Размещено на http://allbest.ru

ВВЕДЕНИЕ

фармакология лекарство терапия

Фармакология - (греч. Pharmacon - лекарство) наука, изучающая взаимодействие химических соединений биологического и небиологического происхождения с организмом человека и животных.

Для клинической практики очень важен результат такого взаимодействия. Оценка взаимодействия имеет ключевое значение при определении тактики лечения больного. Ему стало лучше (хуже) , артериальное давление понизилось (повысилось) ,системный (органный, тканевой) уровень, активность ферментов повысилась (понизилась). Естественно, клиническая эффективность лекарств -- улучшение состояния больного отражает все нижележащие уровни взаимодействия, начиная с субмолекулярного

Суть действия лекарства -- образование комплекса с биосубстратом (субмолекулярный и молекулярный уровни). Чем активнее образуется такой комплекс, чем выше его концентрация, тем сильнее действует лекарство. Скорость комплексирования пропорциональна концентрации лекарства. Отсюда быстрота и сила эффекта зависят не от абсолютного количества поступившего в организм лекарства, а от концентрации в месте возможного образования его комплекса с биосубстратом.

Главная задача фармакологии: поиск, разработка и изучение новых лекарств для профилактики, лечения и диагностики различных заболеваний и патологических состояний.

Круг вопросов, которые изучает фармакология:

- классификация ЛС;

- фармакодинамика, в т.ч. механизм действия;

- фармакокинетика;

- показания и противопоказания к применению;

- побочные эффекты ЛС и осложнения;

- взаимодействие ЛС при их комбинированном введении;

- оказание помощи при отравлении ЛС.

Фармакология делится на общую и частную.

Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия ЛС с организ-

мом, т.е. фармакодинамику и фармакокинетику.

Частная фармакология изучает фармакологические свойства конкрет-

ных фармакологических групп и отдельных ЛС.

Разделы фармакологии:

1. Педиатрическая фармакология - изучает особенности действия лекарств на детский организм.

2. Перинатальная фармакология - изучает действие ЛС на плод (от 24 нед. до родов) и организм новорожденного (в первые 4 недели жизни).

3. Гериатрическая фармакология - изучает особенности действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Фармокогенетика - изучает роль генетических факторов в чувствительности организма к лекарствам.

5. Хронофармакология - изучает зависимость фармакологических эффектов веществ от суточных и сезонных ритмов.

6. Клиническая фармакология - изучает действие лекарств на организм больного человека.

7. Лекарственная токсикология - изучает эффекты токсических, смертельных доз ЛС и методы обезвреживания организма при отравлениях ЛС.

С середины XX столетия в фармакологии выделены два основных раздела, фармакодинамика и фармакокинетика.

Под фармакокинетикой понимают совокупность процессов, ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства. Речь идет о всасывании, распределении, превращениях и выделении лекарства.

Фармакодинамика -- раздел фармакологии, который изучает совокупность эффектов, вызываемых ЛС в т.ч. механизмы их действия.

Лечебно-профилактический эффект любого ЛС проявляется за счет усиления или торможения физиологических или биохимических процессов в организме. Это достигается следующим образом:

- Путем взаимодействия препарата с рецептором (ЛС + R).

- Путем действия ЛС на активность ферментов (ЛС + фермент).

- Путем действия ЛС на биомембраны (ЛС + биомембрана).

- Путем взаимодействия одних ЛС с другими ЛС либо с эндогенными веществами.

1. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание. Под всасыванием понимают переход лекарства из места введения в общий кровоток. Скорость всасывания во многом зависит от пути введения лекарств.

Пути введения лекарств

Лекарственные средства могут быть введены в организм различным путем в зависимости от их свойств и цели терапии. Путь введения лекарств в значительной степени определяет скорость наступления и силу действия, его длительность и развитие побочных эффектов.

Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт) пути введения лекарств. Энтеральные пути введения: через рот (орально), под язык (сублингвально) и через прямую кишку (ректально).

Введение лекарств через рот -- наиболее удобный и естественный для больного путь. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простои диффузии неионизированных молекул в тонкой кишке, реже -- в желудке. При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два активных в биохимическом отношении барьера -- кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств подвергается метаболизму. Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.

Время приема лекарственных препаратов может влиять и на проявление побочного действия лекарств. Например, применение натощак никотиновой кислоты может вызвать ангионевротический синдром, антибиотиков линкомицина и фузидина-натрия осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и т. д. При оральном пути введения побочное действие лекарств нередко проявляется в полости рта (аллергические стоматиты и гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка -- «пенициллиновый глоссит», «тетрациклиновые язвы языка» и т. д.). Иногда этот путь введения невозможен из-за состояния пациента (заболевания желудочно-кишечного тракта, бессознательное состояние больного, нарушение акта глотания и т. д.). Некоторые лекарства при введении внутрь разрушаются в кислой среде желудка (например, пенициллины, инсулины). При использовании масляных растворов (например, витамин К) всасывание их происходит только после эмульгирования, что требует жирных и желчных кислот. Поэтому при заболеваниях печени и желчного пузыря введение их внутрь малоэффективно.

Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. При таком способе введения лекарственный препарат не разрушается желудочным соком и ферментами печени, действие наступает быстро (через 2--3 мин). Это позволяет вводить сублингвально некоторые препараты неотложной, ургентной помощи (нитроглицерин -- при болях в сердце; клофелин -- при гипертонических кризах и др.) или лекарства, разрушающиеся в желудке (некоторые гормональные препараты). Кроме того, иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок (тринитролонг).

Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при введении внутрь. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень, поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную. Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при введении через рот.

Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.

Наружное применение лекарственных препаратов (смазывание, ванночки, полоскания) широко используется в стоматологической практике при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта, губ, тканей зуба и пародонта. При этом способе применения лекарственный препарат должен образовывать комплекс с биосубстратом только на месте введения -- местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т. д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.

Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток. Эффект развивается через 10-15 мин. величина его больше, а длительность меньше, чем при введении чет рот.

Еще более быстрое всасывание и, следовательно, эффект имеет место при внутримышечном введении. Эти инъекции менее болезненны, чем подкожные.

При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Во избежание токсического эффекта сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенное введение лекарств часто используется в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.

Если есть необходимость создать высокую концентрацию лекарств (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе, можно ввести препарат в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное введение лекарств. При остановке сердца адреналин вводят в ну три сердечно. Иногда лекарства вводят в лимфатические сосуды.

Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т. д.) используют для воздействия на бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров, и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.

Всасывание лекарств через биологические мембраны

Для воздействия на организм лекарство, как правило, должно пройти через ряд биологических мембран. Время наступления эффекта и его сила зависят от скорости и полноты резорбции лекарства с места введения, т. е. от его биологической доступности. При всасывании лекарства проходят через мембраны кожи, слизистых оболочек (наружное введение), стенки капилляров, клеточных и субклеточных структур. Эти мембраны значительно отличаются по структуре и функциям, имеют различные физико-химические характеристики, влияющие на всасывание веществ. Но основа их едина -- полярные молекулы липопротеидов. Мембрана содержит ферменты, осуществляющие перенос ионов и метаболитов внутрь клетки, их направленный транспорт. Поверхность мембраны и входы в ее поры заряжены, что препятствует всасыванию ионов и ионизированных молекул.

Транспорт лекарств через мембраны зависит от природы вещества, его физико-химических свойств. Большинство липидорастворимых лекарств (крупные неионизированные молекулы), растворяясь в липидной основе мембраны, проходят через нее за счет простой диффузии. Это пассивный транспорт, осуществляемый по градиенту концентрации без использования носителя и без расхода энергии, со скоростью прямо пропорциональной растворимости лекарств в липидах. Мелкие водорастворимые неионизированные молекулы могут фильтроваться с водой через поры мембраны. Простая диффузия (или ультрафильтрация) зависит от гидростатического и осмотического давления. Хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта неполярные жирорастворимые вещества. Пассивная простая диффузия и фильтрация являются основными механизмами всасывания лекарств при любом пути их введения.

Перенос крупномолекулярных веществ через мембрану по и против градиента концентрации осуществляется с помощью посредников -- переносчиков, обладающих избирательным сродством к определенным веществам, и с затратой энергии, то есть путем активного транспорта. Энергия черпается из процессов окислительного фосфорилирования, поэтому активный транспорт нарушается при кислородном голодании.

Большинство лекарств принимают через рот, и при этом всасывание их происходит в основном путем простой диффузии. Этот процесс зависит от рН среды. Нерастворимые лекарства, как правило, не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Поскольку через мембраны хорошо проникают липидорастворимые недиссоциированные молекулы, слабые кислоты (например, кислота ацетилсалициловая, барбитураты и т. д.) будут всасываться в желудке, а слабые основания (например, амидопирин, алкалоиды) -- в топком кишечнике. Увеличение моторики кишечника снижает, а замедление увеличивает всасывание лекарств. На скорость всасывания лекарств также влияет наличие или отсутствие пищи, ее состав. Более сильные кислоты и основания полностью ионизированы при биологических значениях рН и не растворяются в липидах, поэтому они не всасываются из желудочно-кишечного тракта и вводятся инъекционно. Но и из системы общего кровотока они не проникают в ткани центральной нервной системы (не проходят гематоэнцефалический барьер) и не оказывают на нее влияния.

При внутримышечном введении всасывание лекарств зависит от их рН и растворимости в воде. Плохо растворимые в воде, жирорастворимые препараты (сибазон, хлозепид) медленно всасываются после введения в мышцу, что не позволяет использовать этот путь введения жирорастворимых препаратов для целей скорой помощи. Проницаемость биологических мембран для лекарственных веществ зависит от числа и характера клеточных слоев. Наиболее проницаемы стенка капилляра, являющаяся типичной липоидопористой мембраной, и гематоальвеолярный барьер.

Гематоэнцефалический барьер -- совокупность мозговых капилляров и покрывающего их слоя нейроглии, практически не проходим для ионизированных молекул. Проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается при воспалении, кислородном голодании, шоке, кровопотере и другой патологии.

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта представлена клетками выстилающего эпителия и стенкой капилляра. На всасывание лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта влияет рН и наличие специфических переносчиков для ряда веществ. В подъязычной, дешевой, щечной области под слизистой находится венозное сплетение, и всасывание лекарств с этих поверхностей происходит интенсивно.

Высокую порочность, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.

Наименее проницаемым для лекарственных препаратов барьером является кожа, эпидсрмальный слой которой представлен в основном ороговевшими клетками. Эпидермис проницаем только для жирорастворимых веществ. Ионизированные лекарства частично могут поступать в организм через сальные железы и волосяные луковицы. Эпидермальные клетки содержат значительное количество липоидов и белок кератин, который может гидролизоваться щелочами, в результате кожа разрыхляется и повышается ее проницаемость. Проницаемость кожных покровов неодинакова в разных участках тела и зависит от возраста. В условиях патологии она может увеличиваться: например, при ожогах, воспалении, расчесах, нарушении целостности кожных покровов и т. д. Нанесение лекарств на определенные участки кожи и слизистых может вызывать возникновение рефлекторных эффектов. На этом основано применение горчичников -- при бронхите, валидола -- при приступе стенокардии.

Распределение лекарственных веществ

Распределяются лекарственные вещества в организме неравномерно. Характер распределения зависит от физико-химических свойств лекарства, васкуляризации тканей, наличия патологического процесса и т. д.

В крови лекарственное вещество взаимодействует с белками плазмы. Эффект наступает быстрее при использовании препаратов, не взаимодействующих или образующих с белками плазмы крови непрочные комплексы, так как свободная, не связанная с белками плазмы, фракция лекарства легко проникает в ткани, накапливается в достаточной концентрации и дает эффект. Если связи с белками прочные, комплекс «лекарство + белок» не проникает через тканевые барьеры, в ткани (клетке) концентрации лекарства будет низкой и эффект не проявится. Поэтому скорость наступления эффекта и его продолжительность зависят от полноты и прочности связи лекарств с белками плазмы. Например, все сердечные гликозиды улучшают сократительную способность миокарда, но только строфантин и гликозиды майского ландыша мало связываются с белками плазмы крови и применяются при острой сердечной недостаточности. Дигитоксин -- гликозид наперстянки -- прочно связывается с белками крови. Диффундирует в миокард только его свободная фракция, и в результате скорость наступления эффекта очень низка. Этот препарат может использоваться лишь при хронической сердечной недостаточности,

Связывание препаратов с белками крови снижается при кровопотере, обширных ожогах, белковом голодании, нефрозах, болезнях печени и т. д.; в этих условиях их активность и токсичность могут возрастать,

Процесс распределения и накопления лекарственного вещества в той или иной ткани связан с ее кровоснабжением и общим состоянием гемодинамики. При шоке, застойной сердечной недостаточности перфузия большинства органов снижается.

Проникновение лекарств через различные тканевые барьеры зависит от их липофильности и сродства к определенным тканям. Препараты с высокой липофильностью могут из водной фазы переходить в жировые депо, создавая в них резерв препарата. Медленно поступая в кровь из жирового депо, лекарственный препарат оказывает длительное последействие.

Некоторые лекарства могут избирательно (селективно) накапливаться в определенных органах и тканях. Например, при введении препаратов йода последний в большом количестве определяется в ткани щитовидной железы, поскольку йод используется в синтезе ее гормона -- тироксина. Мышьяк в значительных количествах накапливается в ногтях и зубах, образуя прочные комплексы с кератином. Антибиотики тетрациклиновой группы связываются с кальцием и в период обызвествления зубов могут откладываться в твердых тканях зуба, вызывая гипоплазию эмали («тетрациклиновые зубы»).

На распределение лекарств влияет проницаемость тканевых барьеров. Например, тетрациклины не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают влияния па центральную нервную систему, а левомицетин -- проникает и может вызывать возбуждение, бессонницу, галлюцинации. При патологии проницаемость мембран может меняться. Например, при остром воспалении она увеличивается, а при хроническом воспалительном процессе образование фиброзной капсулы может затруднить проникновение лекарственных препаратов в очаг воспаления (фиброз при туберкулезе).

Особенности распределения лекарственных веществ и различная чувствительность к ним тканей обусловливают развитие не только основного, но и побочного действия препаратов.

Биотраисформация лекарств

Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул, т. е. метаболической трансформации (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).

Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т. д.). Окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. В то же время для окисления гистамина, ацстилхолина, адреналина и ряда других эндогенных биологически активных веществ имеются специфические ферменты.

Восстановление -- более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле. Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.

Гидролиз -- основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т. д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т. п.

Конъюгация -- связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т. д.).

В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру -- появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит -- муравьиный альдегид.

Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.

Выведение лекарств из организма

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта, липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слаборастворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчика каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики, применяемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно-легочная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т. д.). Для ускорения их выведения необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита («дифениновый гингивит»).

1.1 ФАРМАКОДИНАМИКА

Эффект лекарств обусловлен их взаимодействием с определённым субстратом (рецепторами). Избирательное действие проявляют препараты, взаимодействующие с рецепторами определенного вида (H₁-гистаминолитики -- димедрол, дипразин; Н₂-гистаминолитики -- циметидин, ранитидин, a-адреномиметик -- норадреналин; b₂-адреномиметики -- астмопент, беротек; b_l-адреноблокатор -- атенолол). В то же время не исключено их влияние на другие виды рецепторов, поэтому правильнее говорить о преимущественном воздействии на данный вид рецептора. Для того, чтобы образование комплекса с биосубстратом привело к изменению функции определенных органов или тканей, необходима достаточная концентрация лекарств на рецепторе, которая зависит от дозы и фармакокинетики препарата, то есть его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения (см. выше). Например, препараты из группы гликозидов (дигитоксин, дигоксин, строфантин) оказывают кардиотоническое действие, однако при приеме внутрь хорошо всасываются липоидорастворимые гликозиды наперстянки, а водорастворимые гликозиды строфанта всасываются плохо и не оказывают выраженного эффекта на сердце. Бария сульфат не растворяется и не всасывается из кишечника, что позволяет использовать его в качестве рентгеноконтрастного средства для диагностического обследования желудочно-кишечного тракта (язвы, опухоли и т. д.). Бария хлорид, напротив, растворяется хорошо, всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает бариевую контрактуру мышц (яд).

Если комплекс препарата с биосубстратом образуется на месте введения, развивается так называемое местное действие (местноанестезирующее вяжущее, раздражающее).

В стоматологической практике этот вид действия широко применяется при лечении заболевании слизистой оболочки полости рта, пульпы зуба, тканей пародонта (язвенно-некротические процессы). Например, при язвенном стоматите можно местно использовать масляный раствор анестезина. Действуя на чувствительные нервные окончания (связываясь с их мембраной), препарат вызывает анестезию тканей, т. е. снижает их чувствительность. Для улучшения эпителизации язв местно используют масляный раствор витамина А, аевит, облепиховое масло. Для ослабления отечности тканей полости рта при воспалительных и аллергических стоматитах можно применять вяжущие препараты, глюкокортикоидные мази и мази, содержащие нестероидные противовоспалительные средства. Используемые в виде мазей, примочек эти препараты оказывают противовоспалительное действие. И хотя не исключается их резорбтивный эффект, местное действие в данном случае является главным. Но местное действие может быть и побочным, нежелательным. Например, как правило, на путях введения концентрация препарата очень высока, почему и не исключается его местный побочный эффект. Использование при воспалении слюнных желез внутрь противомикробных препаратов пенициллиновой группы (оксациллина, амлициллина) может вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта (в том числе языка) и возникновение глоссита («пенициллиновый язык»).

Большинство лекарств назначают, рассчитывая на резорбтивное действие (резорбция -- всасывание). Оно может проявляться при всех способах введения. Скорость и сила его зависят от быстроты создания и величины концентрации препарата в крови (результат всасывания), а затем в ткани (распределение). Для получения быстрого и сильного эффекта препараты вводят инъекционно.

Лекарство, попав в кровь, разносится по всему организму, оно оказывает эффект на определенные органы и системы, т. е. обладает определенной избирательностью действия. Чем выше избирательность действия препарата, тем меньше он дает побочных или нежелательных эффектов. Все лекарства обладают большей или меньшей избирательностью действия. Однако, полной избирательности не имеет ни одно.

Различают главное и побочное действие. Главным считают тот эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случае. Все остальные эффекты называют побочными. Не все побочные эффекты является нежелательными, Например, противоаллергический (главное действие) препарат димедрол обладает побочным действием -- угнетает центральную нервную систему, вызывая сонливость. Этот побочный эффект ограничивает использование препарата при аллергии у водителей транспорта (назначая димедрол, их следует освобождать от работы), т. к. снижается внимание, скорость рефлекторного ответа. В то же время некоторые пациенты используют димедрол в качестве снотворного средства, т. е. побочный эффект препарата в данном случае становится главным. Препараты азотистой кислоты -- нитриты, способны понижать артериальное давление и увеличивать кровоснабжение миокарда. Поэтому их применяют для лечения и профилактики спазмов коронарных сосудов (главное действие). В эритроцитах достаточная концентрация препарата закономерно вызывает появление метгемоглобина (побочный эффект). Побочное действие нитритов становится главным в случае профилактики и лечения отравлений цианистыми соединениями (метгемоглобин прочно связывает цианиды), а главное (расширение сосудов) -- побочным.

Если препарат оказывает вредное действие на организм (вызывает бронхоспазм, нарушение процессов микроциркуляции, нарушение слуха, зрения), то говорят о токсическом действии лекарств. Термин токсическое действие употребляют и в том случае, если требуется описать эффект передозировки препарата.

Эффект некоторых лекарственных препаратов связан с первоначальным раздражением чувствительных нервных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов, возникающие при этом рефлексы изменяют функцию ряда органов и систем. Такое действие называется рефлекторным. Например, при приступе стенокардии используется валидол, который следует помещать под язык. При этом раздражаются холодовые рецепторы подъязычной области и рефлекторно расширяются сосуды сердца и головного мозга. Раздражение кожных рецепторов оказывает влияние на течение воспалительных процессов. Например, при артритах, воспалительных инфильтратах используется смазывание кожи над очагом воспаления спиртовым раствором йода, который, оказывая раздражающее действие, вызывает увеличение кровоснабжения данного участка, улучшается трофика тканей и быстрее купируется воспалительный процесс.

Для описания эффектов лекарства выделяют так называемые прямое действие и его следствия -- косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее действие. В то же время, стимулируя работу сердца, они улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях, увеличивают диурез, снимают отеки и т. д. -- косвенные эффекты. Последние годы эти понятия исчезают из употребления -- поскольку прямым действием является лишь образование комплекса лекарства с биосубстратом, а все эффекты -- вторичны или косвенны.

Действие лекарственных препаратов, как правило, обратимо (исчезает через определенное время), что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат. О необратимом действии говорят, если такой комплекс не диссоциирует, то есть основу его составляет ковалентная связь. Дефицит молекул биосубстрата восполняется их синтезом.

Под влиянием лекарства функция органа либо повышается, либо снижается. Если лекарство нормализует сниженную функцию, говорят о тонизирующем его действии, если функция будет превышать норму -- о возбуждающем. Если повышенная функция органа снижается до нормы, действие лекарства называют успокаивающим, если ниже нормы -- угнетающим, если функция органа полностью прекращается -- парализующим. Например, с помощью атропиноподобных средств можно устранить гиперсаливацию -- успокаивающий эффект, вызвать гипосаливацию -- угнетающее действие, полностью подавить секрецию слюны -- парализовать слюнные железы. При гипосаливации препараты группы пилокарпина могут нормализовать выделение слюны -- тонизирующий эффект или привести к гиперсаливации (при повышении дозы) -- возбуждающий эффект.

В клинической практике чаще используются тонизирующие и успокаивающие эффекты препаратов.

Механизмы действия лекарств

При взаимодействии лекарственных соединений с биосубстратом (его называют мишенью, рецептором) возникают многочисленные эффекты, так как при этом запускаются изменения биохимических и физиологических реакций во многих органах и системах. Однако все их можно свести к нескольким типовым механизмам взаимодействия лекарства и рецептора.

1. Лекарственный препарат (ксенобиотик), имея структурное сходство с метаболитом (например, медиатором), взаимодействуете рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Препарат называют агонистом. Например, пилокарпин оказывает на М-холинорецепторы такое же действие, как эндогенный ацетилхолин. Мезатон, возбуждая адренорецепторы, действует подобно норадреналину. Быстрота и прочность связывания лекарств с определенными рецепторами обусловливается его структурой и обозначается термином аффинитет.

2. Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Лекарство называют антагонистом. Это торможение эффекта метаболита. Например, атропин взаимодействует с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к рецептору, в результате действие медиатора проявиться не может. Это эффект может использоваться в тех случаях, когда функция органа повышается из-за чрезмерной активности парасимпатической иннервации (например, при повышенном слюноотделении, препятствующем проведению операций полости рта).

3. Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистами (частичными агонистами, частичными антагонистами). Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.

4. При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарство вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам организма -- модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору -- y-аминомасляной кислоте (ГАМК).

5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате изменяется метаболизм клетки. Например- местные анестетики, влияя на проницаемость мембраны чувствительного нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывают местную потерю чувствительности, то есть анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, мочегонных и других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами, уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников -- глюкокортикоидами, витамином С и др.

6. Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами, активации или инактивации ферментов. Например, медиаторы аллергии образуют депо в тучных клетках, где они находятся в связанном неактивном состоянии. При аллергических реакциях проницаемость мембраны тучной клетки для ионов кальция увеличивается и происходит выброс в кровь свободных медиаторов аллергии. Адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты уменьшают проницаемость мембраны тучной клетки для кальция и тем самым препятствуют развитию аллергической реакции. Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают его действие. Вышеперечисленные варианты механизма действия лекарств не исчерпывают все возможности взаимодействия лекарства с биоструктурами Не для всех лекарств выявлен механизм действия, не всегда полностью раскрыта роль различных рецепторов в восприятии и распространении клеткой информации.

Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов

Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.

Для многих групп лекарств, если не для всех, установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т. д. Существенно различается активность геометрических, оптических пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис-изомеров и т. д.

Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация -- производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза -- количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД) Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действиям количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.

Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т. д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т. д.

Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном их применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.

При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую -- так называемая «ударная доза». Для этих препаратов указывается также «курсовая доз а», т. е. доза на курс лечения.

При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев лозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств -- замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.

Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают) Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек изменяется скорость метаболизма и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.

Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом отсутствия биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушением синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.

Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т. д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.

2. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ

В клинической практике лечение пациента редко ограничивается однократным приемом лекарства. При повторном применении препаратов фармакологический эффект может нарастать или снижаться в связи с изменением чувствительности рецепторов к ним или изменением фармакокинетики. Нарастание специфического фармакологического действия при повторных введениях одного и того же лекарственного вещества называют кумуляцией. При материальной кумуляции нарастание эффекта обусловлено постоянным повышением концентрации препарата в крови и тканях из-за медленного его метаболизма и выведения. Это может быть причиной появления токсических эффектов при повторном применении терапевтических доз препарата. Опасность материальной кумуляции возрастает при нарушении функции печени и почек. Например, сердечные гликозиды группы наперстянки применяют для лечения сердечной недостаточности, которая нередко сопровождается патологией печени. В этих условиях биотрансформация препаратов замедляется и проявляется материальная кумуляция сначала нарастание терапевтического эффекта, затем интоксикация организма. Для предотвращения кумуляции необходимо проводить коррекцию доз (снижать) и интервалов между приемами препарата (увеличивать).

При функциональной кумуляции лекарство вызывает в организме труднообратимые или необратимые изменения, сохраняется следовая реакция, в результате повторное введение препарата может усилить эти изменения Возникает скачкообразное усиление эффекта, хотя концентрация лекарства в крови и клетках соответствует вводимой дозе. Примером такого вида кумуляции может служить действие этилового спирта на больных алкоголизмом синдром «белой горячки» может развиться от «обычной» дозы спирта, дипсомания (неодолимая тяга к алкоголю) провоцируется малой дозой алкоголя. Функциональная кумуляция сохраняется иногда пожизненно

К лекарствам организм при первичном контакте может сенсибилизироваться, и тогда повторное их введение вызовет аллергические реакции (от греческого alias -- другой, не специфический, ergon -- действие), свидетельствующие об иммунологической несовместимости организма пациента с определенной группой химических веществ Препараты такой структуры пациенту назначать опасно.

При повторном введении лекарств может наблюдаться и снижение специфического эффекта. Быстро возникающее (и также быстро исчезающее) понижение чувствительности организма к лекарству может быть обусловлено истощением метаболита, субстрата, через который оно реализует свой эффект -- это явление называется тахифилаксисй (от греческого tachys -- быстрый, philaxis -- охрана). Она возникает к некоторым сосудосуживающим средствам (например, эфедрин), дыхательным аналептикам из группы Н-холиномиметиков (например, цититон) Первоначальный эффект восстановится, когда нормализуется уровень биосубстрата, с которым лекарство образует комплекс.

Ко многим лекарствам (снотворным, болеутоляющим, слабительным) при повторном применении развивается привыкание или толерантность (устойчивость). В этом случае повторное назначение терапевтических доз дает вес меньший эффект. Наиболее вероятная причина -- изменения фармакокинетики уменьшение всасывания, увеличение скорости биотрансформацни (индукции ферментов) и выведения. Для получения первоначального эффекта необходимо увеличить дозу препарата.

Длительное применение лекарств, действующих на центральную нервную систему, может сопровождаться развитием лекарственной зависимости. При использовании таких препаратов пациент испытывает состояние эйфории (эу -- хорошо, фора -- чувствую). Отмена препарата вызывает тяжелое состояние -- абстиненцию (синдром «лишения»), поскольку при повторном контакте препарат, вызывающий зависимость, вероятно, включается в метаболизм нервной ткани. Различают психическую и физическую зависимость. При психической лекарственной зависимости отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт и желание принять препарат становится самоцелью. При физической лекарственной зависимости наряду с психическими изменениями наблюдается нарушение функции различных органов и систем. Тяжелое состояние (абстиненция), развивающееся у пациента, не получающего соответствующий наркотик, заставляет его принимать лекарство уже не в соответствии с его истинным назначением. Причем часто параллельно с лекарственной зависимостью развивается привыкание (толерантность), и для снятия абстиненции требуются все большие дозы наркотика. С увеличением дозы усугубляется и последующий абстинентный синдром, углубляются нарушения психических и соматических функций, развиваются хроническое отравление организма и моральная деградация личности.

Профилактика и лечение наркомании -- сложная медико-социальная проблема Лечение больных, страдающих лекарственной зависимостью, проводят в специальных учреждениях под наблюдением врачей-наркологов.

Если при психической зависимости наркотик можно отменить сразу, то при физической зависимости быстрая смена препарата может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до смертельных.

Лекарственную зависимость вызывают наркотические анальгетики -- кокаин, спирт этиловый, снотворные, транквилизаторы, психостимуляторы, галлюциногены и другие психотропные препараты.

3. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ

В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств может вызвать эффект, отличающийся по силе длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физико-химическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ.