз ЗГТ; ефективність лікування в ІІ і ІІІ групах була порівнюваною.

На основі вивчення змін показників ліпідного обміну встановлено, що найбільш виражений вплив на параметри ліпідного обміну малоо лікування звичайними дозами ЗГТ і циміцифугою. Позитивні зміни проявлялись зменшенням рівня атерогенних ліпопротеїдів - ХС, ХС ЛПНГ, ТГ і зростанням антиатерогенних ліпопротеїдів - ХС ЛПВГ, що проявлялось зниженням показника КА (на 10,4 і 21,0 % в І і ІІІ групах, P<0,05). При використанні половинних доз ЗГТ достовірних змін показників ліпідного обміну не виявлено. При порівнянні ефектів у І і ІІІ групах встановлено, що через місяць лікування позитивні зміни ліпідного обміну були більш виражені при використанні ЗГТ, однак через 4 міс лікування в І групі вони залишались приблизно на тому ж рівні, тоді як в групі клімадинону порівняно до даних обстеження через 1 місяць ступінь позитивних змін зростав. Крім того, циміцифуга порівняно із ЗГТ вираженіше впливає на рівень ТГ (зниження через 4 місяці на 5%, 4% і 11% у І, ІІ і ІІІ групах відповідно).

На основі проведеного дослідження впливу різних схем лікування (табл.11) на маркери системної запальної відповіді нами встановлено, що використання малих доз ЗГТ є менш агресивним за впливом на маркери системної запальної відповіді, ніж звичайних доз, однак спостерігається тенденція до активації запальної ланки атерогенезу. Таким чином, можна рекомендувати визначення маркерів системного запалення перед початком призначення ЗГТ, а підвищені рівні СРП і ФГ вважати відносними протипоказаннями до призначення ЗГТ з метою попередження небажаних впливів на виникнення і прогресування ІХС.

При використанні циміцифуги, на відміну від різних режимів ЗГТ, не спостерігається активації прозапальної ланки атерогенезу. Навпаки, через 4 міс прийому відбувається достовірне зниження СРП, що є позитивним, особливо у пацієнток з підвищеним серцево-судинним ризиком і навіть ІХС.

Таблиця 11 Зміни маркерів запальної реакції при використанні різних доз ЗГТ і циміцифуги

* - достовірність різниці між показниками до і після лікування достовірна

Таблиця 12 Показники гемостазу при лікуванні різними дозами ЗГТ і циміцифугою

* - достовірність різниці між показниками до і після лікування достовірна

Також при використанні ЗГТ спостерігали активацію згортальної системи (табл.12) за одночасного ослаблення антикоагулянтного захисту, що може значною мірою сприяти тромбоутворенню. Статистично недостовірна активація фібринолізу не може достатньо протидіяти активації згортальної системи, хоча певною мірою послаблює негативний ефект ЗГТ на систему гемостазу. Використання малих доз ЗГТ дає можливість значно ослабити негативний вплив на згортальну систему, однак разом з тим нівелює і позитивний вплив ЗГТ на систему фібринолізу. На противагу ЗГТ, використання циміцифуги в цілому є нейтральним по відношенню до системи гемостазу. Крім того, під впливом препарату спостерігається тенденція до позитивних зрушень в системі згортування і фібринолізу.

Проведено багатофакторний аналіз несприятливого 1-річного прогнозу у чоловіків і жінок з ІХС і створено спеціальну модель для використання у практиці охорони здоров'я. Для визначення предикторів несприятливого прогнозу ІХС за наявності у пацієнтів ССт проведено аналіз бази даних, що включала 222 пацієнти, яка була описана вище. На основі проведеного однофакторного аналізу (рис.3) з використанням МІ Кульбака і показника відносного ризику виникнення подій RR, встановлено статеві відмінності предикторів несприятливого прогнозу. У жінок найбільш значущими ФР досягнення ККТ встановлені вік, остеопороз, ФВ < 50% (і клінічно - наявність ХСН), сумарна депресія ST > 2 мм, порушення ритму і провідності (в основному - шлуночкові екстрасистоли та фібриляція-тріпотіння передсердь). У чоловіків найбільш несприятливими факторами для прогнозу були попередній анамнез ІХС (ІМ та стенокардія), наявність депресії сегмента ST (кількісно - сумарна депресія ST > 2 мм) і наявність відведень з QS, з аритмій - синусова брадикардія та шлуночкові екстрасистолія (в основному за рахунок екстрасистол високих градацій). На основі проведеного багатофакторного аналізу у жінок зі ССт кінцева прогностична модель включає 5 предикторів досягення ККТ (аритмії, остеопороз, сумарну депресію ST > 2 мм; вік > 60 років; діабетичну ретинопатію) з передбачуваною точністю моделі 95,8%. У чоловіків з діагнозом ССт кінцева дискримінантна модель прогнозу включає 8 предикторів: попередній анамнез ІХС (наявність перенесеного ІМ або ССт); кількість відведень з QS; наявність ХСН, окремі порушення ритму і провідності (шлуночкові екстрасистоли високих градацій, синусову брадикардію, блокаду ЛНПГ); а також деякі соціальні-психологічні параметри - неповну сім'ю та депресії (передбачувана прогностична точність 89,4 %).

Внаслідок проведеного однофакторного аналізу (рис.4) у пацієнтів з ГКС також встановлені статеві відмінності предикторів несприятливого прогнозу. У жінок найбільш значущими ФР досягнення віддаленої ККТ виявилися вік (< 45 років та > 60 років), наявність ІХС (і особливо - ССт) в анамнезі; КС і остеопороз у жінок, ряд соціально-психологічних факторів (нормований робочий день у чоловіків, депресії у жінок, неповна сім'я для обох статей); КС та остеопороз у жінок; наявність СН (ФК вище ІІ і більше), ФВ < 50%, підвищені показники сечовини (більше для чоловіків) і креатиніну крові (для жінок). Із супутніх захворювань певне значення для несприятливого прогнозу мали ступінь АГ, ЦД (в основному за наявності діабетичної ретинопатії), перенесені порушення мозкового кровообігу і наявність виразкової хвороби в анамнезі.

З лікувальних методик (рис.5) значним був вплив на досягнення ККТ неприймання аспірину у пацієнтів обох статей, антагоністів кальцію (більше у жінок), нітратів (лише у жінок).

Проведений багатофакторний аналіз дозволив cтворити у жінок з ГКС кінцеву прогностичну модель, що включає 4 предиктори досягення ККТ (БЛНПГ, депресію сегмента ST на ЕКГ; вік старший за 60 років або молодший за 45 років; ФВ < 50 %) з передбачуваною точністю моделі 87,0%. У чоловіків з діагнозом ГКС така модель прогнозу включає 7 предикторів: попередню стенокардію в анамнезі, анамнез ІХС більше 5 років; ФВ<50%; вік понад 60 років; діастолічну дисфункцію; БЛНПГ; кальцифікацію аорти. Дана модель забезпечує передбачувану прогностичну точність 81,7 %.

Перевірку роботи створених моделей проведено на основі визначення чутливості та специфічності моделі несприятливого однорічного прогнозу у 92 хворих з ГКС (40 жінок і 52 чоловіки), які лікувалися в блоці кардіореанімації Дорожньої клінічної лікарні № 2 (ст.Київ). Фактична чутливість моделі у жінок становила 0,923, специфічність - 0,571, а загальна точність - 0,8. Відносно невисоку специфічність моделі можна пояснити великою кількістю жінок у групі перевірки, які досягнули ККТ. Фактична чутливість моделі для чоловіків з ГКС становила 0,780, специфічність - 0,636, а загальна точність - 0,75. Таким чином, специфічність моделі у чоловіків була дещо вищою, ніж у жінок, що можна пояснити більшою кількістю вибраних факторів.

ішемічний хвороба ліпідний коронарний

Висновки

На підставі вивчення патогенетичних механізмів розвитку і дестабілізації ІХС у жінок (системи гемостазу, маркерів запалення, ліпідного обміну та гормонального профілю), особливостей факторів ризику, клінічних проявів ІХС, специфіки діагностичних тестів вирішено актуальну наукову проблему кардіології -- з'ясування патофізіологічних механізмів розвитку і дестабілізації ІХС у жінок, покращення діагностики і прогнозування захворювання з метою його адекватного диференційованого лікування та профілактики.

Основними патофізіологічними механізмами ІХС у жінок є розбалансування системи гемостазу з вираженими коагуляційними порушеннями: при стабільній стенокардії посилення коагуляції поєднується з більшою активацією зовнішнього шляху згортання та вираженим пригніченням системи фібринолізу, що корелює з наявністю менопаузи. Особливостями системи гемостазу у жінок при дестабілізації ІХС є залучення внутрішнього шляху згортання, суттєве зменшення активності антикоагулянтної ланки і виражене пригнічення фібринолітичного потенціалу крові.

У жінок з ІХС рівні маркерів запального процесу в крові є вищими, ніж у чоловіків, що зумовлює дестабілізацію атеросклеротичного процесу. Активація запальної ланки зростає у жінок у постменопаузі, а також при розвитку ускладнень ІХС.

Збільшення атерогенності крові корелює у жінок з ІХС із наявністю менопаузи; характерною особливістю ліпідного обміну у них є високий рівень гіпертригліцеридемії, а також вищий, ніж у чоловіків, рівень антиатерогенних ліпопротеїдів

Стабільна стенокардія виникає частіше у жінок старшого віку, при поєднанні з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, порушеннями ліпідного обміну. У 39 % випадків еквівалентом стенокардії у жінок є атипові варіанти з клінічними проявами астматичного синдрому (при збереженій фракції викиду), порушень ритму і нетиповою локалізацією болю, а в період постменопаузи -- більшою частотою німої ішемії. Наслідки стенокардії сприятливіші у жінок.

У жінок із ГКС частіше, ніж у чоловіків, діагностується нестабільна стенокардія і рідше -- ІМ як з елевацією, так і без елевації сегмента ST. Клінічний перебіг ГКС у жінок характеризується атиповістю симптомів. У жінок частіше спостерігаються менш виразні гемодинамічні зміни при ІМ, і значніші - при нестабільній стенокардії. При ІМ у них частіше розвиваються АВ-блокада, суправентрикулярні порушення ритму (особливо - при розвитку ІМ), набряк легень, синдром Дреслера і стійка гіпотензія. У пацієнток із ГКС вищий рівень летальності, частіше розвиваються нестабільна стенокардія та серцева недостатність.

При стабільному перебігу ІХС у жінок частіше, ніж у чоловіків, виявляються суправентрикулярні порушення ритму, вищою є ЧСС у спокої і більшою -- тривалість інтервалу QT. За однакової частоти виникнення шлуночкових аритмій у жінок і чоловіків частота реєстрації пізніх потенціалів шлуночків достовірно нижча у жінок; використання запропонованих статево-коригованих критеріїв пізніх потенціалів шлуночків підвищує точність методу сигнал-усередненої ЕКГ для прогнозування життєво небезпечних порушень ритму у жінок зі стабільною стенокардією на 25%.

Навантажувальні тести у жінок, особливо віком до 50 років, часто припиняються до досягнення діагностичних критеріїв, вони характеризуються високим відсотком хибнопозитивних результатів і меншим ступенем виявленої ішемії. Використання запропонованих додаткових критеріїв негативних проб (час виконання навантаження більше 6 хв, максимальна ЧСС більше 150 на 1 хв, наявність часу реституції сегмента ST менше 1 хв) зменшують кількість хибнопозитивних навантажувальних тестів у жінок. При проведенні дипіридамолової проби високою є частота хибнопозитивних результатів, неінформативних проб і побічних ефектів у жінок.

За даними коронарографії середній діаметр уражених атеросклеротичним процесом коронарних судин у жінок достовірно менший, ніж у чоловіків. Особливістю коронарного атеросклерозу у жінок є частіше ураження однієї чи двох артерій і рідше -- ураження стовбура лівої коронарної артерії. Для жінок характерним є явище вазоспазму.

У жінок з АГ за однакових рівнів АТ швидкість розвитку і ступінь гіпертрофії міокарда є вищою, ніж у чоловіків; частіше гіпертрофія є концентричною. Це зумовлює більший ступінь діастолічної дисфункції лівого шлуночка у жінок з АГ і більшу частоту і вираженість прихованої ішемії міокарда. Такі дані у поєднанні з більшою частотою АГ у жінок із ГКС свідчать про більшу значущість цього фактора ризику ІХС у жіночій популяції.

За наявності цукрового діабету значно збільшується агресивність доведених факторів ризику ІХС у жінок: ступінь атерогенності крові у жінок із ЦД значно вищий, ніж за відсутності ЦД; менопауза у жінок із ЦД має тяжчий перебіг і супроводжується вираженою гіпоестрогенемією. У випадку наявності цукрового діабету жінки з ГКС мають більшу кількість ускладнень та вищий рівень летальності, ніж чоловіки.

Специфічними факторами ризику ІХС у жінок є природна і хірургічна менопауза. Дефіцит естрогенів є фактором ризику ІХС у пре- і постменопаузі, тоді як підвищений рівень прогестерону набуває більшого значення для розвитку ІХС у період постменопаузи. При хірургічній менопаузі швидкість і ступінь розвитку доведених факторів ризику ІХС (дисліпідемії, змін системи гемостазу) та несприятливих метаболічних і структурних змін (зниження мінеральної щільності кісткової тканини) і їх динаміка в процесі лікування швидші, ніж при природній. За наявності остеопорозу ризик виникнення ІХС та розвитку несприятливого прогнозу захворювання зростає незалежно від тяжкості постменопаузальних розладів.

У жінок з ІХС встановлено нижчу (порівняно з чоловіками) частоту призначення бета-адреноблокаторів, тромболізису, хірургічних методів лікування, а також статинів і аспірину, вищу - антагоністів кальцію та препаратів метаболічної дії. У жінок встановлено вираженіше зниження ЧСС та тривалості ішемії при використанні бета-адреноблокатора метопрололу; більшу антиангінальну та антигіпертензивну дію антагоніста кальцію амлодипіну, вищу активність по відношенню до атерогенних ліпопротеїдів симвастатину; вираженіше зменшення прийому нітрогліцерину і зниження шлуночкової ектопічної активності при використанні триметазидину. Рідше призначення аспірину та гепаринотерапії у жінок пояснюється більшою частотою геморагічних ускладнень, тромболітичної терапії - частішим розвитком реперфузійного синдрому і післяінфарктної стенокардії, хірургічних методів лікування - старшим віком жінок.

Модулятори естрогенових рецепторів виявляють позитивні ефекти при лікуванні клімактеричних розладів у жінок із ІХС: зменшення проявів клімактеричного синдрому, поліпшення показників ліпідного обміну, підвищення мінеральної щільності кісткової тканини і, на відміну від гормонзамісної терапії, не проявляють негативного впливу на систему гемостазу і не викликають активацію прозапальних реакцій.

Предиктори несприятливих наслідків ІХС у жінок зі стабільною стенокардією і ГКС значно відрізняються від таких у чоловіків. За допомогою опрацьованих багатофакторних статистичних моделей можна з точністю 81-96 % прогнозувати можливість досягнення протягом року несприятливої комбінованої кінцевої точки і виділяти групи хворих для проведення активної цілеспрямованої вторинної профілактики ІХС.

Практичні рекомендації

Клінічний перебіг ГКС і стабільної стенокардії у жінок проявляються переважаючими симптомами задишки, порушень серцевого ритму, нетиповою локалізацією та іррадіацією болю, що доцільно враховувати лікарям при веденні таких пацієнтів.

Для підвищення діагностичної специфічності навантажувальних тестів у жінок рекомендовано: враховувати депресію ST понад 2 мм, проводити холтерівське моніторування ЕКГ разом із навантажувальними тестами, використовувати додаткові критерії негативних проб (час виконання навантаження більше 6 хв, максимальна ЧСС більше 150 за 1 хв, наявність часу реституції сегмента ST менше 1 хв).

Тест із дипіридамолом недоцільно використовувати для діагностики ІХС у жінок.

При оцінці даних сигнал-усередненої ЕКГ у жінок, хворих на ІХС, рекомендовано використовувати такі статево кориговані показники: HF QRS- Dauer > 104 ms (замість 114 у чоловіків), RMS (40 ms) < 20 uV, LAH Fd (40 uV) > 38 ms (два з трьох критеріїв).

У пацієнток з ІХС доцільно ширше використовувати коронарографію та хірургічні методи лікування ІХС. Перед проведенням коронарографії необхідно проводити ретельну диференційну діагностику, головним чином -- щодо остеохондрозу шийно-грудного відділу хребта, постменопаузальної міокардіодистрофії та синдрому Х, особливо у жінок молодого віку.

Для лікування менопаузальних розладів у жінок з ІХС показана терапія фітомодуляторами естрогенових рецепторів з урахуванням протипоказань до застосування гормонзамісної терапії.

Для прогнозування перебігу стабільної стенокардії у жінок протягом 1 року спостереження слід використовувати 5-факторну модель (предиктори несприятливого прогнозу -- аритмії, остеопороз, сумарна депресія ST >2 мм; вік старше 60 років; діабетична ретинопатія).

При ГКС у жінок для прогнозування несприятливих наслідків протягом 1 року доцільно використовувати багатофакторну модель із застосуванням 4 предикторів (блокада лівої ніжки пучка Гіса, депресія сегмента ST на ЕКГ, вік старше 60 років або молодше 45 років, фракція викиду < 50%).

У пацієнток із прогнозованим несприятливим перебігом ІХС, виведеним на основі багатофакторних моделей з урахуванням статевих особливостей, необхідно проводити активне спостереження і своєчасну адекватну вторинну профілактику.

Список основних опублікованих праць за темою дисертації

1. Рудик Б.І., Барна О.М. Синдром Х: патофізіологія, діагностика, лікування // Укр.кардіол.журнал. - 1997. - №2. - С.72-75. (автор провела аналіз літератури, підготували розділ з діагностики синдрому Х, підготувала статтю до друку).

2. Barna O.M. Transesophageal cardiostimulation as a diagnostic method of coronary insuffiency in patients with hyperten-sive heart disease // 15th European conference of the International society of non-invasive cardiology, 09.1997, Praque, Czech republic, Abstracts.-Р.46.

3. Рудик Б.І., Прохоровський Ю.С., Барна О.М. Зміни гемодинаміки, діастолічної функції ЛШ, мікроциркуляції та процесів ПОЛ у хворих зі стабільною стенокардією при тривалому вико-ристані триметазидину // Укр.кардіол.журнал. - 2001. - №1. - С.33-35 (автором проведено пошук літератури з теми, виконано клінічне обстеження хворих).

4. Барна О.М., Рудик Б.І., Прохоровський Ю.С., Сліпак О.Я., Дзюжинська О.К. Вплив триметазидину на порушення ритму і пізні потенціали шлуночків у пацієнтів з ІХС і систолічною дисфункцією міокарда // Укр.кардіол.журнал. - 2001. - № 5. - С.45-47 (автором проводились методики по визначенню ППШ).

5. Швед М.І., Гребеник М.В., Барна О.М., Тофан І.П., Ярема Н.І. Клінічна гетерогенність хворих на інфаркт міокарда: проблеми діагностики // Вісник наукових досліджень. - 2001. - № 1. - С.15-17 (автор брала участь у статистичній обробці матеріалів, проводила заповнення статистичних карт жінок з ІМ).

6. Барна О.М., Гребеник М.В. Деякі особливості факторів ризику та клінічного перебігу інфаркту міокарда у жінок // Вісник Ужгородського медунів. - 2002. - № 2. - С.34-38 (автором проводилось обґрунтування і вибір напрямку дослідження, частина статистичної обробки матеріалів і оформлення статті до друку).

7. Барна О.М., Була Л.С., Буратинська О.Я. Серцево-судинні ефекти естрогенів ?? Вісник наукових досліджень. - 2002. - № 1.- С. 9-11 (автором вибрано напрямок дослідження, проведено пошук і аналіз частини літературних джерел, підготовлено матеріал до друку).

8. Барна О.М., Галникіна С.О., Ониськів Т.М., Буратинська О.Я. Порівняльна характеристика ранніх клімактеричних симптомів у жінок з хірургічною та природньою менопаузою ?? Вісник наукових досліджень. -2002.- № 3.- С. 76-79 (автор вибрала напрямок і методологію дослідження, підготовку матеріалів до друку).

9. Нетяженко В.З., Барна О.Н., Галныкина С.А., Корильчук Н.И. Минеральная плотность костной ткани у женщин с хирургической и естественной менопаузой // Проблемы остеологии. - 2003. - № 1.- С. 34-37 (автором вибрано напрямок і методологію дослідження, проведене клінічне обстеження хворих, статистичну обробку матеріалів).

10. Барна О.М. Деякі особливості діагностики ішемічної хвороби серця у жінок в період менопаузи (огляд літератури та власні дані) ?? Вісник наукових досліджень. -2003 - № 3. - С.125-128.

11. Нетяженко В.З.,. Бичко М.В., Барна О.М. Антигіпертензивна та антиішемічна ефективність амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ІХС // Укр.кардіол.журнал. - 2003. - № 6. - С.45-49 (автором проведено клінічне обстеження частини хворих, сформульовані висновки, підготовлена стаття до друку).

12. Netiazhenko V.Z., Barna O.M. Epidemiologic aspects of acute coronary syndromes without ST segment elevation // ETP of ESC, 02-03.2003, Kyiv, Ukraine, Abstracts.- Р.48-51 (автором виконано описову частину матеріалу, переклад на англійську мову, підготовку до друку).

13. Барна О.М. Навантажувальний тест із черезстравохідною кардіостимуляцією у пацієнтів зі стабільною стенокардією - статеві відмінності // Вісник наукових досліджень. -2004 - № 4. - С. 22-24.

14. Нетяженко В.З., Корост Я.В., Плєнова О.М., Мошковська Ю.О., Гонтар А.М., Барна О.М. Маркери ушкодження міокарда та стан протизгортальної системи крові у пацієнтів з гострими коронарними синдромами без елевації сегмента ST // Серце і судини. - 2004. - № 1. - С.30-38 (автором проведена підготовка статті до друку і клінічне обстеження частини хворих).

15. Нетяженко В.З., Барна О.М. Ішемічна хвороба серця у жінок: особливості факторів ризику // Укр.кардіол.журнал. - 2004. - № 1. - С.5-9 (автором проведений аналіз і викладення основної частини використаних джерел).

16. Барна О.М., Вовк Л.П. Статеві особливості проявів артеріальної гіпертензії як фактора ризику ІХС // Сімейна медицина. - 2004. - № 4. - С.49-51 (автором виконувався навантажувальний тест з ЧСЕКС, проведена статистична обробка матеріалу, сформульовані висновки).

17. Нетяженко В.З., Барна О.М. Лікування психосоматичних розладів - можливості натуропатичної медицини (результати дослідження ефективносту препарату Хомвіонервін) //Фітотерапія. Часопис. - 2004. - № 3. - С. 34-37 (автором проведено клінічне спостереження за хворими, заповнення карт і статистична обробка матеріалу).

18. Барна О.М. Фітопрепарати в лікуванні ранніх клімактеричних розладів: стан проблеми і клінічні дані // Фітотерапія. Часопис. - 2004. - № 4. - С.16-23.

19. Нетяженко В.З., Барна О.М. Керівництво до лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією. Частина І // Ліки України. - 2004. - № 10. - С. 10-13 (автором проведений аналіз використаної літератури, підготовлена стаття до друку, представлені власні результати).

20. Нетяженко В.З., Барна О.М. Керівництво до лікування пацієнтів зі стабільною стенокардією. Медикаментозна терапія, модифікація факторів ризику, власні спостереження. Частина ІІ // Ліки України. - 2004. - № 11. - С. 23-28. (автором проведений аналіз використаної літератури, підготовлена стаття до друку, представлені власні результати).

21. Барна О.М., Каневський О.С., Двуліт М.П. Особливості перебігу раннього клімактеричного періоду у жінок-працівників залізничного транспорту // Медицина залізничного транспорту України. - 2005. - № 1. - С.48-52 (автором проведений аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, підготовка до друку).

22. Нетяженко В.З., Барна О.М. Біль у грудній клітці: епідеміологія, причини, клінічна картина // Ліки України. - 2005. - № 4. - С.20-23 (автором проведений аналіз використаної літератури, підготовлена стаття до друку, представлені власні результати).

23. Нетяженко В.З., Барна О.М. Біль у грудній клітці: діагностика та диференційна діагностика // Ліки України. - 2005. - № 5. - С.18-21 (автором проведений аналіз використаної літератури, підготовлена стаття до друку, представлені власні результати).

24. Барна О.М. Особливості лікування і профілактики ІХС у жінок // Нова медицина. - 2005. - № 4. - С.34-37.

25. Барна О.М. Особливості клінічної картини стенокардії у жінок // Ліки України. - 2005. - Додаток. - С.26-27.

26. Барна О.М., Кудлай А.О., Ликов О.В., Гонтар А.М. Повторні інфаркти міокарда - відмінності у чоловічій та жіночій популяції // Ліки України. - 2005. - Додаток. - С.100-101.

27. Нетяженко В.З., Барна О.М., Мишанич Г.І., Клебан Я.І. Цукровий діабет як фактор ризику ІХС у жіночій популяції // Ліки України. - 2005. - Додаток. - С.70-71 (автором проведене клінічне спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу, сформульовані висновки).

28. Нетяженко В.З., Барна О.М.. Гормонзамісна терапія і маркери системної запальної відповіді: можливі механізми несприятливого впливу при ішемічній хворобі серця (погляд на проблему та власні дані) // Вісник Національного медичного університету. - 2005. - № 1. - С.16-19 (автором проведені пошук матеріалів з проблеми, аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, підготовка до друку).

29. Барна О.М.. Особливості порушень ритму і провідності у жінок з ІХС // Вісник Національного медичного університету. - 2005. - № 2. - С.28-32.

30. Барна О.М. Деякі особливості агіографічного обстеження коронарних артерій у жінок з ІХС// Вісник Національного медичного університету. - 2005. - № 3-4. - С.96-99.

31. Нетяженко В.З., Скибчик В.А., Соломенчук Т.О., Барна О.М. Проблеми атеросклерозу: роль діабетичної дисліпідемії // Ліки України. - 2005. - № 5. - С.13-19 (автором наведені результати власних обстежень, підготовлена стаття до друку).

32. Нетяженко В.З., Барна О.М., Скибчик В.А., Соломенчук Т.О. Атеросклероз при цукровому діабеті ІІ типу: стратегія лікування дисліпідемій // Ліки України. - 2005. - № 6. - С.11-16. (автором проведені пошук частини матеріалів з даної проблеми, підготовка матеріалів до друку).

33. Барна О.М. Особливості медикаментозного лікування ІХС у жінок // Сімейна медицина - 2005 - № 4 - С.12-15.

34. Барна О.М. Спосіб прогнозування злоякісних порушень ритму у жінок зі стабільними формами ішемічної хвороби серця // Промислова власність. Офіційний бюлетень. - 2006. - № 3. - С.17-18.

35. Барна О.М. Застосування екстракту циміцифуга рацемоза як засобу для корекції метаболічних порушень клімактеричного періоду у жінок // Промислова власність. Офіційний бюлетень. - 2006. - № 4. - С.19-20.

36. Барна О.М. Стан системи гемостазу у жінок з ішемічною хворобою серця // Укр.тер.журнал. - 2006. - № 1. - С.23-28.

37. Барна О.М. Лікування менопаузальних розладів: співвідношення користі і безпеки // Здоров'я жінки. - 2006. - № 2. - С.41-44.

38. Барна О.М. Порівняльна характеристика клінічної картини стабільної стенокардії залежно від статі // Вісник Національного медичного університ. - 2006. - № 2. - С.36-40.

39. Барна О.М. Кардіоваскулярні втручання у жінок: чи всі інвазивні методи лікування приводять до одинакових наслідків? // Ліки України. - 2006. - № 103. - С. 47--53.

40. Барна О.М., Тумак І.М., Була Л.С. Фактори несприятливого однорічного прогнозу у чоловіків та жінок зі стабільною стенокардією // Ліки України. - 2006. - № 104. - С. 56-60 (автором проведений аналіз х статистичних даних, підготовка статті до друку).

Размещено на Allbest.ru