Эффекторы эндокринной системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

ксенобиотик эффектор эндокринный антропогенный

Ксенобиотики - любые чужеродные для организма соединения, которые способны вызывать в нем определенные изменения, в том числе заболевания и гибель.

Один из наиболее изученных механизмов действия ксенобиотиков на организм человека -- действие эффекторов эндокринной системы (ЭЭС), которые вызывают ряд экологически зависимых заболеваний. К этой группе ксенобиотиков относятся химические соединения, нарушающие нормальный гормональный баланс в организме человека и животных.

Большинство ЭЭС обладает способностью к биоаккумуляции, накапливаясь во внутренних органах и жировой ткани животных и человека. При совместном воздействии эффект суммируется. Значительную опасность представляют ЭЭС для потомков лиц, подвергшихся воздействию данных соединений во внутриутробном периоде. В этом случае большое значение имеет время воздействия: длительное действие даже в небольших количествах обязательно приводит к повреждениям.

Классификация ЭСС

ЭЭС делятся на три группы.

Естественные ЭЭС. В основном содержатся в растительных продуктах, в силу чего они получили название фитоэстрогенов. В природе выполняют регулирующую функцию, вызывая бесплодие и сокращая в необходимые моменты популяцию травоядных животных. В противном случае баланс между аутотрофами и гетеротрофами (травоядными) был бы нарушен.

В отличие от многих других соединений фитоэстрогены не концентрируются в пищевой цепи, не аккумулируются в организме, хорошо метаболизируются и экскретируются. Это позволяет рекомендовать их в качестве соединений с противораковой активностью.

Лекарственные ЭЭС

Пример лекарственных ЭЭС - ныне неиспользуемый лекарственный препарат диэтилстильбэстрол, который активно применялся для предупреждения самопроизвольных абортов в гинекологической практике с 1948 по 1970 г. В настоящее время запрещен, так как его применение было связано с ростом числа опухолей влагалища у женщин, нарушений репродуктивной функции у родившихся девочек и нарушений полового развития у мальчиков.

Структура диэтилстильбэстрола

К этой группе относится и другое фармакологическое средство - местранол.

Антропогенные ЭЭС или ксеноэстрогены

Среди них можно выделить несколько основных подгрупп.

Хлорорганические пестициды

Эта группа не только велика, но и не однородна по структуре и особенно свойствам входящих в нее веществ, хотя некоторые элементы сходства между ними позволяют условно рассматривать их как одно целое.

Под термином "ксеноэстрогены" принято понимать в первую очередь органогалогены, к которым относятся в частности, полихлорбифенилы , диоксины и диоксиноподобные вещества , некоторые пестициды и их производные, а также ряд других соединений. Часть из этих веществ имеет структурное сходство со эстрогеном диэтилстильбэстролом. Подобные субстанции нередко называют также "эндокринными разрушителями" из-за их способности "разрывать" многие связи, присущие нормальному функционированию эндокринной системы. Особенностью таких соединений является крайне высокая токсичность, достаточно длительный период полураспада, попадание во внешнюю среду в результате активной промышленной деятельности, при производстве многих химических веществ и полимеров, сжигании осадков сточных вод, лесных пожарах и т. д. Контакт с органогалогенами сопровождается развитием разнообразных патологических состояний. В частности, диоксины и диоксиноподобные соединения вызывают повреждения и заболевания кожи и волосяного покрова (включая гиперпигментацию и гирсутизм), расстройства функций поджелудочной железы и печени, нейропсихические отклонения (ухудшение сна, депрессию, головные боли, ухудшение слуха, зрения и обоняния), целый ряд системных эффектов (похудание, гиперлипидемию , снижение либидо и т. п.). Часть органогалогенов, по данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), признана канцерогенной для животных, а некоторые считаются безусловно канцерогенными и для человека. Прежде чем перейти к анализу имеющихся материалов о возможной связи ксеноэстрогенов с развитием новообразований в гормонозависимых тканях, необходимо подчеркнуть, что условно выделяют три основные точки приложения биохимических эффектов многих подобных субстанций: влияние на активность ферментов, ростовых факторов (включая цитокины) и гормонов. Что касается влияния на гормональный статус, то в этом случае отмечают способность органогалогенов, в частности диоксинов, изменять продукцию не только стероидов , но итиреоидных гормонов , мелатонина , гастрина и инсулина, что не позволяет сводить их эффект только к про- или антиэстрогенному действию. Тем не менее именно этим свойствам ксеноэстрогенов уделяется наибольшее внимание, в том числе в связи с проблемой гормонального канцерогенеза. Влияние некоторых органогалогенов, опосредуемое изменением активности различных ферментов, может проявляться и на уровне метаболизма эстрогенов, способствуя образованию продуктов со свойствами, далекими от исходных свойств самих диоксинов и диоксиноподобных веществ

К хлорорганическим пептидам относятся также ДДТ, хлордан, гептахлор, альдрин, дильдрин, гексахлорбензол, линдан , токсафен и др. Хотя эти химикаты были запрещены в индустриальных странах, некоторые из них все еще производятся американскими корпорациями в развивающихся странах, где широко применяются. Линдан также используется в Англии дня защиты многих зерновых культур.

Побочный продукт распада ДДТ (называемый ДДЕ) - мощный антиандроген. Пестицид винклозолин, как обнаружилось, является также мощным антиандрогеном. Между тем, данный препарат широко применяется при выращивании огурцов, винограда, салата, лука, перца, томатов. Продается под многими торговыми названиями: ронилан, орналин, куралан, форлан.

- Гербициды -- химические вещества, применяемые для уничтожения растительности. ( алахлор, атразин, метрибузин и др.) Необходимо сказать, что влияние большинства гербицидов на человека и окружающую среду изучено очень поверхностно. Большинство таких веществ средне- и мало-ядовиты для человека и животных. Но есть и довольно опасные соединения. Широко применялись американскими вооруженными силами во время войны во Вьетнаме.

- Фунгициды - беномил, манеб, зинеб и др. Используются дня обработки яблок и бананов. Эффект фунгицида пропиконазола настолько мощен, что некоторые его имидазольные производные рассматривались в свое время в качестве возможных препаратов дня мужской контрацепции.

- Полихлорированные бифенилы (ПХБ) - относятся к группе стойких органических загрязнителей, мониторинг которых является обязательным в развитых индустриальных странах вследствие их высокой опасности для окружающей среды и здоровья населения. ПХБ использовались как диэлектрические жидкости в трансформаторах и конденсаторах, теплоносители (в том числе как хладагенты), смазки, гидравлические жидкости, замазки, клеи, мастики, краски, противопылевые вещества, в беззольной бумаге.

Опасность ПХБ для здоровья человека заключается, прежде всего, в том, что они являются мощными факторами подавления иммунитета(«химический» СПИД). Кроме того, поступление ПХБ в организм провоцирует развитие рака, поражений печени, почек, нервной системы, кожи (нейродермиты, экземы, сыпи). Попадая в организм плода и ребенка, ПХБ способствуют развитию врожденного уродства и детской патологии (отставание в развитии, снижение иммунитета, поражение кроветворения). ПХБ могут оказывать эмбриотоксический эффект, вызывая снижение числа мест имплантации, количества новорожденных и увеличение продолжительности беременности. При длительном введении ПХБ обезьянам -- резусам до и во время беременности, а также в период лактации наблюдались ранние выкидыши, преждевременные роды, гибель плодов вскоре после рождения.

--Диоксины и фураны -- нежелательные побочные продукты при сжигании отходов; отходы целлюлозно-бумажных комбинатов, металлургических и химических заводов.

-- Продукты распада алкилфенолов -- химические компоненты, содержащиеся в пластмассах, например фталаты . Они широко используются в моющих средствах, красках, гербицидах и косметике. Некоторые пластмассы содержат до 40% (по весу) эфиров фталатов. При хранении эфиры переходят из пластмассы в окружающие предметы. До сих пор различные пищевые продукты в США и других странах пакетируются во фталатсодержащие пластмассовые упаковки (например, сосиски). В подобных контейнерах хранится кровь, а также и кровезаменители для гемо-трансфузиологической практики.

Имеются три главных направления, по которым ЭЭС могут оказывать такие же эффекты, как и естественные эстрогены. Во-первых, они могут имитировать действие эстрадиола, связываясь с рецептором гормона и запуская цепочку реакций, свойственных нормальному действию гормона. Во-вторых, ЭЭС в силу своей активности могут изменять структуру ферментов, которые расщепляют гормоны. Это предотвращает разрушение эстрогенов и позволяет большему их количеству остаться в организме. В-третьих, они могут стимулировать более мощный гормональный ответ из-за механизма аддитивности (увеличения активности друг друга).

Естественные гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, циркулируют в кровотоке очень непродолжительный промежуток времени, выполняют свою специфическую задачу и разрушаются естественными механизмами. Напротив, ксенобиотики, относящиеся к группе ЭЭС, хотя и имеют меньшую специфическую активность, поступают в организм человека постоянно и в значительных количествах, быстро не разрушаются и в силу этого циркулируют в крови в течение длительного периода времени. Подобная постоянная активность органов-мишеней неблагоприятна для организма, что и влечет за собой развитие соответствующей патологии.

Известно, что весьма важную роль в реализации физиологических функций играют гормонрецепторные взаимодействия. Примером этого может быть АР-рецептор (андро-геновый рецептор). Его функционирование тесно сопряжено с нормальным сексуальным развитием мужчин.

У людей определены две точки естественных мутаций в гене АР-рецептора, которые приводят к потере чувствительности при действии андрогенов. В этой связи любое химическое соединение, которое способно вызывать мутацию в ЛР-гене или действовать как аналог андрогена, может оказывать серьезные вредные воздействия на эмбриогенез и развитие организма.

Не менее важную роль в организме человека играет эстроген. С его действием связывают развитие опухолей у мужчин и женщин. Известно, что у мужчин с возрастом снижается образование андрогена, однако уровни эстрогенов остаются такими же или в некоторых случаях даже повышаются. С подобными колебаниями уровня гормонов связывают развитие рака простаты у мужчин. У женщин эстроген вызывает увеличение роста клеток и стимулирует появление опухолей молочной железы. Имеется группа эстрогенподобных пестицидов - эндосульфан, дельдрин, токсафен, хлордан, которые, к примеру, связываясь с эстрогеновым рецептором стромальных клеток молочной железы, способны индуцировать или стимулировать онкологическое заболевание.

Эстрадиол метаболизируется в организме женщин до двух соединений: 16-гидроксиэстрон (16-ОНЭ) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ). Относительно высокие концентрации 16-ОНЭ найдены у женщин, имеющих диагностированный рак молочной железы.

Хлорорганические соединения - ДДТ, продукт его распада ДДЕ, линдан и другие - повышают уровни 16-ОНЭ, увеличивая риск онкологического заболевания.

Препаратами, способными предотвращать связьшание эстрогена с рецептором, являются фитоэстрргены, обычно встречающиеся в растениях.

Фитоэстрогены имеются в растительных продуктах: чесноке, петрушке, пшенице, ржи, рисе, моркови, бобовьх, картофеле, ягодах вишни, яблоках, мякоти кокосовых орехов и гранатах. Еще на заре цивилизации люди использовали богатые фитоэстрогенами пищевые продукты в качестве контрацептивов (например, в Греции применяли гранаты). Гиппократ для этой же цели в своих трудах упоминает дикую морковь.

Эффект фитоэстрогенов намного слабее действия эстрогена - примерно в 50-20 ООО раз. Находятся они в организме приблизительно 2 дня (период полувыведения составляет 12 ч).

По своей структуре фитоэстрогены, например гени-стеин, дайдзеин, очень похожи на основной эстроген организма - 17-р-эстрадиол, в силу чего они могут соединяться с рецептором полового гормона, подражая (мимикрируя) его действию. В отличие от ксеноэстрогенов фитоэстрогены имеют длинную историю коэволюции с человеком и животными, и поэтому они быстро метаболизируются эндогенными ферментами. Низкая вероятность раковых новообразований, остеопороза и гинекологических заболеваний у некоторых народностей (Юго-Восточная Азия), употребляющих продукты, богатые фитоэстрогенами, позволяет говорить об их защитном эффекте. К таким продуктам относится соя, которая содержит генистеин и дайдзеин в наибольших количествах. В настоящее время весьма популярны в мире биологически активные добавки к пище, в состав которых входит обогащенная смесь генистеина и дайдзеина.

Последствием накопления ЭСС в окружающей среде является нарушение полового развития у представителей животного мира. Примером может являться феминизация чаек в береговой зоне США вследствие интенсивного применения ДДТ в сельском хозяйстве. Женские особи имели недоразвитые репродуктивные органы в дополнение к нормальным, мужские особи отличались присутствием яичников. эффектор эндокринный организм

Основные последствия воздействия ЭЭС на человека

* Нарушение репродуктивной функции у мужчин и женщин. В 1940 г. средний индекс спермы у мужского населения развитых стран составлял 113 млн на 1 мл спермы. Через пятьдесят лет этот показатель снизился до 66 млн. Скорость изменения индекса спермы составляет приблизительно 2% в год. Подсчитано, что если индекс спермы опустится ниже 20 млн, продолжение человеческого рода будет под сомнением. Гипотеза, объясняющая этот факт, основывается на эффекте мимикрирования ксенобиотиками действия гормонов у мальчиков, находящихся во внутриутробном состоянии. Предполагается, что из-за загрязнения окружающей среды мальчики в настоящий период времени рождаются с меньшим количеством стволовых клеток (сперматогоний), из которых после половой зрелости происходит образование сперматозоидов. Известно и непосредственное действие ЭЭС, которое у каждого 20-го мужчины приводит к бесплодию.

Нарушение полового развития, злокачественные новообразования мочеполовой системы у мужчин. За последние 30 лет в 23 раза выросло число случаев крипторхизма, гипоспадии, гермафродитизма; в 3 раза возросла заболеваемость раком яичек у молодых мужчин; на 80% -- раком простаты у пожилых мужчин.

* Рак молочной железы. Частота этой патологии последние десятилетия возрастает. С 1940 г. смертность от рака молочной железы возрастает со скоростью 1% в год. При этом, как полагают, ЭЭС -- не канцерогены, однако они способствуют проявлению эффектов прямых канцерогенов. Наиболее высок риск развития рака молочной железы у женщин, подвергшыхся внутриутробному воздействию ЭЭС (например, если мать принимала во время беременности диэтилстильбэстрол).

* Эндометриоз. Этим заболеванием страдает 10% женщин репродуктивного возраста. Заболевание, как полагают, связано с воздействием диоксина.

* Угнетение иммунной системы.

* Гипертрофия щитовидной железы. Эта патология может быть связана с воздействием полихлорбифенилов, диоксина, Д ДТ, свинца.

* Нарушение психомоторного развития детей. Обусловлено также внутриутробным воздействием ЭЭС, так как в период внутриутробного развития половые гормоны играют определенную роль в формировании некоторых отделов головного мозга.

Размещено на Allbest.ru