Апоптоз, биологическая сущность и морфологические проявления

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России

КАФЕДРА ГИСТОЛОГИИ, ЦИТОЛОГИИ И ЭМБРИОЛОГИИ

РЕФЕРАТ

Тема: «Апоптоз, биологическая сущность и морфологические проявления»

Студент: Калыргина Е.А. ОЛД-211

Преподаватель: к.б.н. Смирнова О.М.

2013

Содержание

Введение

Апоптоз

Морфологические проявления апоптоза

Сжатие клетки

Конденсация хроматина

Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец

Механизм апоптоза

Регуляция апоптоза

Автономный механизм апоптоза

Роль апоптоза в иммунных процессах

Роль апоптоза в процессах старения

Патология, обусловленная нарушениями апоптоза

Патология, связанная с ослаблением апоптоза

Патология, связанная с усилением апоптоза

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Список литературы

Приложения

Введение

Исследования программируемой клеточной смерти ведутся с конца 1960-х годов. Термин «апоптоз» был впервые употреблён в 1972 году в работе британских учёных -- Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Одними из первых к изучению генетики и молекулярных механизмов апоптоза приступили С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц, все трое в 2002 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти. В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти в медицине при лечении онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний.

Цель исследования: установить биологическую сущность апоптоза и охарактеризовать его морфологические проявления.

Объект исследования: физиологические механизмы гибели клеток.

Предмет исследования: процесс апоптоза.

Задачи: дать определение понятию апоптоз; выделить основные морфологические проявления апоптоза; раскрыть механизм развития апоптоза; охарактеризовать способы регуляции апоптоза; обобщить значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах.

апоптоз хроматин цитоплазма паталогический

Апоптоз

Апоптомз (др.-греч. ?рьрфщуйт -- опадание листьев) -- программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами, либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1--3 часа. Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных (повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток. Ежедневно, примерно около 5% клеток организма подвергаются апоптозу, а их место занимают новые клетки. В многоклеточных организмах апоптоз к тому же задействован в процессах дифференциации и морфогенеза, в поддержании клеточного гомеостаза, в обеспечении важных аспектов развития и функционирования иммунной системы. Апоптоз наблюдается у всех эукариотов, начиная от одноклеточных простейших и вплоть до высших организмов. В программируемой смерти прокариотов участвуют функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток, пример - опухолевый рост. При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани, пример - атрофия.

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки, как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровне. При окраске гематоксилином и эозином апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина. Поскольку сжатие клетки и формирование апоптотических телец происходит быстро и также быстро они фагоцитируются, распадаются или выбрасываются в просвет органа, то на гистологических препаратах он обнаруживается в случаях его значительной выраженности. К тому же апоптоз - в отличие от некроза - никогда не сопровождается воспалительной реакцией, что также затрудняет его гистологическое выявление. (Сравнительная характеристика некроза и апоптоза - Приложение 1, таблица 1)

Апоптоз - это механизм гибели клеток, который имеет ряд биохимических и морфологических отличий от некроза.

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии. Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно (Приложение 2, рис.1):

1)Сжатие клетки

2) Конденсация хроматина

3) Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец

4) Фагоцитоз апоптотических клеток или телец

Сжатие клетки

Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, которые выглядят относительно нормальными, располагаются более компактно.

Предполагается, что нарушение формы и объема клетки происходит в результате активации в апоптотических клетках трансглютаминазы. Этот фермент вызывает прогрессивное образование перекрестных связей в цитоплазматических белках, что приводит к формированию своеобразной оболочки под клеточной мембраной, подобно ороговевающим клеткам эпителия.

Конденсация хроматина

Это наиболее характерное проявление апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два или несколько фрагментов.

Механизм конденсации хроматина изучен достаточно хорошо. Он обусловлен расщеплением ядерной ДНК в местах, связывающих отдельные нуклеосомы, что приводит к развитию большого количества фрагментов, в которых число пар оснований делится на 180-200. При электрофорезе фрагменты дают характерную картину лестницы. Эта картина отличается от таковой при некрозе клеток, где длина фрагментов ДНК варьирует. Фрагментация ДНК в нуклеосомах происходит под действием кальций чувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза в некоторых клетках находится постоянно (например, в тимоцитах), где она активируется появлением в цитоплазме свободного кальция, а в других клетках синтезируется перед началом апоптоза. Однако еще не установлено, каким образом после расщепления ДНК эндонуклеазой происходит конденсация хроматина.

Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец

В апоптотической клетке первоначально формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках: они захватывают и поглощают апоптотические клетки. Один из таких рецепторов на макрофагах - рецептор витронектина, который является в3-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез). Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используют различные исследователи.

Гормон-зависимой инволюции органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции.

Гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.

Гибели клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.

Патологической атрофии гормон-зависимых органов, например, атрофии предстательной железы после кастрации и истощении лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами.

Патологической атрофии паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

Гибели клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.

Повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени, как тельца Каунсильмана.

Гибели клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

Механизм апоптоза

TNF-б и Fas-лиганд (CD178) запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки. На поверхности клеток организма имеются специальные рецепторы для TNF-б, это TNF-RI (с молекулярной массой 55-60 кДа) и TNF-RII (с молекулярной массой 75-80 кДа), а для Fas-лиганда рецептор Fas / APO-1 (CD95).

TNF-R и Fas / APO-1(CD95) имеют гомологию в экстрацеллюлярных доменах, представленную в виде цистеин богатых доменов и гомологичную последовательность в интрацеллюлярной части рецептора. (Приложение 3, рис 2)

Связывание TNF-б и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные "домены смерти" (DED - death effector domain) этих рецепторов: DED, DED1 и DED2 и ряд посредников, включая церамиды, ras, SAPK / JNK, протеиновые тирозинкиназы, катепсин D и протеазы ICE / CED-3 семейства, которые каскадно проводят смертельный сигнал. Цистеиновые протеазы ICE / CED-3 семейства находятся в составе интрацеллюлярной части рецептора апоптоза в неактивной форме, они относятся к интерлейкин-lв расщепляющим ферментам (ICE). Это семейство включает ряд различных типов протеаз, многие протеазы имеют несколько обозначений. Семейство цистеин-аспартат протеаз ещё называют каспазами.

Кроме семейства каспаз, в регуляции апоптоза принимает участие семейство Bcl-2 белков, в котором Bcl-2, Bcl-XL, Ced-9, Bcl-w, и Mcl-1 белки ингибируют апоптоз, а Bcl-2 гомологи (BH) 1-3, Bax подобный белок, Bak, Bok, и состоящие только из BH3 региона, Bad подобный белок, Bid, Bik, Bim, и Hrk выполняют проапоптозную функцию.

Активация DED, DED1 и DED2 вызывает каскадную перестройку и активацию протеаз ICE / CED-3 семейства. Первым этапом является превращение не активной про-каспазы-8 в активную каспазу-8. Каспаза-8 активирует каспазу-3 и Bid. Bid взаимодействуя с Bax способствует выходу из митохондрий цитохрома C, который активизирует каспазу-9. В свою очередь активная каспаза-9 приводит к появлению активных каспаз-3, - 6, - 7. В свою очередь активные ICE начинают взаимодействовать с рядом внутриклеточных субстратов: поли-(АДФ-рибозо) полимеразой (PARP), участвующей в репарации ДНК и модификации активности некоторых ядерных белков, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. Все члены семейства ICE / CED-3 протеаз содержат каталитический остаток цистеина и расщепляют субстраты после аспарагиновой кислоты. Специфическое расщепление PARP, ламина В1, топоизомеразы I и Р-актина под действием ICE-подобных протеаз на большие и малые фрагменты приводит клетку к гибели, так как большие фрагменты этих субстратов и являются активными нуклеазами, которые разрезают хромосомы на фрагменты. Например, PARP расщепляется CPP32 / Yama на два фрагмента 85 и 24 кДа, из которых апоптоз-специфическим является фрагмент 85 кДа. Активация протеаз ICE / CED-3 семейства может происходить и под действием фосфолипидов, например, церамидов, которые способны активировать CPP32 / Yama.

Свободный сфингозин образуемый из церамидов в результате его гидролиза церамидазой так же активирует ICE-подобные протеазы и ускоряет апоптоз.

Важная роль в осуществлении апоптоза принадлежит тироксину (Т4). (Приложение 4, рис 3)

Он регулирует функционирование протеиновой тирозинкиназы, важного элемента реализации сигнала смерти. При недостатке этого гормона щитовидной железы происходит подавление апоптоза.

IL-lв блокирует апоптоз. ICE-подобные протеазы взаимодействуют с IL-lв, а не с PARP, ламином В1, топоизомеразой I и Р-актином. В результате чего не происходит образования активных нуклеаз, и клетка избегает апоптоза.

На взаимодействие TNF-б и Fas-лигандов с TNF-R и Fas / APO-1(CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bcl и Bax белки. Так белки Bcl семейства: Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-xS блокируют выход цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращают превращение про-каспазы-9 в активную форму, отменяют атоптотический сигнал. В свою очередь Bax белки способствуют выходу цитохрома С из митохондрий и образованию активной каспазы-9, которая инициирует продолжение и активацию апоптотическог каскада, начавшегося с присоединения TNF-б или Fas-лигандов к TNF-R и Fas / APO-1(CD95). Быть или не быть апоптозу зависит от соотношения Bcl и Bax белков в митохондриях. Преобладание экспрессии белков Bcl семейства блокирует запуск апоптоза, а преобладание экспрессии Bax белков способствует реализации сигнала смерти.

Регуляция апоптоза

Апоптоз - это генетически контролируемая смерть клетки. В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют вещества, необходимые для регуляции апоптоза. Многие из этих генов сохранились в ходе эволюции - от круглых червей до насекомых и млекопитающих. Некоторые из них обнаруживаются также в геноме вирусов. Таким образом, основные биохимические процессы апоптоза в разных экспериментальных системах (исследования ведутся на круглых червях и мухах) являются идентичными, поэтому результаты исследований можно прямо переносить на другие системы (например, организм человека).

Апоптоз может регулироваться:

1) Внешними факторами,

2)Автономными механизмами.

Воздействие внешних факторов.

Апоптоз может регулироваться действием многих внешних факторов, которые ведут к повреждению ДНК. При невосстановимом повреждении ДНК путем апоптоза происходит элиминация потенциально опасных для организма клеток. В данном процессе большую роль играет ген супрессии опухолей р53. К активации апоптоза также приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз - это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

При стимуляции тканей каким-либо митогеном ее клетки переходят в состояние повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток (выживут они или подвергнутся апоптозу) зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза:

1)Ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки;

2)Активаторы включают недостаток факторов роста, потерю связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующую радиацию.

При воздействии активаторов или отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, но клеточная мембрана остается интактной, однако повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие, окруженные мембраной, фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

Автономный механизм апоптоза

При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

Морфогенетический апоптоз участвует в разрушении различных тканевых зачатков. Примерами являются:

разрушение клеток в межпальцевых промежутках;

гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков, когда формируется твердое небо.

гибель клеток в дорсальной части нервной трубки во время смыкания, что необходимо для достижения единства эпителия двух сторон нервной трубки и связанной с ними мезодермы.

Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов, что наблюдается, например, при гормональнозависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона, например, пронефроса.

При различных состояниях может наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза. Несмотря на то, что апоптоз могут активировать различные факторы, характерные для определенных типов клеток, однако конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза.

Все факторы, усиливающие или ослабляющие апоптоз, могут действовать прямо на механизм гибели клетки или опосредованно, путем влияния на регуляцию транскрипции.

В некоторых случаях влияние этих факторов на апоптоз является решающим (например, при глюкокортикоид-зависимом апоптозе тимоцитов), а в других не имеет особой важности (например, при Fas - и TNF-зависимом апоптозе). В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ. Наиболее изученными из них являются вещества из семейства bcl-2.

Bcl-2 ген впервые был описан как ген, который транслоцируется в клетках фолликулярной лимфомы и ингибирует апоптоз. При дальнейших исследованиях оказалось, что Bcl-2 является мультигеном, который обнаруживается даже у круглых червей. Гомологичные гены были также обнаружены в некоторых вирусах. Все вещества, относящиеся к данному классу делятся на активаторы и ингибиторы апоптоза.

К ингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1.

К активаторам относятся bax, bak, Nbk / Bik1, Bad, bcl-xS.

Члены этого семейства взаимодействуют друг с другом. Одним из уровней регуляции апоптоза является взаимодействие белок-белок. Белки семейства bcl-2 формируют как гомо - так и гетеродимеры. Например, bcl-2-ингибиторы могут образовать димеры bcl-2-активаторами. Таким образом, жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. Например, bcl-2 взаимодействует с bax; при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго - уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.

В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль в индукции апоптоза. К ним относятся:

bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;

Белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходить рост или атрофия ткани.

c-myc онкоген, чей белковый продукт может стимулировать либо апоптоз, либо рост клеток (при наличии других сигналов выживания, например, bcl-2)

Ген р53, который в норме активирует апоптоз, но при мутации или отсутствии (что обнаружено в некоторых опухолях) повышает выживаемость клеток. Установлено, что р53 необходим для апоптоза при повреждении клетки ионизирующим излучением, однако при апоптозе, вызванном глюкокортикоидами и при старении, он не требуется.

Роль апоптоза в иммунных процессах

В иммунной системе животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций иммунитета. Для начала следует отметить, что процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции T- и B-лимфоцитов, обеспечивая выживание анитгенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов. На обоих этапах селекции, клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза. Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток -- и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней. Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция «иммунологически привилегированных» зон (например, внутренней среды глаза или семенников). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.

Растительная иммунная реакция на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды протекает в форме гиперчувствительного ответа -- программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток, локализованных вблизи очага инфекции. Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза фитоалексинов и гидролитических ферментов, образуется барьерная зона мёртвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогена.

Роль апоптоза в процессах старения

Предположение о роли апоптотической гибели в процессах старения было высказано ещё в 1982 году. Со временем выяснилось, что различные виды возрастзависимой дисрегуляции апоптоза присущи многим типам клеток. Например, в стареющем организме повышается чувствительность к индукции апоптоза для следующих типов клеток: гепатоцитов, кардиомиоцитов, макрофагов, мегакариоцитов, нейронов, ооцитов, спленоцитов, T-лимфоцитов, хондроцитов, эндотелиоцитов. Но в то же время, для фибробластов наблюдается обратная тенденция к снижению чувствительности к апоптозу, а для кератиноцитов данная чувствительность не изменяется.

К настоящему времени имеются, как минимум, две точки зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные (гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения. К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения сердечной мышцы или развитие возрастных нейродегенеративных патологий. Старение иммунной системы также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация кореллирует с повышением уровня апоптоза хондроцитов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека. Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу. В качестве примера, рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.

Патология, обусловленная нарушениями апоптоза

Организмы с обширными дефектами, обусловленными нарушениями апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза. При недостаточности апоптоза прогрессируют аутоиммунные процессы и злокачественные новообразования. При усилении апоптоза возникают аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.

Патология, связанная с ослаблением апоптоза

С ослаблением или подавлением апоптоза связывают, как минимум, три группы патологий. К одной из них относят проявление системных аутоиммунных процессов. Основным признаком аутоиммунной патологии является иммунная реакция против собственных клеток и тканей организма, причиной чему может быть сбой в программе негативной селекции T-лимфоцитов. Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Вдобавок нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться толерантность. Как следствие, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня аутоантигенов, участвующих в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером могут служить аутоиммунные дерматиты, прогрессирующие при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды.

Вторую группу заболеваний, ассоциированных с ослаблением апоптоза, составляют злокачественные опухоли. В качестве основной причины данной патологии рассматривают соматические мутации гена, кодирующего белок p53. Порядка 70 % трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели также может быть связан с повышенной экспрессией или мутацией гена bcl-2. Например, установлен факт рекомбинации гена bcl-2 при лимфоме Беркитта и некоторых формах фолликулярных лимфом.

К третьей группе патологий можно отнести вирусные инфекции, связанные с подавлением апоптоза. В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, дабы предотвратить распространение вируса. Однако некоторые вирусы способны нарушать нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на синтезе гомологов белка bcl-2 или же на усилении экспрессии нативного bcl-2. Примером данной патологии может служить вирус герпеса.

Патология, связанная с усилением апоптоза

Одной из групп заболеваний, связанных с усилением апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели посредством апоптоза костномозговых клеток-предшественников. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию апластической анемии; анемии при дефиците железа, фолатов, витамина B12; талассемии; тромбоцитопении; лимфопении; нейтропении; панцитопении. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастелмана.

Прогрессия некоторых инфекционных заболеваний может быть связана не только с подавлением, но и наоборот, с усилением апоптоза. Индукторами программируемой клеточной гибели при этом служат бактериальные эндо- и экзотоксины. Массовый апоптоз развивается при сепсисе. Гибель лимфоцитов путём апоптоза находится в положительной корреляции с быстрой прогрессией СПИДа. При СПИДе вирус иммунодефицита может активировать CD4 рецептор на неинфицированных Т-лимфоцитах, ускоряя, таким образом, апоптоз, что приводит к истощению клеток данного типа.

Отдельную группу патологии составляют заболевания нервной системы, обусловленные атрофией определённых участков нервной ткани в результате апоптоза. Примерами таких заболеваний могут служить боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия и др.

Апоптоз является преобладающей формой гибели миоцитов в ранний период развития инфаркта. На основе экспериментальных данных было выявлено, что программируемая гибель кардиомиоцитов может быть обусловлена гипоксией, ишемией, перегрузкой клетки кальцием, воспалением, токсинами. В процессе токсического (в том числе и алкогольного) гепатита основная роль также отводится апоптозу.

Ряд патологических процессов, обусловленных усилением апоптоза, индуцируется внешними апоптогенными факторами. Апоптоз прогрессирует под воздействием ионизирующей радиации. При этом преимущественно гибнут лимфоидные клетки и развивается иммунная недостаточность. Аналогичный эффект дают многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, применяемые при лечении различных заболеваний.

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Апоптоз играет важную роль в развитии млекопитающих и в различных патологических процессах. Функционирование bcl-2 требуется для поддержания жизнеспособности лимфоцитов, меланоцитов, эпителия кишечника и клеток почек во время развития эмбриона. bcl-x необходим для ингибирования смерти клеток в эмбриогенезе, особенно в нервной системе. Bax необходим для апоптоза тимоцитов и поддержания жизнеспособности сперматозоидов во время их развития. р53 является геном супрессии опухолей, поэтому в эмбриогенезе особой роли не играет, но обязательно необходим для супрессии опухолевого роста. Мыши, у которых отсутствовали оба р53 гена, проявляли чрезвычайно высокую склонность к развитию злокачественных опухолей в результате полного или частичного нарушения апоптоза предопухолевых клеток. Усиленный синтез белка, кодируемого bcl-2 геном, приводит к подавлению апоптоза и, соответственно, развитию опухолей; данный феномен обнаружен в клетках В-клеточной фолликулярной лимфомы.

При лимфопролиферативных заболеваниях и похожей на системную красную волчанку болезни у мышей наблюдается нарушение функции Fas-лиганда или Fas-рецептора. Повышенный синтез Fas-лиганда может предупреждать отторжение трансплантата. Апоптоз является частью патологического процесса при инфицировании клетки аденовирусами, бакуловирусами, ВИЧ и вирусами гриппа. Ингибирование апоптоза наблюдается при персистировании инфекции, в латентном периоде, а при усиленной репликации аденовирусов, бакуловирусов, возможно герпесвирусов, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ наблюдается активация апоптоза, что способствует широкому распространению вируса. При нейродистрофических заболеваниях отмечается нарушение функции гена (iap-гена), сходного с ингибитором апоптоза бакуловирусов.

Список литературы

1)Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. -- 2-ое, переработанное и дополненное. -- СПб.: Наука, 2008. -- Т. 1. -- 481 с. -- ISBN 978-5-02-026356-7

2)Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза. -- М.: Эдиториал УРСС, 2002. -- 320 с. -- 1000 экз. -- ISBN 5-8360-0328-9

3)Ванюшин Б. Ф. Апоптоз у растений // Успехи биологической химии. -- Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва, 2001. -- Т. 41. -- С. 3--38.

4)Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия. -- 2004. -- В. 10. -- Т. 69. -- С. 1301--1313.

5)Кузнецов С. Л., Мушкамбаров Н. Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов. -- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. -- 600 с. -- ISBN 5-89481-238-0

6)Манских В. Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология. -- 2007. -- Т. 49. -- № 11. -- С. 909-915.

7)Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. Патологическая физиология. -- М.: ОАО «Издательство «Экономика», 1999. -- 616 с. -- ISBN 5-282-01971- X

8)http://ru.wikipedia.org

9)http://www.chem.msu.su

Приложение 1

Таблица 1. Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

Признак	Апоптоз	Некроз
Индукция	Активируется физиологическими или патологическими стимулами	Различная в зависимости от повреждающего фактора
Распространенность	Одиночная клетка	Группа клеток
Биохимические изменения	Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами. Лизосомы интактные.	Нарушение или прекращение ионного обмена. Из лизосом высвобождаются ферменты.
Распад ДНК	Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты	Диффузная локализация в некротизированной клетке
Целостность клеточной мембраны	Сохранена	Нарушена
Морфология	Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином	Набухание и лизис клеток
Воспалительный ответ	Нет	Обычно есть
Удаление погибших клеток	Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками	Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами

Приложение 2

Рис.1. Последовательность ультраструктурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева): 1 - нормальная клетка; 2 - начало апоптоза; 3 - фрагментация апоптотической клетки; 4 - фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 - гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 - разрушение клеточной мембраны.

Приложение 3

Рис.2. Апоптоз

Приложение 4

Рис.3. Тироксин

Размещено на Allbest.ru

...