Диагностика и лечение акромегалии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Приложение к клиническому случаю акромегалии

Акромегалия - патологическое увеличение отдельных частей тела, связанное с повышенной выработкой соматотропного гормона (гормона роста) передней долей гипофиза в результате ее опухолевого поражения. Возникает у взрослых людей и проявляется укрупнением черт лица (носа, ушей, губ, нижней челюсти), увеличением стоп и кистей рук, постоянными головными болями и болями в суставах, нарушением половой и репродуктивной функций у мужчин и женщин. Повышенный уровень гормона роста в крови вызывает раннюю смертность от онкологических, легочных, сердечно-сосудистых заболеваний.

Эпидемиология

Распространенность акромегалии составляет около 40-60 случаев на миллион населения, частота новых случаев - 3-4 на миллион населения в год. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, как правило, в возрасте 40-60 лет.

Акромегалия начинает развиваться после прекращения роста организма. Постепенно, на протяжении длительного периода, нарастает симптоматика, и происходят изменения внешности. В среднем акромегалия диагностируется спустя 7 лет от действительного начала болезни. Заболевание одинаково встречается среди женщин и мужчин, преимущественно в возрасте 40-60 лет. Акромегалия является редкой эндокринной патологией и наблюдается у 40 человек на 1 млн. населения.

Механизм развития и причины акромегалии

Секреция соматотропного гормона (соматотропина, СТГ) осуществляется гипофизом. В детском возрасте соматотропный гормон управляет процессами формирования костно-мышечного скелета и линейного роста, а у взрослых осуществляет контроль за углеводным, жировым, водно-солевым обменом веществ. Секреция гормона роста регулируется гипоталамусом, вырабатывающим специальные нейросекреты: соматолиберин (стимулирует выработку СТГ) и соматостатин (тормозит выработку СТГ).

В норме содержание соматотропина в крови колеблется в течение суток, достигая своего максимума в предутренние часы. У пациентов с акромегалией наблюдается не только повышение концентрации СТГ в крови, но и нарушение нормального ритма его секреции. Клетки передней доли гипофиза в силу различных причин не подчиняются регулирующему влиянию гипоталамуса и начинают активно размножаться. Разрастание клеток гипофиза приводит к возникновению доброкачественной железистой опухоли - аденомы гипофиза, усиленно продуцирующей соматотропин. Размеры аденомы могут достигать нескольких сантиметров и превышать размер самой железы, сдавливая и разрушая нормальные клетки гипофиза.

В 99 % именно аденома гипофиза служит причиной акромегалии. Факторами, вызывающими развитие аденомы гипофиза, служат черепно-мозговые травмы, опухоли гипоталамуса, хроническое воспаление пазух носа (синусит).

Определенная роль в развитии акромегалии отводится наследственности, так как заболевание чаще наблюдается у родственников.

В детском и подростковом возрасте на фоне продолжающегося роста хроническая гиперсекреция СТГ вызывает гигантизм, характеризующийся чрезмерным, но относительно пропорциональным увеличением костей, органов и мягких тканей. С завершением физиологического роста и окостенения скелета развиваются нарушения по типу акромегалии - диспропорциональное утолщение костей, увеличение внутренних органов и характерные нарушения обмена веществ. При акромегалии происходит гипертрофия паренхимы и стромы внутренних органов: сердца, легких, поджелудочной железы, печени, селезенки, кишечника. Разрастание соединительной ткани ведет к склеротическим изменениям этих органов, повышается угроза развития доброкачественных и злокачественных опухолей, в т. ч. эндокринных.

Стадии развития акромегалии

Акромегалия характеризуется длительным, многолетним течением. В зависимости от выраженности симптоматики в развитии акромегалии различают несколько этапов:

Стадию преакромегалии - появляются начальные, слабо выраженные признаки заболевания. На этой стадии акромегалия диагностируется редко, исключительно по показателям уровня соматотропного гормона в крови и данным КТ головного мозга.

Гипертрофическую стадию - наблюдается ярко выраженная симптоматика акромегалии.

Опухолевую стадию - на первый план выходят симптомы сдавления расположенных рядом отделов головного мозга (повышение внутричерепного давления, нервные и глазные нарушения).

Стадию кахексии - истощение как исход акромегалии.

Симптомы акромегалии

Проявления акромегалии могут быть обусловлены избытком соматотропина или воздействием аденомы гипофиза на зрительные нервы и близлежащие структуры головного мозга.

Избыток гормона роста вызывает характерные изменения внешности пациентов с акромегалией: увеличение нижней челюсти, скуловых костей, надбровных дуг, гипертрофию губ, носа, ушей, приводящих к огрубению черт лица. С увеличением нижней челюсти происходит расхождение межзубных промежутков и изменение прикуса. Отмечается увеличение языка (макроглоссия), на котором отпечатываются следы зубов. За счет гипертрофии языка, гортани и голосовых связок меняется голос - становится низким и хрипловатым. Изменения во внешности при акромегалии происходят постепенно, незаметно для самого пациента. Наблюдается утолщение пальцев, увеличение в размерах черепа, стоп и кистей настолько, что пациент вынужден приобретать головные уборы, обувь и перчатки на несколько размеров больше, чем ранее.

При акромегалии происходит деформация скелета: искривляется позвоночник, увеличивается грудная клетка в переднезаднем размере, приобретая бочкообразную форму, расширяются межреберные промежутки. Развивающаяся гипертрофия соединительной и хрящевой тканей вызывает деформацию и ограничение подвижности суставов, артралгии.

При акромегалии отмечается избыточная потливость и салоотделение, обусловленные увеличением количества и повышенной активностью потовых и сальных желез. Кожа у пациентов с акромегалией уплотняется, утолщается, собирается в глубокие складки, особенно в волосистой части головы.

При акромегалии происходит увеличение в размерах мышц и внутренних органов (сердца, печени, почек) с постепенной нарастающей дистрофией мышечных волокон. Пациентов начинает беспокоить слабость, утомляемость, прогрессирующее снижение работоспособности. Развивается гипертрофия миокарда, которая сменяется затем миокардиодистрофией и нарастающей сердечной недостаточностью. У трети пациентов с акромегалией наблюдается артериальная гипертензия, почти у 90% - развивается синдром сонных апноэ, связанный с гипертрофией мягких тканей верхних дыхательных путей и нарушением работы дыхательного центра.

При акромегалии страдает половая функция. У большинства женщин при избытке пролактина и дефиците гонадотропинов развиваются нарушения менструального цикла и бесплодие, появляется галакторея - выделение из сосков молока, не вызванное беременностью и родами. У 30% мужчин происходит снижение половой потенции. Гипосекреция антидиуретического гормона при акромегалии проявляется развитием несахарного диабета.

Классификация акромегалии

По этиологическому принципу

Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома) 

Эктопическая секреция гормона роста: 

- эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)

- экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы,  легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:

- эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)

- экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:

- синдром Мак-Кьюна-Олбрайта

- синдром МЭН-1 (синдром Вермера)

- комплекс Карни

- изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам

Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):

- плотногранулированная

- редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:

- продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)

- продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру

- микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста 

- эндоселлярная,

- экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),

- инфраселлярная,

- гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия

Амбулаторно:

- Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза

- Определение в крови уровня пролактина.

- Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)

- Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.

- Оценка состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:

- ОГТТ с 75 г глюкозы  с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).

- МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия

Амбулаторно:

- Определение в крови уровня ТТГ, св. Т₄

- Гликемия натощак

- Коагулограмма

- Время свертывания крови

- Кровь на ВИЧ

- Кровь на гепатит «В», «С»

- Кровь на RW

- Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)

- Креатинин крови

- АЛТ, АСТ крови

- УЗИ органов брюшной полости и малого таза

- Рентгенография органов грудной клетки

- Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.

- ЭКГ

В стационаре

- Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ

- ОГТТ

- ЭХО-кардиография

- Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

- укрупнение черт лица, кистей и стоп,

- длительные головные боли,

- ночные апноэ.

Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии  проходит от 5 до 15 лет)

Физикальное обследование: 

Основные клинические проявления  [1,2,3]:

- Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков - диастема, увеличение конечностей.

- Увеличение внутренних органов - спланхномегалия

- Себорея, гипергидроз, акне

- Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия

- Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы

- Артериальная гипертензия, кардиомегалия

- Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции

- Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет

- Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия

- Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования:

- Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз

- Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)

- Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови

- Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:

- Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.

- Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин

- Увеличение толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.

- Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов: 

- Окулист - оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов

- Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении

- Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз

Заболевания	Клиническме проявления акромегалии или гигантизм	Секреция СТГ и ИФР 1 ^	Аденома гипофиза	Секреция других гормонов
Гипофизарная акромегалия	+	+	+	_
Внегипофизарная акромегалия	+	+	_	_
Акромегалоидизм	+_		-
Гипотиреоз	+_	_	_	ТТГ ^  Т4v
Пахидермопериостоз	Изменения кожи, суставов	_	_	_
Болезнь Педжета	Изменения костей и суставов	_	_	_
Синдром Мак-Кьюна- Олбрайта	Костно-фиброзная дисплазия, локальная дерматопатия, изменения внешности	Повышена у 20%	Аденомы редко	_



Лечение

Цели лечения: 

- ликвидация (или блокирование) источника гиперсекреции  СТГ

- нормализация или снижение до безопасного уровня секреции СТГ и ИФР-1

- устранение клинических симптомов заболевания

- улучшение качества жизни  пациентов

Тактика лечения

В настоящее время применяются хирургический, медикаментозный и реже - лучевой методы лечения акромегалии.

Основные факторы, определяющие выбор метода лечения:

- Состояние зрения

- Размеры и характер роста аденомы

- Степень функциональной активности аденомы

- Возраст больного

- Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений

- Желание больного [2,3,4,5]    

При больших размерах аденом гипофиза используется комплексное многоэтапное лечение.

Немедикаментозная терапия:

Стол 9.

Режим щадящий, противопоказан тяжелый труд и пребывание на солнце.

Медикаментозная терапия

В качестве медикаментозной терапии используются два класса препаратов - аналоги соматостатина и агонисты дофамина.

Препараты первого ряда - аналоги соматостатина длительного действия

Ланреотид длительного действия 60 - 120  мг 1 раз в 28 дней,  п/к (6,7,8)

Октреотид длительного действия  10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м(9,10)

Аналог соматостатина короткого действия октреотид в дозе 100 мкг 3 раза в день п/к используется редко (для непродолжительного лечения).

Показания к терапии аналогами соматостатина длительного действия (1,4,5,7)

1. При неэффективности хирургического лечения

2. После хирургического лечения и (или) лучевой терапии до реализации эффекта от облучения

3. Как монотерапия при наличии противопоказаний или отказе больного от оперативного лечения

4. Для предоперационной подготовки с целью улучшения состояния больного и уменьшения размеров опухоли в течение 6 и более месяцев

Аналоги соматостатина длительного действия нормализуют СТГ и ИФР-1 у 60 -70% больных [2,,4,5,6]. Эффективность действия препаратов нарастает по мере увеличения срока применения.

Побочные эффекты: покраснение и болезненность в месте инъекции, повторный жидкий стул в первые 2-3 дня после введения препарата, встречаются редко и по мере увеличения срока терапии проходят. У части пациентов отмечается застой желчи и камнеобразование. 

Препараты 2 ряда - агонисты дофамина

Агонисты дофамина показаны при относительно невысокой активности заболевания и обязательно назначаются при сопутствующей гиперсекреции пролактина .

В РК применяются агонисты дофамина:

Бромкриптин от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема, эффективно снижает секрецию СТГ только 10% пациентов.

Каберголин в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно, нормализует секрецию СТГ только у 30%

Консервативная терапия чаще применяется как дополнительная к хирургическому и (или) лучевому лечению. Проводится длительно, часто пожизненно.

Другие виды лечения

Лучевая терапия 

В последние годы  показания к лучевой терапии сузились, применяется только при неудовлетворительном эффекте от хирургического и медикаментозного лечения  

Дистанционная гамма-терапия 

Проводится облучение гипоталамо-гииофизарной области многопольно-конвергентным методом в дозе 180-200 рад (1,8-2Гр) ежедневно с двудневным перерывом в течение 30-45 дней в суммарной дозе 4500-5000 рад (45-50грей). За 2 месяца до радиационной терапии медикаментозное лечение отменяется. Курс облучения проводится однократно. Ремиссия заболевания происходит в 20-50 % случаев в сроки от 5 до 10 лет.

Стереотоксическая гамматерапия - гамма-нож,* облучение одномоментное в дозе до 90 грей.

Протонотерапия *- одномоментное облучение области гипофиза потоком тяжелых протонных частиц в дозе 50-70 Грей, применяется при опухолях размером не более 1,5 см и позволяет достичь ремиссии заболевания у 39-46 % больных в сроки от 1 до 5 лет.

Возможно повторное проведение облучения (не ранее, чем через 1 год) при наличии роста аденомы гипофиза.

Осложнения лучевой терапии: гипопитуитаризм, постлучевая энцефалопатия, неврологические нарушения, постлучевые некрозы, снижение качества жизни

Эффект от лучевой терапии наступает через 5-10 лет у 60-70% больных.

Хирургическое лечение - метод первого выбора в терапии акромегалии.

Преимущество этого метода - быстрота наступления эффекта: уже в раннем послеоперационном периоде в случае полного удаления аденомы отмечается нормализация секреции гомона роста.

В подавляющем большинстве случаев применяется транссфеноидальная аденомэктомия под контролем нейронавигации. Транскраниальный доступ  применяется редко.

Выбор метода определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. При необходимости последовательно применяются оба метода. Хирургический метод позволяет достичь ремиссии заболевания в 30-50% случаев удаления макроаденомы, и в 70-80% - в случае удаления микроаденом гипофиза

Алгоритм лечения акромегалии



Профилактические мероприятия

Методы первичной профилактики акромегалии неизвестны.

Дальнейшее ведение

акромегалия гормон диагностический лечение

После оперативного лечения и лучевой терапии пациент наблюдается и при необходимости получает медикаментозную терапию у эндокринолога по месту жительства.

Эффективность хирургического вмешательства контролируется определением ИРФ-1 или проведением ОГТТ с определением СТГ в раннем послеоперационном периоде - на 5-8 сутки и через 3, 6 и 12 месяцев.

Один раз в год проводится определение ТТГ, свТ4, кортизола, половых гормонов.

Эффективность лучевой терапии с исследованием ИРФ-1 или проведением ОГТТ с определением СТГ оценивается не ранее, чем через 6 месяцев.

Эффективность лечения аналогами соматостатина должна контролироваться каждые 3-4 месяца (ИФР-1 или ОГТТ с определением СТГ).

У пациентов с медикаментозной ремиссией для определения остаточной функции гипофиза через 1-2 года после начала терапии необходимо прервать лечение на 1 - 2 месяца с контролем ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 лечение прекращают.

Наблюдение нейрохирурга, КТ и МРТ через 6-12 месяцев. Осмотр окулиста 1 раз в год.

Критерии ремиссии акромегалии [1,2,,4,5]

Полная ремиссия

- Отсутствие клинических признаков активности

- СТГ базальный < 0,4 нг/мл

- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (< 2,7 мЕд/л).

- Нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту

Неполная ремиссия

- Отсутствие клинических признаков активности.

- СТГ базальный > 0,4 нг/мл

- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л).

- Повышенный  уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Отсутствие ремиссии

- Имеются клинические признаки активности.

- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л).

- Повышенный уровень ИРФ-1.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе

- Увеличение процента больных, выявленных на ранних стадиях акромегалии

- Увеличение количества больных, достигших ремиссии и неполной ремиссии.

- Уменьшение количества больных с осложнениями после оперативного лечения



Список литературы

1. Клинический протокол диагностики и лечения акромегалии и гигантизма. Утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК № 23 от 12.12.2013 года.

2. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология: Руководство для врачей / АМН СССР. --- М.: Медицина, 1989. --- 592 с.

3. Терапия: пер. с англ. доп. // гл. ред. А.Г. Чучалин --- М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1997. С. 58--65, 537--546, 617--621.

4. Потемкин В.В. Эндокринология. --- М.: Медицина, 1986. --- 432 с., ил.

5. Справочник ревматолога / Г.П. Матвейков, С.С. Пшоник, В.К. Милькаманович и др. / Под ред. Г.П. Матвейкова. --- Мн.: Беларусь. 1983. --- 336 с.

6. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей / Под ред. В.А. Яковлева. --- СПб.: Гиппократ, 1995. --- 208 с.

7. Тетенев Ф.Ф. Физические методы исследования в клинике внутренних болезней (клинические лекции). --- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1995.

8. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия: Учебник. --- М.: Медицина, 1993.

9. Справочник практического врача / Под ред. А.И. Воробьева --- М.: Медицина, 1992. --- В 2 томах. Т. 1.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1., Ч. 2 --- М.: Медицина, 1993.

11. Внутренние болезни. В 10 книгах. Книги 7; 9: Пер. с англ./ Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа и др. --- М.: Медицина. --- 1995.

12. Внутренние болезни: Учебник/Ф.И. Комаров, В.Г. Кукес, А.С. Сметнев и др.; Под ред. Ф.И. Комарова, В.Г. Кукеса, А.С. Сметнева. --- 2-е изд., перераб. и доп. --- М.: Медицина, 1990. --- 688 с., ил.

13. Юмашев Г.С., Фурман М.Е. Остеохондрозы позвоночника. --- 2-е изд. --- М.: Медицина, 384 с., ил.

14. Балаболкин М.И., Гаврибюк Л.И. Диагностический справочник эндокринолога. --- Кишинев: Картя Молдовянскэ, 1984. --- 201 с.

15. Гистология: Учебник / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Б.В. Алешин и др.; Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной --- 4-е изд. перераб. и доп. --- М.: Медицина, 1989. --- 672 с

Размещено на Allbest.ru

...