Патоморфологія пухлини Вільмса (нефробластоми)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Патоморфологія пухлини Вільмса (нефробластоми)

Абдуллін Рафаель Фатяхдинович

Київ - 2006

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті імені М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник Волос Лілія Іванівна, Донецький державний медичний університет імені М.Горького МОЗ України, провідний науковий співробітник відділу патоморфології Центральної науково-дослідної лабораторії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Червяк Петро Іванович, заслужений діяч науки і техніки України, начальник патологоанатомічного відділення Військово-медичного управління СБУ (м. Київ) доктор медичних наук, професор Терещенко Валентина Павлівна, директор Інституту екологічної патології людини та завідувач лабораторії ендоекології і техногенно-індукованої патології Інституту сорбції та проблем ендоекології НАН України (м.Київ)

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра патологічної та топографічної анатомії (м. Київ)

Захист відбудеться " 01" лютого 2007 року о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.06 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця за адресою: 03057, м.Київ, проспект Перемоги, 34.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий "19" грудня 2006 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,доктор медичних наук, професор О.М. Грабовий.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. До найпоширеніших новоутворень дитячого віку відносяться пухлини заочеревинного простору, серед яких частіше за всіх зустрічається нефробластома, або пухлина Вільмса (К.П.Гордієнко, 2005; В.З.Москаленко зі співавтор., 2005; R.C. Shamberger et al., 2006). Деякі дослідники вважають, що пухлина Вільмса може виникати ще у внутрішньоутробному періоді, тим паче, що в літературі ці новоутворення описані у дітей віком до 14 днів (D. Pollono et al., 2003; J. Balaguer Guill et al., 2006). Більшість авторів підкреслюють, що ефективні терапія та прогноз неможливі без правильної верифікації патоморфології пухлини Вільмса, бо саме вона повинна братися за основу при виборі схем лікування та при визначенні прогнозу (Pritchard-Jones K., 2004). Понад 70% наукових праць щодо нефробластоми переважно присвячені епідеміології, генетиці, спадковим синдромам, що зустрічаються при нефробластомах (WAGR, Beckwith-Wiedemann), незвичайним клінічним проявам хвороби, а також комбінованому лікуванню нефробластом (J.S. Dome, 2005; B.V. Fischbach et al., 2005). До сьогоднішнього дня в літературі не визначені морфологічні критерії нефробластом, власно її гісто- та морфогенез, й відсутні роботи, фундовані комплексним морфологічним дослідженням пухлини Вільмса із застосуванням сучасних технологій, аналізом й узагальненням результатів дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової НДР Донецького державного медичного університету ім.М.Горького: “Оптимізація методів діагностики, лікування та реабілітації дітей з уродженою та набутою хірургічною патологією” (№ державної реєстрації 0103U007886, шифр: УН 04.04.26). Тема дисертації затверджена на засіданні Вченої Ради Донецького державного медичного університету (протокол №1 від 16 лютого 2006 року). Автором безпосередньо проведене комплексне морфологічне дослідження нефробластоми у дітей із застосуванням сучасних гістологічних, імуногістохімічних та морфометричних методів.

Мета дослідження - встановити основні морфологічні характеристики епітеліального та неепітеліального компонентів нефробластом різного ступеня катаплазії для забезпечення вірогідності та об'єктивності патогістологічного діагнозу і прогнозу.

Задачі дослідження:

1. За операційними та секційними даними прозектури Обласної дитячої клінічної лікарні м. Донецька встановити основні структурні компоненти пухлини Вільмса.

2. Здійснити гістологічне, гістохімічне і морфометричне дослідження структурних компонентів нефробластом.

3. Із задіянням медичної документації (протоколи розтинів, історії хвороби) визначити морфологічні відповідності клінічних проявів пухлини Вільмса.

4. Розробити діагностичний алгоритм щодо нефробластом з урахуванням детермінованості прогнозу морфологічним виміром ступенів злоякісності цих пухлин.

Об'єкт дослідження - клініко-морфологічні прояви нефробластом.

Предмет дослідження - морфогенез клітинних взаємозв'язків у тканині нефробластом.

Методи дослідження. За допомогою оглядових, селективних гістохімічних, імуногістохімічних і морфометричних методів уможливило детальне вивчення структурних компонентів пухлини Вільмса. Застосування ж сучасних технологій аналізу зображення та обробки статистичних даних сприяло отриманню об'єктивних результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на підставі результатів комплексного морфологічного, в тому числі імуноморфологічного та морфометричного, методів дослідження доведено, що епітеліальний та неепітеліальний компоненти є облігатними структурами паренхіми нефробластоми, ступінь тканинного і клітинного диференціювання яких визначає її біологічні властивості і прогноз.

Показано, що агресивність клінічного перебігу і несприятливий прогноз нефробластом у дітей у вікових групах до 3-х років, на відміну від старших пацієнтів, обумовлені низьким ступенем тканинного та клітинного диференціювання обох компонентів нефробластом, інфільтративним ростом і деструкцією капсули, вираженими розладами кровообігу, високим питомим об'ємом вогнищ некрозу у пухлинній тканині. Встановлено, що прогностично несприятливими ознаками і показниками підвищення ступеня злоякісності нефробластом (р<0,05) є зростання мітотичного індексу в епітеліальному, лейо- і рабдоміобластному компонентах відповідно з 3,23±0,51‰ до 15,10±0,62‰, з 15,41,3‰ до 23,62,3 ‰ і з 16,21,9‰ до 27,34,41‰, а також відсотка патологічних форм мітозів відповідно з 21,52,7% до 52,83,7%, з 25,13,7% до 56,34,9%, з 27,14,3% до 54,76,2%.

Вперше документовано, що тубулярні, розеткоподібні, сосочкові (псевдоклубочкові) структури епітеліального компонента нефробластом, незважаючи на низьку проліферативну активність (мітотичний індекс до 12,7±0,4‰ і відсоток патологічних мітозів до 46,1±3,3), здатні в 76% випадків до судинної інвазії з розвитком регіонарних і віддалених метастазів. Показано, що солідні епітеліальні, низько- і недиференційовані міобластні структури, незалежно від їх питомого об'єму, в 100% випадків супроводжуються судинною інвазією пухлинними клітинами, що сприяє ранньому лімфогематогенному метастазуванню і визначає агресивність клінічного перебігу та несприятливий вихід.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати можуть бути використані у клінічній практиці центрів охорони материнства та дитинства, спеціалізованих дитячих лікарень, патологоанатомічних відділень, а також у педагогічному процесі на кафедрах патологічної анатомії, неонатології, акушерства і гінекології, педіатрії, дитячої хірургії та онкології. Результати дослідження можуть бути структурним підгрунтям для вибору адекватного лікування дітей з пухлиною Вільмса. Вже на сьогодні автор активно використовує науковий доробок у повсякденній фаховій діяльності.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проаналізована наукова література за темою дисертації, оброблений архівний матеріал, виконані комплексні якісні та кількісні гістологічне, гістохімічне, імуноморфологічне і морфометричне дослідження тканин біопсійного та операційного матеріалів хворих на пухлину Вільмса. На підставі результатів методів дослідження проведений аналіз епітеліального, неепітеліального компонентів, строми і кровопостачання нефробластом, та верифіковані їх основні морфологічні характеристики. Визначені найінформативніші морфологічні показники прогнозу нефробластом залежно від ступеня диференціювання тканинних і клітинних структур. Здобувачем статистично оброблений фактичний матеріал, узагальнені результати, написані та проілюстровані всі розділи дисертації, сформульовані всі положення і висновки роботи.

В роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавторами здійснювалася науково-технічна допомога при проведенні досліджень. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені й обговорені на ХІ з'їзді онкологів України (Київ-Судак, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Морфологічний стан тканин й органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів” (Тернопіль, 2006), засіданні Донецького обласного відділення асоціації патологів України (2006), засіданнях Донецького обласного відділення асоціації онкологів України (2005, 2006) і Донецького обласного відділення асоціації дитячих хірургів України (2006), а також на наукових семінарах відділу патоморфології ЦНДЛ при ДонГМУ ім. М. Горького (2005 - 2006) й засіданні РПК “Патологічна анатомія” МОЗ й АМН України (2005).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 5 статтях фахових наукових журналів, рекомендованих ВАК України, у матеріалах та тезах з'їзду і наукової конференції (дві роботи).

Структура та обсяг дисертації: Результати дисертації викладено українською мовою на 172 сторінках принтерного тексту (обсяг тексту основної частини - 139 сторінок). Робота складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал та методи дослідження”, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення даних, висновків, списку використаних джерел (всього 159 посилань). Робота ілюстрована 17 таблицями, 45 рисунками (з 99 фотографіями і 6 графіками).

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Нами були проаналізовані клініко-морфологічні дані щодо 120 хворих дітей віком від 2 місяців до 14 років з клінічним і/або верифікованим морфологічним діагнозом “нефробластома” (пухлина Вільмса). У 105 спостереженнях це був операційний матеріал (дані історій хвороби та гістологічні препарати), у 15 - аутопсійний матеріал прозектури Обласної дитячої клінічної лікарні міста Донецька за період з 1975 по 2006 роки.

Загальна кількість гістологічно підтверджених пухлин Вільмса склала 110 випадків (95 спостережень - операційний та 15 - аутопсійний матеріал). Нефробластоми розподілялися за макроскопічним виглядом, стороною ураження і локалізацією в нирці. Пацієнти згруповані за статтю, віком і стадіями захворювання.

При дослідженні усіх 110 випадків нефробластом використовували оглядове забарвлення зрізів гематоксиліном та еозином за загальноприйнятою методикою. Для виявлення внутрішньоклітинних включень, колагенових волокон, міжклітинної субстанції, верифікації лейо- і рабдоміобластного компонентів у 24 операційних спостереження препарати селективно забарвлювали за Шабадашем, ван Гізоном, Массоном, Доменічі-Кедровським, муцикарміном Мейера; для виявлення сульфатованих і несульфатованих глікозаміногліканів препарати забарвлювали толуїдиновим синім при рН 2,6 і 5,3, глікопротеїдів - ставили ШИК-реакцію з обробкою контрольних зрізів амілазою. Окрім світлової, застосовувалася мікроскопія у поляризованому світлі.

Матеріалом для морфометричного дослідження епітеліального і неепітеліального компонентів слугували 98 спостережень нефробластом (83 випадки операційного та 15 випадків аутопсійного матеріалу). 83 випадки операційного матеріалу були відібрані із загального числа 95 таких спостережень. У 12 випадках ми не змогли провести морфометричний аналіз через недостатність об'єму і якості досліджуваної тканини (артефактів, невідповідної товщини зрізів, труднощі верифікації компонентів пухлини та ін.). Із них нефробластоми з переважанням епітеліального компонента склали 38 випадків (38,7%), із домінуванням неепітеліального компонента - 34 (34,8%), а пухлини Вільмса з однаковим вмістом епітеліального та неепітеліального компонентів - 26 спостережень (26,5%). На цих 98 спостереженнях формалізовано оцінювався питомий об'єм епітеліального компонента і м'язових структур (лейо- та рабдоміобластних) неепітеліального компонента нефробластом, з проведеним б priori ранжуванням по групах з інтервалами: 1%-10%, 11%-20%, 21%-30%, 31%-40%, 41%-50%, 51%-60%, 61%-70%, 71%-80%, 81%-90%, 91%-100%.

У 38 спостереженнях нефробластом з домінуванням епітеліального компонента (29 випадків операційного і 9 - секційного матеріалу) і 34 - з переважанням неепітеліального компонента (з них 28 випадків - операційний і 6 - секційний матеріал) морфометрично визначали показники проліферативної активності (мітотичний індекс, відсоток патологічних форм мітозів (К-мітози, порожні метафази, багатополюсні мітози) від всіх фігур поділу), питомий об'єм судин, коефіцієнт васкуляризації, питомий об'єм вогнищ некрозу, наявність інвазії у кровоносні і лімфатичні судини. Також в епітеліальному компоненті визначалось ядерно-цитоплазматичне співвідношення, а у міобластних структурах - щільність розподілу і питомий об'єм ядер, середня площа перетину ядер.

Аналіз зображення здійснювався на універсальному мікроскопі Hund H 500 із телевізійною системою, з'єднаною із персональним комп'ютером 486 DX4 120. Морфометричне вивчення у 11 нефробластом виконано за допомогою комп'ютерної програми “Cruiz“, розробленої у Донецькому інституті штучного інтелекту. Статистична обробка одержаних даних виконувалась за допомогою програми Excel на комп'ютері ОЕМ IBM PC/АT Pentium. нейробластома морфологія епітеліальний прогноз

Імуногістохімічне дослідження нами проведене в 11 спостереженнях (8 випадків операційного матеріалу і 3 - секційного) з метою встановлення гістогенезу клітинних компонентов нефробластом та виявлення судинного русла в комплексах недиференційованих клітин. Дослідження здійснено на депарафінованих і регідратованих зрізах. Після блокування неспецифічного зв'язування білків протеїновим блоком (DAKO) та ендогенної пероксидазної активності пероксидазним блоком (DAKO) проводили трьохетапну імуноферментну реакцію. На першому етапі наносили немічені первинні антитіла. Використовували мишачі моноклональні антитіла (МАТ) до панцитокератинів, епітеліального мембранного антигену (ЕМА), віментину, десміну, гладком'язового актину (SMA). На другому етапі додавали сполучні вторинні біотильовані мишачі антитіла, потім - стрептавідин, кон'югований з пероксидазою хрону. Кількість пероксидази, котра зв'язувалася з гістологічним препаратом, визначали за допомогою гістохімічної реакції, за субстрат використовували діамінобензидін DAB+ (DAKO). Візуалізацію первинних антитіл проводили за допомогою полімерної системи детекції DAKO EnVision+. Для візуалізації гістологічної структури зрізів тканини пухлини оброблені імуногістохімічні препарати дозабарвлювали гематоксиліном Майєра. Далі забарвлені зрізи заключали у напівсинтетичне середовище Permanent Mounting Medium (DAKO).

Морфологічні, морфометричні та імуногістохімічні дослідження виконані на базі відділу патоморфології Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького та відділу морфології лабораторії фундаментальних досліджень Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України (завідувач - професор В.Г. Шлопов).

Результати дослідження та їх обговорення. Результати аналізу клінічних характеристик нефробластом показали відсутність достовірної різниці при розподілі пацієнтів за статтю. Нефробластоми на вивченому матеріалі найчастіше вперше діагностувалися у дітей віком групі 3,1 - 5 років (39,1%), дещо рідше - у віці від 1,1 до 3 років (29,1%). Найчастіше ці пухлини були вперше діагностовані у III і IV стадіях захворювання. Перша ж стадія нефробластоми була діагностована у 4 дітей (3,6%), II - у 18 дітей (16,4%), III стадія - 46 (41,8%), IV - 39 (35,5%) і V - 3 (2,7%).

Пухлина Вільмса у більшості досліджуваних випадків (56,8%) мала вигляд вузла в тонкій фіброзній капсулі, у 36,3% - порожнин, які були заповнені безструктурною, дряблою, жовто-сірою тканиною. Однак наявність капсули при нефробластомах не є ознакою її високого диференціювання і, головне, - доброякісності процесу. У всіх спостереженнях нефробластом при ретельному вивченні не менше 10-20 % обсягу пухлини, незважаючи на наявність капсули, в її тканині виявлені низькодиференційовані ділянки епітеліального і/або неепітеліального компонентів. З 95 випадків операційного матеріалу нижній полюс нирки був уражений нефробластомою у 41 випадку (43,2%), верхній - у 39 (41,0% ), центральна частина нирки - у 13 (13,7 %), в області воріт нирки нефробластома виявлена у 2 випадках (2,1%).

Виходячи з гістологічної будови і ранжуючи нефробластоми за ступенем диференціювання в межах одного з компонентів пухлини, ми виділили наступні характеристики мікроскопічних варіантів епітеліального і неепітеліального компонентів нефробластом.

I. Типи гістологічних структур епітеліального компонента:

§ тубулярний (з наявністю чи відсутністю просвіту) і розеткоподібний;

§ сосочковий або псевдоклубочковий;

§ солідний (анапластичний і саркоматоїдний).

II. Типи неепітеліального компонента:

1. Міоїдний :

А. Рабдо- і лейоміобластний:

§ високодиференційований (G1);

§ помірнодиференційований (G2);

§ низькодиференційований (G3);

§ недиференційований (G4).

2. Ліпобластний (типу ембріональної ліпоми, гіберноми).

3. Хондробластний (остеобластичний).

4. Монокомпонентний мезенхімоїдний.

5. Нейроектодермальний.

При зіставленні величини питомого об'єму переважаючого компонента і розмірів нефробластоми відзначено, що максимальна кількість цих пухлин - 32 (32,6%) має розміри від 11 см до 15 см, де: нефробластоми з переважанням епітеліального компонента (НПЕК) - 16 (16,3%), нефробластоми з однаковим вмістом компонентів (НОВК) - 10 (10,2%), нефробластоми з переважанням неепітеліального компонента (НПНК) - 6 (6,1%) На 3 (3,1%) спостереження менше виявлено нефробластом з максимальним розміром до 5 см: 15 (15,3%) - НПНК, по 7 випадків (7,1%) - НПЕК і НОВК, а найменше число випадків - 6 (6,1%) - склала група пухлин з максимальним розміром понад 20 см: НПЕК - 2 (2,1%), НПНК - 3 (3,1%), НОВК - 1 (1,0%). 15 (15,4%) і 16 (16,3%) становили пухлини з максимальним розміром від 6 см до 10 см і від 16 см до 20 см відповідно. Тобто, нефробластоми невеликих розмірів (до 5 см) і великі пухлини Вільмса (понад 20 см) можуть бути представлені епітеліальним і неепітеліальним компонентами у різних пропорціях, і немає ні прямої, ні зворотної кореляційної залежності між розмірами пухлини та ступенем виразності компонентів. Також істотним фактором, що впливає на розподіл нефробластом за розміром в момент їх виявлення, можуть бути клінічні прояви.

При вивченні ймовірного впливу гістоструктури і ступеня диференціювання клітинних елементів епітеліального компонента нефробластоми на розміри пухлини встановлено, що в групах нефробластом з максимальними розмірами від 11 см до 15 см і від 16 см до 20 см відзначене найбільше число пухлин - 15 (39,5%) і 10 (26,3%) відповідно. Значить, 65,8% усіх нефробластом мали максимальні розміри від 11 см до 20 см, і в них усі гістологічні варіанти епітеліального компонента зустрічалися приблизно в однакових пропорціях. Найрідше, а саме у 3 випадках (7,9%), виявлено нефробластоми з максимальним розміром до 5 см. Тубулярні і сосочкові гістологічні структури були відзначені у пухлинах Вільмса практично всіх розмірів. Солідні комплекси, представлені анапластичними структурами, були присутні також у нефробластомах різної величини, але в нефробластомах розмірами понад 11 см ці комплекси виявлялися частіше. Саркоматоїдні епітеліальні структури верифіковані лише в пухлинах розмірами 16-20 см. Таким чином, у нефробластомах будь-якого розміру можна виявити епітеліальний компонент, різноманітний за гістоструктурою і ступенем диференціювання клітинних елементів, тобто між типом структур і розмірами нефробластоми немає достовірного кореляційного зв'язку.

Після дослідження ймовірного впливу виду і ступеня диференціювання неепітеліального компонента нефробластоми на розміри пухлини відзначено, що максимальне число пухлин Вільмса - 11 (32,35%) мали розміри від 11 см до 15 см. У цій групі виявлялися практично усі види неепітеліального компонента з різним ступенем диференціювання. У 47,1% випадків пухлини мали максимальні розміри 6 - 10 см і 16 - 20 см, тобто близько 85% нефробластом з переважанням неепітеліального компонента були розмірами від 6 до 20 см, і у них представлені практично усі види неепітеліального компонента. Виявлено тенденцію збільшення числа нефробластом розмірами понад 11 см при збільшенні в них питомого об'єму низькодиференційованих і катаплазованих структур. Тип G4, як лейо-, так і рабдоміобластного варіантів, зустрічався тільки в нефробластомах з розмірами понад 20 см.

Отож, при порівнянні виду і ступеня диференціювання компонентів нефробластоми з розмірами пухлини встановлено, що немає достовірного кореляційного зв'язку між цими показниками, і в нефробластомі будь-якого розміру можуть бути виявлені різні компоненти з різноманітними гістологічними структурами та ступенем диференціювання клітинних елементів. Водночас присутня тенденція до збільшення розмірів нефробластом понад 11 см при низькодиференційованих і катаплазованих структурах. Це може пояснюватися тим, що низькодиференційовані клітинні елементи володіють найвищою проліферативною активністю і максимальним мітотичним індексом, що спричиняє збільшення об'єму пухлинної тканини за короткий проміжок часу. Тобто, розміри нефробластоми не є достовірним критерієм при визначенні ступеня диференціювання гістологічних структур і злоякісності перебігу нефробластоми (р>0,05). При цьому, розміри пухлини Вільмса понад 11 см збільшують імовірність того, що в ній будуть присутні низькодиференційовані структури.

При вивченні співвідношення між типом мікроструктури епітеліального компонента нефробластом і стадією хвороби максимальна кількість нефробластом з переважанням епітеліального компонента виявлена при III і IV стадіях захворювання, відповідно 16 (42,1%) і 12 (31,6%) випадків. При I, II і V стадіях кількість нефробластом з переважанням епітеліального компонента склала, відповідно, 2 (5,3%), 7 (18,4%) і 1 (2,6%) випадки.

Після аналізу співвідношення між типом мікроструктури епітеліального компонента нефробластом і стадією захворювання нами встановлено відсутність кореляційного зв'язку між аналізованими показниками. При кожній стадії захворювання можна виявити мікроструктури високого і низького ступенів диференціювання - аж до анапластичних комплексів. У нефробластомах з переважанням епітеліального компонента документована тенденція, аналогічна такій у пухлинах Вільмса з переважанням неепітеліального компонента, що свідчить про збільшення числа низькодиференційованих і катаплазованих структур при пізніх стадіях захворювання.

Результати проведеного дослідження демонструють відсутність кореляційного зв'язку між компонентами нефробластоми різного ступеня диференціювання і стадією захворювання, тобто тканина нефробластоми при будь-якій стадії хвороби може містити в собі компоненти різного гістогенезу і різного ступеня диференціювання. Однак, з отриманих даних була відзначена тенденція до збільшення при пізніх стадіях захворювання в тканині нефробластоми питомого об'єму структур низького ступеня диференціювання.

З вищесказаного випливає, що стадія захворювання не відображає гістологічну структуру нефробластоми, але побічно може свідчити про питомий об'єм низькодиференційованих і катаплазованих структур, їй прямо пропорційний. Отже, стадія захворювання має більше клінічне значення, ніж морфологічне, тому що не враховує гістологічну структуру нефробластоми і, на наш погляд, не може об'єктивно відображати ступінь злоякісності перебігу і прогноз пухлини Вільмса.

У 86,7% нефробластом епітеліальний компонент досить добре виражений, займає питомий об'єм від 31% до 80% пухлини і може формувати наступні типи мікроструктур: тубулярний (з наявністю чи відсутністю просвіту), розеткоподібний, сосочковий, або псевдоклубочковий, і солідний, представлений анапластичними та саркоматоїдними епітеліальними структурами.

Тубулярні, розеткоподібні і сосочкові структури можуть бути побудовані з клітинних елементів різного ступеня диференціювання, а солідні комплекси формуються, в основному, з помірно- і низькодиференційованих клітин. При мікроскопічному дослідженні катаплазований нефротелій може нагадувати різні види клітин, але при імуногістохімічному типуванні виявляє позитивну реакцію з МАТ до панцитокератинів і ЕМА.

Мінімальний рівень мітотичного індексу (7,2±0,51‰) виявлений у тубулярних і розеткоподібних епітеліальних структурах, утворених високодиференційованим епітелієм, максимальне значення (15,1±0,96‰) - у низькодиференційованих епітеліальних структурах, що формують солідні комплекси. Сосочкові структури побудовані, в основному, з помірнодиференційованих клітин, копіюючи різні варіанти клубочків фетального типу, мали мітотичний індекс, рівний 12,7±0,4‰. З отриманих даних виходить, що рівень мітотичного індексу залежить від ступеня диференціювання клітинних елементів, які формують різні типи епітеліальних структур, і має місце прямий кореляційний зв'язок між характером гістологічних структур, що складають паренхіму нефробластоми, та мітотичним індексом. Значить, при наростанні ступеня катаплазії епітеліальних структур збільшується мітотичний індекс.

Таким чином, мітотичний індекс є достовірним об'єктивним критерієм при визначенні рівня диференціювання клітинних структур епітеліального компонента і може бути використаний як самостійний показник ступеня катаплазії.

Результати дослідження патологічних форм мітозів в епітеліальному компоненті показали їхній мінімальний відсоток у тубулярних і розеткоподібних структурах (21,52,7%), а максимальний (52,83,7%) - в епітеліальних структурах, що формують масивні комплекси з хаотично розташованими клітинами високого ступеня катаплазії. При наростанні ступеня катаплазії епітеліальних структур відзначається збільшення відсотка патологічних мітозів (46,13,3%) у сосочкових структурах, що копіюють різні варіанти клубочків фетального типу. Виявлено позитивну кореляцію між ступенем катаплазії гістологічних структур епітеліального компонента і питомою вагою патологічних мітозів щодо усіх фігур поділу, тобто питомий об'єм патологічних мітозів є об'єктивним морфометричним показником ступеня диференціювання епітеліальних структур.

Результати дослідження ядерно-цитоплазматичного відношення (ЯЦВ) в різних типах епітеліального компонента показали, що його рівень найменший у сосочкових структурах (0,48±0,05). Дещо більший рівень ЯЦВ (0,57±0,06) відзначений у тубулярних і розеткоподібних структурах. Максимальне ЯЦВ (0,73±0,19) виявлено в солідних комплексах, представлених анапластичними і саркоматоїдними епітеліальними клітинами. Але цей показник є недостовірним, бо тип гістологічної структури може бути представлений епітеліальними клітинами, які за своєю структурою нагадують лейоміобластоподібні, перицитарні, ліпобластні та інші види клітин. У лейоміобластоподібних клітинах рівень ЯЦВ був 0,71±0,05, в перицитарних - 0,97±0,02, а в ліпобластних - 0,57±0,04. Також на визначення ядерно-цитоплазматичного відношення впливав той факт, що в рутинних препаратах визначити контури цитоплазми деяких клітин було важко. Отож, показник ядерно-цитоплазматичного відношення (0,73±0,19), для даної групи є усередненим.

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що між ядерно-цитоплазматичним відношенням і гістологічною картиною епітеліального компонента пухлини Вільмса немає ні позитивного, ні негативного кореляційного зв'язку. Це пов'язано з вираженим ядерним поліморфізмом у більшості клітин. Проте, була відзначена тенденція до збільшення ядерно-цитоплазматичного відношення в клітинних компонентах з високим ступенем катаплазії. Тому ядерно-цитоплазматичне відношення не відображає ступінь диференціювання гістологічних структур епітеліального компонента і не може застосовуватися як самостійний критерій при морфологічній диференціальній діагностиці гістологічних структур, а повинен використовуватися з урахуванням мітотичного індексу.

При гістологічному дослідженні тканини нефробластом практично у всіх спостереженнях виявлявся епітеліальний компонент. Однак, при аналізі щодо клінічного перебігу відзначено: нефробластоми, у структурі яких були присутні лише високодиференційовані комплекси, протікали сприятливо незалежно від статі і віку дитини. Низька злоякісність перебігу пухлин Вільмса, представлених високодиференційованими структурами, обумовлена низьким рівнем проліферативної активності та інвазивної здатності клітин, що зменшує ризик виникнення гематогенного і лімфогенного поширення пухлинного процесу, руйнування капсули і проростання у навколишні тканини й органи. При порівнянні ж типів епітеліального компонента нефробластом різного ступеня диференціювання з наявністю інвазії в лімфатичні і кровоносні судини документовано, що пухлини Вільмса з високо- і помірнодиференційованими тубулярними, розеткоподібними та сосочковими структурами не мали судинної інвазії в 6 випадках (15,8%), інвазія в кровоносні судини мала місце у 6 випадках (15,8%) і в лімфатичні - у 13 спостереженнях (34,2%). Тобто, з 25 спостережень нефробластом з високо- і помірнодиференційованими епітеліальними структурами у 19 випадках (76%) відзначалися ознаки судинної інвазії. Наявність судинної інвазії при цих компонентах пов'язана з тим, що мали місце як тубулярні, так і розеткоподібні структури можуть формуватись із низькодиференційованих епітеліальних клітин.

При вивченні різних типів епітеліального компонента нефробластом і зіставленні їх з клінічними проявами захворювання відзначено, що ці пухлини мають злоякісний характер перебігу при наявності в тканинах низькодиференційованих і катаплазованих епітеліальних клітинних елементів, що формують, в основному, солідні структури. Причому, ступінь злоякісності клінічного перебігу практично не залежить від питомого об'єму низькодиференційованих і катаплазованих структур, тобто нефробластома однаково злоякісно буде протікати й при невеликому, і при значному питомому їх об'ємах. Даний факт підтверджується тим, що низькодиференційовані і катаплазовані структури з усіх типів епітеліального компонента мають найвищі показники проліферативної активності (мітотичний індекс дорівнює 15,1±0,96‰) та інвазії в лімфатичні і кровоносні судини. Так, при вивченні 38 нефробластом виявлено, що при наявності солідного варіанта епітеліального компонента у всіх 13 випадках відзначалася інвазія в кровоносні (6 випадків - 15,8%) і лімфатичні судини (7 випадків - 18,4%).

Неепітеліальний компонент нефробластоми представлений тканинами мезенхімального походження різного ступеня диференціювання, які в різних пропорціях формують міксо-, ліпо-, фібро-, хондро-, остео-, нейро-, лейоміо- і рабдоміосаркоматоїдні структури. Неепітеліальний компонет у нефробластомах може мати моно- чи полікомпонентний мезенхімоїдний варіант.

На наш погляд, гістологічну сутність нефробластоми найбільшою мірою відображає термін “аденоміокарциносаркома”, оскільки однією з найважливіших структурних одиниць її неепітеліального компонента є міогенний (лейо- і рабдо-), який поряд з нефрогенною тканиною забезпечує біологічні прояви пухлини.

Рівень гістопатологічного диференціювання пухлинних тканин ділянок нефробластоми з міобластним компонентом нами оцінювався відповідно до критеріїв, запропонованих C.W.Elston, I.O.Ellis (1991) для лейоміосарком (ЛМС).

При дослідженні лейоміо- і рабдоміобластних структур нефробластоми документовано, що при зростанні клітинної катаплазії (від G1 до G4) зростає клітинний і ядерний атипізм, збільшується мітотичний індекс із 15,41,3‰ до 23,62,3 ‰, з 16,21,9‰ до 28,13,6‰, зростають патологічні форми мітозів до загального числа клітин, які знаходяться у фазі поділу, з 25,13,7% до 56,34,9%, з 27,14,3% до 62,17,4%, збільшуються щільність розподілу ядер м'язових клітин з 2837,1±592,5 мм^-2 до 4048,2±275,9 мм^-2, з 3404,5±738,2 мм^-2 до 4085,3±308,4 мм^-2, питомий об'єм ядер з 0,2007±0,0378 до 0,3044±0,0298, і з 0,1746±0,0572 до 0,3062±0,0319, середня площа перетинів ядер з 6,710,21 мкм до 7,870,24 мкм, з 7,210,73 мкм до 10,140,94 мкм для лейоміобластних і рабдоміобластних структур відповідно.

Високий ступінь диференціювання м'язового компонента не може служити показником сприятливого прогнозу, бо при дослідженні судинної інвазії неепітеліального компонента 34 спостережень нефробластом відзначено проростання G1 і G2 міобластних структур у лімфатичні і кровоносні судини, відповідно в 6 (17,6%) і 10 випадках (29,4%). Максимальним злоякісним перебігом володіють нефробластоми, у складі яких містяться міобластні структури, що відповідають G3 і G4. Їм притаманна найвища проліферативна активність і здатність до судинної інвазії. У наших спостереженнях всі лейо- і рабдоміобластні варіанти, що відповідають G3 і G4, показували частішу інвазію в кровоносні судини, ніж у лімфатичні.

Таким чином, наявність неепітеліального компонента будь-якого ступеня диференціювання в нефробластомі є показником несприятливого перебігу захворювання. А за наявності в тканині пухлини Вільмса низькодиференційованих і катаплазованих лейо- та рабдоміобластних структур імовірність успішного лікування захворювання зводиться до мінімуму.

Отримані результати свідчать про те, що ступінь диференціювання гістологічних структур як епітеліального, так і неепітеліального компонентів, відображає біологічну сутність та злоякісність клінічного перебігу нефробластом, тобто при зниженні ступеня диференціювання клітинних елементів, підсилюється злоякісність пухлини Вільмса, і погіршується прогноз для життя пацієнта. Результати проведеного дослідження аргументують твердження, що ступінь диференціювання гістологічних структур епітеліального і мезенхімального компонентів є об'єктивним і достовірним (р<0,05) морфологічним критерієм злоякісності нефробластоми.

Кровопостачання пухлини Вільмса здійснюється за рахунок кровоносних судин, переважно капілярного і синусоїдного типу. Прийнято вважати, що збільшення нефробластоми в об'ємі відбувається на 1/3 за рахунок неоангіогенезу. Практично у всіх спостереженнях в тканині нефробластом виявляються досить великі за розміром судини з м'язовим диференціюванням і судини з диспластичними стінками. У стінках деяких судин відзначаються потовщення базальної мембрани, явища дезорганізації сполучної тканини у вигляді мукоїдного і фібриноїдного набухання - аж до фібриноїдного некрозу. Документовано, що при зростанні ступеня катаплазії клітинних структур усіх компонентів нефробластоми збільшуються число судин з явищами дезорганізації сполучної тканини в стінках і ступінь виразності дезорганізації. Також при зростанні катаплазії виявлене посилення порушень кровообігу з тромбозом судин, різкою ектазією їх просвітів і формуванням структур, що нагадують капілярну або кавернозну гемангіому, а також посилення набряку, крововиливів і дистрофічних явищ (аж до некрозу прилеглої до судин пухлинної тканини). Результати проведених морфометричних досліджень вказують на нижчий ступінь васкуляризації епітеліального, ніж неепітеліального компонента нефробластоми (зокрема, лейо- і рабдоміобластного його варіантів). Однак, і в тому, і в іншому компонентах є тенденція до збільшення показників васкуляризації при зниженні диференціювання гістологічних структур: питомий об'єм судин збільшується в епітеліальному компоненті з 0,06230,0074 до 0,09830,0246, в лейоміобластному - з 0,08570,0103 до 0,10440,0301, в рабдоміобластному - з 0,08910,098 до 0,10190,0274. Коефіцієнт васкуляризації зростає в епітеліальному компоненті з 0,35±0,3 до 0,38±0,5 і коливається в межах від 0,37±0,7 до 0,34±1,1 в лейоміобластному, і від 0,42±0,4 до 0,41±0,9 - в рабдоміобластному компонентах. Але при збільшенні питомого об'єму судин було виявлене деяке зменшення коефіцієнта васкуляризації в низькодиференційованих і катаплазованих структурах, який у солідних анапластичних та саркоматоїдних епітеліальних структурах дорівнює 0,33±0,8, в G4 лейо- і міобластному варіанті - 0,30±1,0 та 0,32±0,7 відповідно. Зниження коефіцієнта васкуляризації пов'язане з нерівномірним збільшенням числа катаплазованих клітин і судинного русла, тобто ці клітини мають високий мітотичний індекс, що свідчить про їхню високу проліферативну активність, і за рахунок проліферації об'єм пухлинних клітин зростає значно швидше, ніж збільшується кількість судин. Нерівномірне збільшення числа катаплазованих клітин і судинного русла призводить до розвитку вогнищ некрозу, площа яких збільшується з наростанням катаплазії клітинних елементів, що при морфометричному дослідженні виявлялося зростанням питомого об'єму вогнищ некрозу: в епітеліальному компоненті з 0,0138±0,0027 до 0,0684±0,0192, в лейоміобластному - з 0,0227±0,0057 до 0,0833±0,0226, в рабдоміобластному - з 0,0203±0,0039 до 0,0739±0,0215.

Результати вивчення порівняння типів неепітеліального компонента нефробластом різного ступеня диференціювання з наявністю інвазії свідчать про те, що у високодиференційованих міобластних структурах неепітеліального компонента виявлялися приблизно з однаковою частотою випадки без судинної інвазії і з інвазією в кровоносні та лімфатичні судини. При наростанні ступеня катаплазії (G2 для лейо- і рабдоміобластного варіантів) збільшувалася частота зустрічання нефробластом, в яких питомі об'єми лімфатичних і кровоносних судин з ознаками інвазії були приблизно однаковими. При низькому ступені диференціювання ліпобластного і G3, G4 лейо- і рабдоміобластного варіантів у всіх випадках нефробластом виявлялася пухлинна інвазія з переважанням ураження кровоносних судин.

Аналіз співвідношення компонентів нефробластоми і наявністю судинної інвазії показав, що всі типи та види епітеліального і неепітеліального компонентів різного ступеня диференціювання здатні до пухлинної інвазії в кровоносні і лімфатичні судини, тобто метастазувати лімфогенним та гематогенним шляхами. Разом з тим, при наростанні ступеня катаплазії структурних елементів збільшується їхня здатність до судинної інвазії, що підсилює ступінь злоякісності нефробластоми і значно погіршує прогноз. В одному із наших спостережень встановлено, що при II і III стадіях захворювання у тканині нефробластоми присутня судинна інвазія пухлинними клітинами. Це пояснює той факт, що після нефректомії розвиваються регіонарні і віддалені метастази, які не визначалися при оперативному втручанні з широким операційним доступом. З вищесказаного випливає, що пухлинна судинна інвазія є достовірною, об'єктивною морфологічною ознакою, що свідчить про злоякісний перебіг нефробластоми і високу ймовірність несприятливого результату.

Для вирішення питання про найчастіші шляхи лімфогенного і гематогенного метастазування ми проаналізували 95 випадків операційного та 15 - секційного матеріалу. В усіх спостререженнях секційного матеріалу було виявлене метастатичне ураження як лімфовузлів, так і внутрішніх органів, а у 13 (86,7%) відзначалося їхнє поєднання. У 26,4% випадків метастазів не виявлено, але цей відсоток не відображає дійсності, бо верифікація метастазів, особливо невеликих розмірів, при оперативному втручанні є надзвичайно важкою.

Отримані результати засвідчують, що найчастіше метастази виявлялися у лімфатичних вузлах (41,8%): у регіонарних - 23,6%, у віддалених - 18,2%. В 30,9% випадків метастази визначалися у печінці. В 10,0% випадків нефробластома метастазувала у легені, і вкрай рідко - у головний мозок і кістки (1,8% і 0,9% відповідно). Тобто 43,6% склали гематогенні метастази, що на 1,8% більше лімфогенних. У 26,4% спостережень (за рахунок операційного матеріалу, тому що в 100% секційних спостережень метастази виявлялися) метастазів не відзначено.

Аналіз результатів судинної інвазії і метастазування нефробластоми показав, що всі типи і види епітеліального і неепітеліального компонентів різного ступеня диференціювання здатні до судинної інвазії та метастазування, але при наростанні ступеня катаплазії ці показники різко збільшуються. Так, при зростанні мітотичного індексу понад 12,7±0,4‰ при епітеліальному компоненті, 18,8±2,4 ‰ і 20,3±4,6‰ - відповідно при лейо- і рабдоміобластному, а також при збільшенні відсотка патологічних форм мітозів понад 46,1±3,3 %, 38,2±3,4 % і 36,5±4,3% при епітеліальному, лейо- та рабдоміобластному компонентах відповідно у 100% нефробластом відзначається лімфогенне і/або гематогенне метастазування.

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі - встановлення основних морфологічних характеристик епітеліального і неепітеліального компонентів нефробластом різного ступеня катаплазії для забезпечення вірогідності й об'єктивізації патогістологічного діагнозу та прогнозу.

2. З'ясовано, що епітеліальний і неепітеліальний компоненти є облігатними структурами паренхіми нефробластоми, ступінь тканинного і клітинного диференціювання яких визначають її біологічні властивості і прогноз.

3. Виявлено, що тканина нефробластоми в дітей у вікових групах до 3-х років, на відміну від старших пацієнтів, морфологічно характеризується низьким ступенем тканинного і клітинного диференціювання компонентів, інфільтративним ростом та деструкцією капсули, атиповим мікрогемоциркуляторним руслом з вираженими розладами кровообігу, високим питомим об'ємом вогнищ некрозу пухлинної тканини (понад 0,0684±0,0192), що відображає агресивність клінічного перебігу нефробластоми і є несприятливою прогностичною ознакою.

4. Встановлено, що інформативними (р<0,05) показниками підвищення ступеня злоякісності нефробластом є наростання мітотичного індексу в епітеліальному, лейо- і рабдоміобластному компонентах відповідно з 7,2±0,51‰ до 15,1±0,96‰, з 15,4±1,3‰ до 23,6±2,3‰ і з 16,2±1,9‰ до 28,1±3,6‰, а також відсотка патологічних форм мітозів відповідно з 21,5±2,7% до 52,8±3,7%, з 25,1±3,7% до 56,3±4,9%, з 27,1±4,3% до 62,1±7,4%, що є прогностично несприятливим.

5. Документовано, що високодиференційовані тубулярні, розеткоподібні, сосочкові (псевдоклубочкові) структури епітеліального компонента нефробластом, незважаючи на низьку проліферативну активність (мітотичний індекс до 12,7±0,4‰ і відсоток патологічних мітозів до 46,1±3,3), здатні в 76% випадків до судинної інвазії з розвитком регіонарних і віддалених метастазів.

6. Показано, що солідні епітеліальні, низько- і недиференційовані міобластні структури, незалежно від їхнього питомого об'єму, у 100% випадків супроводжуються судинною інвазією пухлинними клітинами, що сприяє ранньому лімфогематогенному метастазуванню і визначає агресивність клінічного перебігу та несприятливий результат.

7. Визначені характерні морфологічні ознаки епітеліального і неепітеліального компонентів нефробластом різного ступеня катаплазії інформативні для використання у практиці патологоанатомів педіатричного профілю, онкохірургічних педіатричних відділеннях (для оптимізації діагностики та з'ясування прогнозу), а також у педагогічному процесі на кафедрах патологічної анатомії, онкології, неонатології і дитячої хірургії.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Абдуллін Р.Ф. Особливості гістоструктури епітеліального та мезенхімального компонентів нефробластоми (пухлина Вільмса) у дітей // Питання експериментальної та клінічної медицини. - 2006. - Вип.10, Т.1. - С.212-217.

2. Абдуллін Р.Ф. Клініко-морфологічні критерії перебігу та прогнозу пухлини Вільмса // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - Т.7, №1. - С.121-125.

3. Абдуллін Р.Ф. Морфологія нефроепітеліального компонента пухлини Вільмса // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. -Т.7, №2. - С.236-239.

4. Абдуллін Р.Ф. Імуноекспресія панцитокератинів як маркер ступеня епітеліального диференціювання пухлини Вільмса // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №3 (44). - С.94-96.

5. Абдуллін Р.Ф. Клініко-морфологічна характеристика нефробластом (пухлина Вільмса) у дітей //Медико-соціальні проблеми сім'ї. - 2006. - Т.11, №1. - С.69-74.

6. Абдуллін Р.Ф., Шлопов В.Г. Морфологічна характеристика нефробластом (пухлина Вільмса) та інтраренальних нейробластом у дітей // Матеріали XI з'їзду онкологів України. - Судак, 2006. - С.203.

7. Абдуллін Р.Ф. Імуноекспресія панцитокератинів як маркер ступеня епітеліального диференціювання пухлини Вільмса // Морфологічний стан тканин у нормі та при моделюванні патологічних процесів (Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю) - Тернопіль, 2006. - С.3-5.

Анотація

Абдуллін Р.Ф. “Патоморфологія пухлини Вільмса (нефробластоми)”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.02 - патологічна анатомія. - Національний медичний університет імені О.О.Богомольця, Київ, 2006.

Робота містить теоретичне обгрунтування та нове наукове рішення актуальної задачі - встановлення основних морфологічних характеристик епітеліального та неепітеліального компонентів нефробластом різного ступеня катаплазії для забезпечення достовірності й об'єктивізації патогістологічного діагнозу та прогнозу. Матеріалом слугували 110 спостережень нефробластом (95 операційних і 15 - аутопсійних). Застосування сучасних оглядових селективних гістохімічних, морфометричних методів та імуногістохімічне дослідження з використанням антитіл до панцитокератинів, епітеліального мембранного антигену (EMA), віментину, десміну, гладком'язового актину (SMA), з якісною та кількісною оцінкою одержаних результатів дозволило отримати об'єктивні діагностичні критерії. Встановлено, що основними структурними одиницями нефробластоми є епітеліальний та неепітеліальний (мезенхімальний) компоненти різного ступеня диференціювання, які здатні до формування різних типів мікроструктур. Інформативними показниками посилення злоякісності пухлини Вільмса є поєднане зростання рівня мітотичного індексу та питомої ваги патологічних форм мітозів епітеліального і міобластного компонентів. Несприятливий прогноз та злоякісний перебіг мають нефробластоми з наявністю низькодиференційованих та анапластичних структур, особливо міогенного походження.

Ключові слова: нефробластома, морфологія, епітеліальний і мезенхімальний компоненти, катаплазія, діагностика, прогноз.

Аннотация

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.02 - патологическая анатомия. - Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца, Киев, 2006.

Работа содержит теоретическое обоснование и новое научное решение актуальной задачи - установления основных морфологических характеристик эпителиального и неэпителиального компонентов нефробластом различной степени катаплазии для обеспечения достоверности и объективизации патогистологического диагноза и прогноза. Материалом послужили 110 наблюдений нефробластом (95 - операционных и 15 - аутопсийных).

Задействованы современные обзорные селективные гистохимические, морфометрические методы и иммуногистохимическое исследование с использованием антител к панцитокератинам, эпителиальному мембранному антигену (EMA), виментину, десмину, гладкомышечному актину (SMA) с качественной и количественной оценкой полученных результатов, что позволило получить объективные диагностические критерии. Установлено, что основными структурными компонентами нефробластомы являются эпителиальный и неэпителиальный (мезенхимальный) различной степени дифференцировки. Эпителиальный компонент может формировать различные типы микроструктур: тубулярные и розетковидные, сосочковые (псевдокулубочковые) и солидные, представленные анапластическими и саркоматоидными эпителиальными клетками. Неэпителиальному компоненту свойственна различная тканевая дифференцировка: миоидная (лейо- и рабдомиобластная), липобластическая, хондро- и остеобластическая, монокомпонентная мезенхимоидная, нейроэктодермальная. Аргументировано: размеры нефробластомы и стадия заболевания не отражают гистологическую структуру опухоли, но косвенно могут свидетельствовать об удельном объеме низкодифференцированных и катаплазированных структур, который увеличивается с нарастанием размеров нефробластомы и стадии заболевания.

Документировано ряд принципиальных положений. Так, информативными показателями повышения степени злокачественности нефробластом являются нарастание уровня митотического индекса и удельного объёма патологических форм митозов эпителиального и миобластного компонентов. Неблагоприятный прогноз и злокачественное течение имеют нефробластомы с наличием низкодифференцированных и анапластических структур, особенно - миогенного происхождения. Степень же злокачественности опухоли не зависит от удельного объема анапластических элементов. Кровоснабжение опухоли Вильмса осуществляется за счет атипичных кровеносных сосудов (преимущественно капиллярного и синусоидного типов). В стенках сосудов выявляются признаки дезорганизации соединительной ткани, нарастающие с усилением степени катаплазии опухолевых клеток. В низкодифференцированных и катаплазированных структурах стенками многих сосудов являются опухолевые клетки с их инвазией в сосудистое русло и образованием опухолевых эмболов. Установлено, что к сосудистой инвазии и метастазированию способны не только низкодифференцированные и анапластические структуры опухоли Вильмса, но и элементы нефробластом высокой степени дифференцировки. Отмечено, что эпителиальный компонент нефробластомы чаще метастазирует лимфогенным путем, а неэпителиальный, в частности, миобластный - гематогенным. Наиболее часто опухоль Вильмса метастазирует в печень, регионарные и отдаленные лимфатические узлы, легкие и реже - в головной мозг и кости. Выявлено, что нефробластомы у детей младше 3-х лет отличаются низкой степенью тканевой и клеточной дифференцировки компонентов, инфильтративным ростом и деструкцией капсулы, атипичным микрогемоциркуляторным руслом с выраженными расстройствами кровообращения, высоким удельным объемом очагов некроза опухолевой ткани, что обуславливает более злокачественное их течение и неблагоприятный прогноз, по сравнению с опухолями Вильмса у старших пациентов. Установленные основные отличительные морфологические признаки эпителиального и неэпителиального компонентов нефробластом различной степени катаплазии могут быть использованы в практике патологоанатомов педиатрического профиля, онкохирургических педиатрических отделениях для оптимизации диагностики и установления прогноза, а также в педагогическом процессе на кафедрах патологической анатомии, онкологии, неонатологии и детской хирургии.