Ишемические инсульты у новорожденных

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ишемические инсульты у новорожденных

Перинатальный ишемический инсульт - группа гетерогенных состояний, характеризующихся фокальным нарушением кровотока головного мозга вследствие артериального или венозного тромбоза или эмболизации сосудов головного мозга в период, начиная с 20-й нед гестации до 28-го дня после рождения, подтвержденный результатами нейровизуализационных или нейропатологических исследований [3]. В классификации МКБ-10 неонатальный ишемический инсульт представлен в рубрике Р 91 - Другие нарушения церебрального статуса новорожденных (ишемия мозга, перивентрикулярные кисты у новорожденных и др.).

Ишемия мозга у новорожденных чаще всего возникает в результате закупорки средней мозговой артерии (более чем в 50% случаев кортикальных инсультов). Реже встречаются инсульты в бассейне внутренней сонной артерии, передней и задней мозговой артерии и передней ворсинчатой артерии. Кроме того, возможно поражение нескольких артерий при инфарктах вследствие менингита, эмболии, тромбофилии, артериопатии, распада крупного тромба на несколько мелких.

Ранний неонатальный инсульт проявляется симптомами в течение первых трех дней после родов и обычно связан с процессом родов - перинатальной черепно-мозговой травмой, а также с травмой шейного отдела позвоночника, с плацентарной эмболией, ранней инфекцией и диффузной гипоксической/ишемической энцефалопатией. Также одним из основных факторов риска инсульта является серповидно-клеточная анемия (поэтому риск инсульта у чернокожих детей в 2 раза выше, чем у светлокожих). Даже без учета серповидно-клеточной анемии риск инсульта у чернокожих детей все равно остается на 61% выше, чем у светлокожих. Поздний неонатальный инсульт возникает в период с 4-го по 28-й дни жизни и обычно связан с нарушениями, возникающими в позднем неонатальном периоде, такими как заболевания сердца, экстракорпоральной мембранной оксигенацией, венозным тромбозом и эмболией, постнатальной инфекцией. Кроме того, известно, что дети, переболевшие ветрянкой, в 3 раза чаще предрасположены к инсульту, чем в среднем в детской популяции. Риск инсульта у мальчиков на 28% выше, чем у девочек.

Причины

Среди основных причин ишемии головного мозга у детей выделяют:

· возраст мамы и наличие у нее хронических заболеваний или острых инфекционных процессов;

· осложненное течение беременности (предлежание плаценты, нарушение плацентарного кровотока, эклампсия);

· врожденные пороки развития у ребенка;

· слишком ранние роды или переношенная беременность;

· многоплодная беременность;

· обвитие пуповиной и острая асфиксия во время родов.

· поздний токсикоз в тяжелой форме, который сопровождается появлением в моче белка и повышением давления

Все эти факторы, в конечном счете, приводят к тому, что мозг новорожденного перестает получать необходимые для функционирования вещества и, в первую очередь, кислород. В результате нервные клетки, а иногда и целые участки, погибают.

Классификация

Различают три степени церебральной ишемии у новорожденных:

1. Легкая. Проявляется повышенной возбудимостью или угнетением нервной системы. Она достаточно быстро проходит и не всегда требует дополнительного лечения.

2. Ишемия головного мозга средней тяжести характеризуется появлением судорог и требует назначения медикаментозных средств.

3. Дети с тяжелой степенью гипоксии переводятся в отделение реанимации и помещаются в специальные кювезы. Они нуждаются в интенсивной терапии и поддержании жизненно важных функций.

Признаки

Можно выделить основные синдромы:

· Повышенной рефлекторной возбудимости. Характерна мышечная дистония, частые подергивания, нервные тики, тремор (дрожание) конечностей или нижней челюсти, беспокойный сон, почти постоянный плач.

· Угнетения головного мозга. Включает в себя снижение активности и тотально сниженный мышечный тонус, заторможенность, ослабление рефлексов, в том числе глотания и сосания. При очаговых поражениях может наблюдаться косоглазие, глазодвигательные нарушения, асимметрия мимической мускулатуры.

· Гидроцефалический синдром сопровождается увеличением размера головного мозга за счет расширения желудочковой системы, повышенным внутричерепным давлением и атрофией коры.

· Судорожный синдром. Он сопровождается приступообразным сокращением мышц, которое в некоторых случаях приводит к потере сознания.

· Коматозный синдром - тяжелое бессознательное состояние ребенка, сопровождающееся полным отсутствием координации, за которую отвечает головной мозг

Клиника детского инсульта. Клинические проявления инсульта у детей в общем не отличаются от таковых у взрослых, однако диагностика его значительно затруднена, особенно у новорожденных и детей первых лет жизни, которые не способны четко идентифицировать или описать свои ощущения, и зачастую не находят достаточного понимания своих проблем у родителей и родственников. Кроме того, среди практикующих врачей (педиатров, детских неврологов, семейных врачей и др.) бытует мнение о том, что инсульт - прерогатива только людей пожилого возраста. Вследствие вышеперечисленных причин диагностируется детский инсульт в большинстве случаев поздно или не устанавливается вовсе, клинические проявления заболевания объясняют иными причинами (переутомлением ребенка, нейроинфекцией неясной этиологии и т. д.)

Очаговая неврологическая симптоматика зависит от локализации, объема инсульта и бассейна кровоснабжения головного мозга.

При окклюзии средней мозговой артерии (СМА) развиваются контралатеральные гемиплегия и гемигипестезия, гомонимная гемианопсия (синдром "трех геми"); контралатеральный парез взора; афазия (при поражении доминантного полушария); апраксия, агнозия, асоматогнозия и анозогнозия (при поражении недоминантного полушария). При поражении ветвей СМА возникают неполные синдромы: моторная афазия + контралатеральный парез руки и лицевого нерва (при окклюзии верхних ветвей СМА); сенсорная афазия (при окклюзии нижних ветвей СМА).

При окклюзии передней мозговой артерии (ПМА) возникает паралич контралатеральной ноги, контралатеральный хватательный рефлекс, спастичность с непроизвольным сопротивлением пассивным движениям, абулия, абазия, персеверации и недержание мочи.

При легкой степени пареза в руке может вызываться хватательный рефлекс. Иногда отмечаются афатические нарушения, обеднение спонтанной речи и психические расстройства - снижение мотиваций или, напротив, поведенческое растормаживание и возбуждение. При двустороннем поражении могут развиться абулия и акинетический мутизм. Вследствие поражения лобно-мостомозжечковых путей возможны координаторные расстройства в конечностях (лобная атаксия и апраксия ходьбы)

Закупорка возвратной артерии Гейбнера, ветви передней мозговой артерии, приводит к поражению головки хвостатого ядра и передней ножки внутренней капсулы, что вызывает контралатеральный парез руки, лица и языка, сопровождающийся дизартрией. ишемический инсульт мозг

При нарушениях кровотока в бассейне внутренней сонной артерии возможны различные варианты течения инсульта: бессимптомное, недостаточность кровотока в системе СМА, снижение кровотока в зонах смежного кровоснабжения (чаще между ПМА и СМА), слабость или парестезии в контралатеральной руке, центральный контралатеральный парез лицевого и подъязычного нервов, преходящая монокулярная слепота.

Варианты клинической картины при окклюзии задней мозговой артерии: контралатеральная гомонимная гемианопсия + амнезия + дислексия без дисграфии + легкий контралатеральный гемипарез с гемианестезией; поражение ипсилатерального глазодвигательного нерва + контралатеральные непроизвольные движения + контралатеральная гемиплегия или атаксия.

При нарушении кровотока в вертебробазилярном бассейне клиническая картина зависит от уровня поражения сосудов. Например, при окклюзии ветвей базилярной артерии (в зависимости от уровня поражения) могут развиться ипсилатеральная атаксия, контралатеральная гемиплегия и гемианестезия, ипсилатеральный парез взора с контралатеральной гемиплегией, поражение ипсилатерального лицевого нерва, межъядерная офтальмоплегия, нистагм + головокружение + тошнота и рвота, шум в ушах и потеря слуха, небная миоклония и осциллопсия.

При окклюзии ствола базилярной (основной) артерии или обеих позвоночных артерий характерны тетраплегия, двусторонний горизонтальный парез взора, кома или синдром изоляции.

Окклюзия внутричерепного (интракраниального) отдела позвоночной или задненижней мозжечковой артерии проявляется различными синдромами поражения продолговатого мозга. Латеральный синдром продолговатого мозга наиболее частый в клинической практике (нистагм, головокружение, тошнота, рвота, дисфагия, охриплость голоса); ипсилатеральные нарушения чувствительности на лице, синдром Горнера и атаксия; контралатеральное нарушение болевой и температурной чувствительности.

Потеря сознания при ишемических инсультах в детском возрасте бывает нечасто, и это иногда дезориентирует врача в оценке тяжести состояния ребенка. Обычно она непродолжительна-- через 15-20 мин. сознание возвращается. Больной ребенок с ишемическим инсультом даже в случае потери сознания постепенно приходит в себя, начинает адекватно реагировать на окружающее, и здесь обнаруживаются те или иные очаговые симптомы в зависимости от локализации зоны ишемии

Диагностическая оценка. Выбор оптимального метода диагностики в определенной мере зависит от клинического состояния ребенка. Транскраниальная сонография является доступным и безвредным методом, но при этом можно упустить поверхностные и ишемические поражения. Компьютерная томография (КТ) проводится довольно быстро, хорошо выявляет кровоизлияния и позволяет уточнить локализацию, однако можно упустить ТЦВС и ИИ на ранних стадиях.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в различных режимах, в частности в сосудистых, позволяет определить участок окклюзии вены или артерии, выявить ассоциированные паренхиматозные нарушения, а также провести дифференциальную диагностику.

КТ-ангиография позволяет с достаточно высокой точностью определить первичные сосудистые патологические образования при геморрагических проявлениях неясного генеза. Выполнение катетерной ангиографии у младенцев - технически трудная задача и ее следует проводить в ситуациях, когда планируется эндоваскулярное вмешательство.

Остаточные явления перинатального инсульта. После инсульта у детей часто отмечают тот или иной неврологический дефицит, включая когнитивные и сенсорные нарушения, церебральный паралич, эпилепсию. По данным небольших исследований с достаточно гетерогенной выборкой, частота когнитивных нарушений после перинатального артериального ИИ колеблется от 0 до 55%. По другим данным, задержку развития после перенесенного ТЦВС отмечают в 28-58% случаев.

У детей тяжело оценить сенсорную функцию. Было выявлено, что у детей, перенесших инсульт в бассейне средней мозговой артерии, отмечается атрофия таламуса, однако не ясно, имеет ли это долгосрочные последствия в плане чувствительной системы.

Данные о частоте церебрального паралича после перинатального инсульта широко варьируют - от 9 до 88% для артериального ИИ до 6-67% для ТЦВС. Моторные исходы инсультов в перинатальный период также различны и колеблются от нормы до легкого гемипареза и тяжелой квадриплегии. Несмотря на это, большинство детей, перенесших в перинатальном периоде артериальный ИИ или ТЦВС, учатся ходить самостоятельно, обычно до возраста 2 лет. Опять же, несмотря на то что у многих новорожденных ИИ, ТЦВС и ВМК проявляются судорожными приступами, в большинстве случаев эпилепсия не развивается. По некоторым оценкам, частота эпилепсии в постнеонатальный период составляет при артериальном ИИ от 0 до 46%, а при ТЦВС - от 6 до 41%. Лишь небольшому количеству детей, перенесших перинатальный инсульт, выполняют хирургические операции по причине тяжелых или некурабельных судорог.

Исход. Лишь в небольшом количестве исследований изучался вопрос о частоте повторных инсультов у детей. Факторы, которые связывают с повышенным риском рецидива, включают тромбофилические состояния и наличие дополнительных сопутствующих заболеваний и состояний, таких как сложные врожденные пороки сердца и дегидратация.

Как уже говорилось, у большинства новорожденных, перенесших инсульт, эпилепсия не развивается, но, если заболевание проявлялось судорожным приступом, то риск патологического умственного развития выше.

Неонатальная энцефалопатия может быть предиктором неблагоприятного исхода артериального ИИ. Подобным образом протромботические состояния могут быть связаны с менее благоприятными исходами. Также не удивительно, что у новорожденных с идиопатическим кровоизлиянием прогноз лучше, чем у тех, у которых состояние развилось вследствие гипоксии и ишемии либо травмы.

Лечение

Оптимальное лечение детей с артериальным ИИ и ТЦВС не определено. Применяли тромболитическую терапию, но реальную оценку ее эффективности и безопасности не проводили. Гепарин и низкомолекулярные гепариноиды также не применяют широко, однако они могут быть эффективны у детей с протромботическими состояниями. В отдельных публикациях сообщалось о применении антитромбинового концентрата и протеина с целью профилактики венозного тромбоза.

Ведение детей с острым ИИ включает агрессивное лечение инфекций, лихорадки, артериальной гипертонии, гипо- и гипергликемии, эпилептических припадков для уменьшения степени повреждения головного мозга. Роль гипотермии и применения нейропротекторов при детском инсульте изучены в меньшей мере, чем при инсультах у взрослых. В доступной специальной медицинской литературе есть отдельные описания клинических случаев с применением тромболитиков в острейшем периоде ИИ у детей и подростков, но применение этих препаратов у таких пациентов сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений. Тромболитическую терапию рекомендуют при детском ИИ только в определенных ситуациях.

Декомпрессионная гемикраниоэктомия при больших унилатеральных инсультах, чаще применяющаяся у взрослых, находит меньшее применение в детской ангионеврологии. Острые заместительные гемотрансфузии рекомендуются детям с патологией свертывающей и противосвертывающей систем крови, серповидно-клеточной анемией.

Американские ученые из медицинской школы Университета Эмори сделали шаг на пути к лечению ишемического инсульта у новорожденных. Суть предложенного метода заключается в трансплантации стволовых клеток-предшественников полноценных нейронов. Перед самой трансплантацией эти клетки индуцируются, что повышает их активность.

В ходе исследований, проводимых на крысах с искусственно вызванным ишемическим инсультом, специалисты выяснили, что трансплантация индуцированных плюрипотентных стволовых клеток(ИПСК) с помощью интракраниальной инъекции эффективна при лечении неонатального инсульта, более того у животных проходивших лечение отмечались заметные улучшения показателей двигательной активности.

По мнению ученых, такой эффект достигается по средствам выделения трофических факторов, усиливающих ангиогенез и нейрогенез, что приводит к образованию новых клеток для регенерации нервной ткани. По мнению Ю.Б. Хейфеца, главного врача клиники стволовых клеток "Новейшая медицина", что метод трансплантации ИПСК в будущем поможет не только лечить инсульт, но заметно сократить и облегчить период реабилитации новорожденных, восстанавливая их жизненную активность.

Исследование

По результатам первого 10-летнего эпидемиологического исследования частота развития ишемического инсульта (ИИ) у детей в возрасте от 1 мес до 18 лет составила 0,63 случая на 100000 детей в год (Schoenberg B.S., 1978). По нашим данным заболеваемость ИИ в Москве составляет 0,79/100000 детей в год. Согласно обобщенным данным разных исследователей летальный исход ИИ отмечается в 12% случаев. Повторный ИИ встречается у 20-30% детей, что соответствует аналогичному показателю у взрослых пациентов.

По нашим результатам более 70% детей, перенесших ИИ, имеют стойкие неврологические симптомы. Примерно 40% всех детских инсультов, связанных с врожденными заболеваниями и нарушениями метаболизма, приходится на младенческий возраст. Многие дети, у которых развивается инсульт в этом возрасте, уже имеют какое-либо "фоновое" заболевание, влияющее на их психомоторное или физическое развитие. Сюда следует отнести больных врожденными пороками сердца, метаболическими заболеваниями, серповидноклеточной анемией. У данной категории больных возможны прогнозирование и профилактика инсульта.

Причины ИИ у детей разнообразны. Выделяют пять основных групп этиологических факторов: болезни системы крови, васкулопатии, болезни сердца, врожденные нарушения метаболизма и васкулиты. В Европе и Америке около 20% ИИ у детей остаются этиологически неясными. В России причина заболевания остается неуточненной в 60% случаев, что связано с трудностями диагностики и отсутствием единых диагностических стандартов ИИ в педиатрии. С развитием молекулярной генетики большое значение стали придавать врожденным нарушениям в системе гемостаза, которые могут приводить к гиперкоагуляции и развитию ИИ в детском возрасте. Считается, что врожденные коагулопатии составляют 10-50% среди всех причин ИИ у больных до 18 лет в европейской популяции.

Частыми провоцирующими факторами детских ИИ являются инфекционные заболевания и легкая травма головы, что нередко приводит к диагностическим ошибкам, когда неврологическую симптоматику расценивают как проявления энцефалита или ушиба мозга.

Важными проблемами являются лечение ИИ и вторичная профилактика сосудистой катастрофы. В настоящее время терапевтические подходы у детей, перенесших ИИ, базируются на немногочисленных педиатрических исследованиях и в значительной степени экстраполированы от взрослых пациентов, а общепринятые рекомендации по ведению детских ишемических инсультов в России отсутствуют.

Целью исследования было выделить основные факторы риска и описать клиническую синдромологию ишемического инсульта в детском возрасте.

Материал и методы

В исследование были включены 18 больных (11 мальчиков и 7 девочек), перенесшие ИИ в возрасте от 10 мес до 15 лет; из них 8 пациентов были младше 1,5 лет. Повторный инсульт через 0,5-12 мес после первого регистрировался у 5 из 18 больных. Все пациенты кроме одного вошли в исследование по окончании острого периода заболевания.

Клиническое обследование у всех больных включало сбор анамнеза, общеклинический и неврологический осмотр. Для нейровизуализационной верификации инсульта в остром периоде 11 пациентам была выполнена компьютерная томография (КТ) головного мозга, 7 пациентам - магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в ангиографическом режиме. В восстановительном периоде с целью дообследования или для контроля состояния ишемического очага МРТ была осуществлена у 11 больных, КТ - у 1 больного. Для оценки камер и клапанного аппарата сердца всем больным проведено эхокардиографическое исследование. Стандартное коагулологическое исследование выполнено всем пациентам, уровень гомоцистеина оценен у 8 человек, а генетическое исследование с определением 11 наиболее частых полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбозом, проведено у 16 пациентов.

При генетическом обследовании протромботические факторы риска обнаружены у 16 больных (табл. 1). При этом выявлены наиболее значимые в отношении предрасположенности к тромбообразованию факторы: мутация Лейдена, полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), полиморфизм A66G гена метионинсинтазы редуктазы (МСР). Уровень гомоцистеина исследован у 8 пациентов, у 5 из них выявлена гипергомоцистеинемия.

Болезни сердца, ставшие причиной кардиоэмболического ИИ, выявлены у 3 пациентов. Немаловажно, что у всех трех больных также отмечена врожденная тромбофилия.

Церебральная ишемия вследствие нарушения венозного оттока отмечена у одного ребенка. Непосредственной причиной тромбоза поперечного синуса с распространением на кавернозный синус и повереностные вены мозжечка явилась гнойная инфекция среднего уха. Ситуация была осложнена наличием врожденной тромбофилии.

Сочетание нескольких этиологических факторов отмечено у 5 пациентов. Следует подчеркнуть, что для ИИ в детском возрасте очень характерно сочетание нескольких причин. Это неблагоприятно влияет на прогноз заболевания: при наличии единственного фактора риска повторный инсульт развивается у 8% больных, а при наличии нескольких факторов - у 42%.

В трех случаях выявить причину ИИ не удалось. Такие факторы, как артериальная диссекция и васкулит, в качестве возможных причин ИИ остались недиагностированными, так как они требуют визуализации сосудов мозга в остром периоде заболевания.

Клиническая симптоматика

У больных в остром периоде артериального ишемического инсульта (n = 17) регистрировались: гемипарез - у всех пациентов, парез мимической мускулатуры по центральному типу - в 12 случаях, моторная афазия - в 6, сильная локальная головная боль - в 5, нарушение сознания - в 5, судороги - в 5, рвота - в 4, мерцающие скотомы - в 3 случаях. Таким образом, острый период артериального ИИ характеризовался преобладанием очаговой симптоматики, соответствующей пораженному сосудистому бассейну. У пациентки с церебральным венозным тромбозом в остром периоде отмечались сонливость, мозжечковая симптоматика и периферический парез отводящей мышцы глаза, ипсилатеральной тромбозу.

В восстановительном периоде ИИ полное исчезновение неврологического дефицита отмечено только у 4 больных. У остальных выявлялась та или иная неврологическая симптоматика, причем наиболее частым симптомом служил гемипарез (у 10 пациентов). Реже определялись: центральный парез лицевой мускулатуры - в 3 случаях, поведенческие нарушения - в 3 случаях, гемидистония и гемидискинезия - в 2 случаях, симптоматическая эпилепсия - в 2 случаях, грубая задержка психомоторного развития и задержка речевого развития - по 1 случаю. Таким образом, у большинства пациентов, перенесших ИИ, в восстановительном периоде сохраняется неврологическая симптоматика, что не может не влиять на качество жизни и социальную адаптацию больных.

По данным нейровизуализации у всех больных с артериальным ИИ первый инсульт был обусловлен поражением бассейна средней мозговой артерии (СМА):левой СМА - у 9 больных, правой СМА -у 7. Независимо от пораженной стороны наиболее часто (в 14 случаях) регистрировались инсульты, связанные с окклюзией мелких сосудов. Ствол СМА поражался значительно реже - у 6 больных, у троих из них инсульт являлся кардиоэмболическим (что объясняет окклюзию крупных сосудов). У троих пациентов инсульт расценен как криптогенный. У всех больных с окклюзией мелких сосудов обнаружены полиморфизмы генов, обусловливающие склонность к тромбообразованию. Геморрагическая трансформация ишемического очага регистрировалась в 4 случаях. Повторные инсульты возникли у 5 пациентов. Во всех случаях отмечалась окклюзия мелких сосудов: у 1 больного в ипсилатеральном бассейне СМА, у 3 - в контралатеральном бассейне, у 1 - в бассейне основной артерии. У троих пациентов при проведении нейровизуализационного исследования выявлены клинически "немые" очаги. Все больные, у которых развивались повторные инсульты или были выявлены "немые" очаги, являлись носителями гетеро или гомозиготных вариантов полиморфизмов генов МТГФР и/или МСР,у 1 пациента имелась гетерозиготная мутация Лейдена. Это согласуется с литературными данными о значимости врожденной тромбофилии для риска повторных тромбозов у лиц молодого возраста. При анализе соотношений между клинической симптоматикой в остром периоде, нейровизуализационными данными и анамнестическими сведениями об этиологических и провоцирующих факторах отмечено следующее. Общемозговые симптомы типичны для обширного поражения мозга, которое встречалось у пациентов кардиоэмболией (3 человека), либо для ИИ с сопутствующей инфекцией (по одному случаю пневмонии, бронхита и острого респираторного заболевания). У больных с мерцающими скотомами и сильной локальной головной болью (3 человека) в анамнезе были указания на повышенную физическую активность или легкую травму головы, которые отмечались за несколько дней до развития ИИ или непосредственно предшествовали ему. У всех троих непосредственная причина инсульта осталась невыясненной, однако клинические симптомы указывали на возможную церебральную артериальную диссекцию.

Исследование №2.

Исследуемую группу составили 7 детей в возрасте от 3 до 12 месяцев, среди которых мальчиков - 6, девочек - 1. Все дети перенесли в неонатальном периоде инсульт на фоне внутриутробной герпесвирусной инфекции. Ишемические формы инсультов наблюдались у 4 детей, у 2 - геморрагические, у 1 - смешанная ишемически-геморрагическая форма. Сочетанная герпесвирусная инфекция (ЦМВ+ВПГ) была диагностирована у 4 детей (57,1%), ЦМВ-инфекция - у 2 (28,6%), герпетическая инфекция - у 1 (14,3%).

Проведенное нейропсихологическое тестирование выявило тяжелую степень задержки темпов психомоторного и психоречевого развития у 4 детей (57,1%), среднюю степень задержки - у 3 (42,9%). Тяжелая степень задержки (3), спастический парез (2), гиперкинезы (1), пирамидная недостаточность (1), атрофия зрительных нервов (1) и нейроангиопатия (2) наблюдалась среди детей, перенесших геморрагический и смешанный инсульт. Исходы ишемических форм инсультов представлены гидроцефальным синдромом (2), синдромом гипервозбудимости (2) и вегето-висцеральной дисфункции (1), пирамидной недостаточностью (2), мышечной гипотонией (2), нейроангиопатией (3). Дети, перенесшие ишемический инсульт в основном (75%) имели среднюю степень задержки развития.

Размещено на Allbest.ru