Обгрунтування використання комплексів мембраностабілізуючих препаратів та альфа-адреноблокаторів у лікуванні дітей з атопічною бронхіальною астмою

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ,Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.248-053.5:615.217.24

14.01.10 - Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Обгрунтування використання комплексів мембраностабілізуючих препаратів та альфа-адреноблокаторів у лікуванні дітей з атопічною бронхіальною астмою

Морозова Ганна Дмитрівна

Харків - 2006

Дисертація є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор Безкоровайна Ольга Іванівна Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики дитячих хвороб;

кандидат медичних наук, доцент Фролова Тетяна Володимирівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідуюча кафедри пропедевтики дитячих хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Одинець Юрій Васильович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії ;

доктор медичних наук, професор Юліш Євгеній Ісаакович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра педіатрії №2 з курсом медичної генетики та неонатології.

Захист дисертації відбудеться “ 29 ” травня 2006 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м.Харків, пр. Леніна,4).

Автореферат розісланий “ 25 ” квітня 2006 р.

В.о вченого секретаря спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Л.М.Пасієшвілі

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Атопічна бронхіальна астма (АБА) залишається в центрі уваги педіатрів, що пов'язано з високою питомою вагою цієї патології у структурі алергічних захворювань дитячого віку, зростанням і розповсюдженням тяжких та ускладнених форм захворювання [Мачарадзе Д. Ш., Сепиашвили Р. И., 2000; Ласиця О. І., Ласиця Т. С., Недельська С. М., 2004; Давыдова Л. Г., 2005; Пухлик Б. М., 2005; Leunaert B., Neuirch F., Demoly P., 2000; Ninan T. K., Russell G., 2000]. Незважаючи на значний прогрес у розумінні механізмів розвитку АБА, впровадження у практику уніфікованих підходів до терапії з використанням сучасних інгаляційних протизапальних і бронхолітичних засобів, відсутня тенденція як до зниження захворюваності на АБА, так і до зменшення частоти тяжкого перебігу хвороби [Зайцева С. В., Зайцев О. В., 2001; Геппе Н. А., Каганов С. Ю., 2002]. Тому пошуки найбільш ефективних шляхів лікування АБА в дітей, що дозволяють домогтися не тільки контролю над захворюванням, але й зменшити число ускладнень, є важливим завданням сучасної педіатрії.

З позиції сучасних знань однією з відмінних рис патогенезу АБА є порушення регуляції функціонування різних адаптаційних систем, які забезпечують гомеостаз на рівні клітини й організму [Пыцкий В. И., 2000]. Істотна роль серед них надається процесам вільнорадикального окислювання ліпідів (ВРОЛ), адренергічній системі, глюкокортикоїдам (ГК) кори надниркових залоз [Вишневский А. А., Яковлев В. М., Тупеев И. Р. и др., 2000; Шапорова Н. Л., Трофимов В. И., Дудина О. В., Лебедев А. Э., 2000; Лукьянов С. В., Духанин А. С., Белоусов Ю. Б. и др., 2001; Бережная Н. М., Котова С. А., Белова О. В., 2002; Фофанова О. В., Юрцева А. П., Лотовська Т. В., 2004; Barnes P.J., 2001]. Весь комплекс установлених дослідниками змін дозволяє припустити важливу роль мембранорецепторних і гормональних взаємин у розвитку хронічного алергічного запалення і зміненої реактивності бронхів при АБА у дітей. Роботи щодо такого комплексного підходу до вивчення основних адаптаційних систем дитячого організму при АБА в дітей у літературі відсутні. Разом з тим результати вивчення окремих механізмів регуляції обґрунтовують доцільність цілісного погляду на характер взаємин між зазначеними системами гомеостазу, що важливо враховувати при виборі терапії у таких хворих.

Подальше з'ясування механізмів розвитку АБА в дітей, пошук надійних критеріїв оптимального вибору складових при комплексній терапії, подолання резистентності до ліків шляхом призначення ефективної комбінації препаратів досить актуальні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідної роботи Харківського державного медичного університету за темою: “Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних екологічних умовах” (номер державної реєстрації 0102U001865). Автор провела обстеження хворих на АБА, визначила концентрацію малонового діальдегіда (МДА) в плазмі крові та еритроцитах (ЕР), показники індукованої перекисом водню біохемілюмінесценції (БХЛ) сироватки крові й добової сечі, вміст циклічних нуклеотидів (ЦН) у плазмі крові й ЕР, стан б-адренергічної реактивності бронхів, рівень кортизола в сироватці крові, здійснила статистичний і науковий аналіз отриманих результатів.

Мета і завдання дослідження. Підвищення ефективності патогенетичної терапії дітей, хворих на АБА, у періоді загострення захворювання на базі даних комплексного вивчення стану оксидантної, адренореактивної систем і глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз. оксидантний патогенетичний наднирковий глюкокортикоїдний

Задля досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі завдання.

1. Вивчення показників оксидантної системи: вмісту МДА в плазмі крові й ЕР, параметрів індукованої перекисом водню БХЛ сироватки крові й добової сечі в дітей у періоді загострення і ремісії АБА з різним ступенем тяжкості захворювання.

2. Дослідження факторів, що регулюють функцію мембрано-рецепторного комплексу (ЦН у плазмі крові й ЕР, б-адренергічної реактивності бронхів й кортизола в сироватці крові), у хворих з різним ступенем тяжкості АБА на фоні загострення і ремісії захворювання.

3. Провести системний аналіз кореляційних взаємин між досліджуваними показниками оксидантної, адренореактивної систем та глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз залежно від вихідного рівня цАМФ в ЕР і кортизола в сироватці крові у хворих з різним ступенем тяжкості АБА у періоді загострення захворювання.

4. З урахуванням оцінки результатів досліджень обґрунтувати показання для призначення антиоксидантних засобів, б-адреноблокаторів і стимуляторів стероїдогенеза при лікуванні дітей, хворих на АБА , у періоді загострення захворювання.

5. Провести порівняльну оцінку ефективності диференційованої комплексної терапії із включенням антиоксидантів, б-адреноблокаторів і стимуляторів стероїдогенеза із традиційним лікуванням із урахуванням ступеня тяжкості АБА в дітей у періоді загострення захворювання.

6. На основі отриманих результатів досліджень розробити алгоритм комплексної терапії дітей, хворих на АБА , у періоді загострення захворювання.

Об'єкт дослідження -- АБА у дітей віком від 6 до 13 років.

Предмет дослідження -- показники ВРОЛ, ЦН, б-адренергічної реактивності бронхів і кортизола в дітей з АБА.

Методи дослідження -- основним методом дослідження був аналіз клініко-лабораторно-інструментальних спостережень. У роботі використали методи клінічного спостереження за дітьми, загальноклінічні лабораторні та інструментальні дослідження, алергологічні методи дослідження (визначення рівня загального сироваткового імуноглобуліну Е, метод шкірного тестування з набором побутових, пилкових, епідермальних, харчових алергенів), метод визначення б-адренергічної реактивності бронхів, спеціальні біохімічні, біофізичні та радіоімунологічні методи дослідження (визначення концентрації МДА в плазмі крові й ЕР, параметрів індукованої перекисом водню БХЛ сироватки крові й добової сечі, вмісту ЦН у плазмі крові й ЕР, рівня кортизола в сироватці крові); аналітико-статистичний метод.

Наукова новизна одержаних результатів. Установлено, що при АБА в дітей істотне значення у порушенні адренорецепторної функції клітин належить патологічній активації ВРОЛ. На підставі визначення стану клітинної та нейрогуморальної ланок регуляції тонусу бронхів виділено три стадії у перебігу АБА: а) стадія стабільної компенсації, що характеризується активною реакцією нейроендокринної й адренореактивної систем стресорного типу; б) стадія нестабільної компенсації, що свідчить про підвищену напруженість діяльності в2-адренореактивної системи й глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз; в) стадія декомпенсації, яка проявляється адренергічним дисбалансом і зниженням глюкокортикоїдної функції надниркових залоз.

Доведено, що обмін цАМФ належить до системи швидкого, а цГМФ -- повільного реагування, котрі виконують компенсаторну функцію: цАМФ -- при гострій, а цГМФ -- при хронічній гіпоксії. Визначено, що у фазі загострення хвороби в міру наростання її тяжкості, головним у дисбалансі ЦН є порушення концентрації цАМФ у порівнянні із цГМФ. У хворих на АБА середньотяжкого і тяжкого перебігу визначено дисбаланс ЦН у вигляді зниження рівня цАМФ і підвищення вмісту цГМФ, що пов'язано зі збільшенням активності б- і зниженням активності в2 - адренорецепторів (АР) бронхів. Кількісно визначено частку внеску в змінах показників ЦН і ВРОЛ факторів гострої й хронічної гіпоксії.

За допомогою системного аналізу показано, що як виснаження цамф-системи, так і глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз супроводжується стереотипним реагуванням функціональної системи організму у вигляді посилення міжсистемної інтеграції її елементів.

Виявлено специфічні розбіжності у режимах функціонування і архітектоніки системи мембрано-рецепторних і гормональних взаємодій у хворих на АБА в залежності від підвищення або зниження рівнів цамф в ЕР і кортизола в сироватці крові.

Уперше виділено кореляційні гомеостатичні патерни різних варіантів патогенезу астми, що дозволило дати теоретичне обґрунтування диференційованому вибору патогенетичної терапії.

Вперше у дітей доведено високу ефективність застосування антиоксидантів і б-адренобло-каторів для корекції адренергічного дисбалансу при АБА, встановлено антиоксидантну активність (АОА) етимізола і його нормалізуючий вплив на клітинну адренореактивність. Визначено клінічні особливості АБА у дітей з адренергічним дисбалансом, глюкокортикоїдною недостатністю та фактори ризику їхнього формування.

Доведено доцільність використання індукованої перекисом водню БХЛ добової сечі для прогнозування загострень АБА в дітей.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено диференційовані показання для включення до патогенетичної терапії у дітей, хворих на АБА, антиоксидантів, комплексів антиоксидантів й б-адреноблокаторів, антиоксидантів і стимуляторів стероїдогенеза. Зазначені терапевтичні комплекси клінічно апробовані й установлено їхню високу терапевтичну ефективність.

Запропонований алгоритм диференційованого застосування антиоксидантів, б-адреноблокаторів і стимуляторів стероїдогенеза при лікуванні дітей, хворих на АБА, дозволить прискорити процес вибору терапевтичних комплексів та оптимізувати лікування.

Комплексне дослідження змін ВРОЛ, стану в2-, б-АР і рівня кортизола при АБА у дітей дозволяє розширити можливості об'єктивної оцінки ступеня тяжкості, прогнозу захворювання.

Запропоновано граничні значення компенсаторних нормативів показників ВРОЛ за рівнем МДА в плазмі крові й ЕР, величиною параметрів БХЛ сироватки крові й добової сечі, що дозволяє призначати антиоксидантну терапію не у всіх випадках підвищення активності ВРОЛ, а тільки при позамежних змінах.

Використання індукованої перекисом водню БХЛ сечі, простого й доступного методу для додаткової оцінки стану ВРОЛ у дітей, хворих на АБА, створює можливість для своєчасного призначення диференційованої, залежно від періоду захворювання, терапії таким хворим.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи об'єднаної Дитячої клінічної лікарні (ДКЛ) станції Харків, дитячого відділення багатопрофільної клінічної лікарні (БКЛ) № 17 м. Харкова, дитячої міської поліклініки (ДМП) № 13 м. Харкова. Основні положення дисертації використовуються у циклах підготовки лікарів-інтернів за курсом алергології на кафедрах педіатрії ХДМУ. За матеріалами дисертації оформлено 4 раціоналізаторські пропозиції.

Особистий внесок здобувача. Автор виконала клінічне обстеження 106 хворих на АБА й 31 здорової дитини контрольної групи (КГ) віком від 6 до 13 років, розробила карти обстеження хворих, проаналізувала клінічні, лабораторні та інструментальні показники. Самостійно проводи-ла визначення стану б-адренергічної реактивності бронхів, призначала і контролювала лікування хворих, виконувала катамнезтичне спостереження хворих, сформувала і проаналізувала комп'ютерні бази даних. Автор упровадила біохімічний метод визначення концентрації МДА у плазмі крові й ЕР, біофізичний метод реєстрації показників індукованої перекисом водню БХЛ сиро-ватки крові та добової сечі, радіоімунологічні методи дослідження вмісту ЦН у плазмі крові й ЄР та рівня кортизола у сироватці крові, методику оцінки стану б-адренергічної реактивності бронхів у хворих на АБА на базі ДКЛ станції Харків, БКЛ № 17 і ДМП № 13 м. Харкова. Автор здійсни-ла статистичний і науковий аналіз результатів досліджень, підготувала наукові дані до публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлено та обговорено на V Всесоюзному Симпозіумі “Циклические нуклеотиды и система регуляции ферментных процессов” (Рязань, 1985), на XV Симпозіумі соціалістичних країн щодо проблем дитячої пульмонології (Київ, 1989), на II Всесоюзному конгресі по хворобам органів дихання (Челябінськ, 1991), на III Національному конгресі по хворобам органів дихання (Санкт-Петербург, 1992), на XX Науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів (Харків, 1992), на засіданні Харківської обласної спілки дитячих лікарів (1992), на Всеукраїнській з міжнародною участю науково-практичній конференції “Актуальні проблеми пульмонології з супутньою патологією серцево-судинної, неврологічної систем, шлунково-кишкового тракту та лор органів” (Київ, 2000), на Конгресі педіатрів з міжнародною участю “Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования” (Київ, 2001), на Науково-практичних конференціях лікарів-педіатрів Південної Залізниці “Внедрение в практику новых методов диагностики и лечения” (Харків, 2000, 2001, 2002), на Науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім. П. Л. Шупика “Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування” (Київ, 2005), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої алергології” (Запоріжжя, 2005).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 14 наукових працях, у тому числі 4-х наукових виданнях, затверджених ВАК України (4 -- без співавторів), 9 -- у матеріалах і тезах наукових конференцій і з'їздів (5 -- без співавторів), 1 -- у збірнику наукових праць.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 7 глав основної частини, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури включає 384 джерела (243 -- кирилицею, 141 -- латиницею), що становить 34 сторінки. Дисертація викладена на 212 сторінках комп'ютерного тексту, ілюстрована 21 таблицею й 35 малюнками, обсягом 32 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт і методи дослідження. В основу роботи покладено результати клінічного спостереження і дослідження 137 дітей віком від 6 до 13 років. З них 106 хворих на АБА й 31 здорова дитина КГ. До програми комплексного обстеження входило виявлення, облік і аналіз анамнестичних даних, клінічних проявів, результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження. Діагноз захворювання виставлявся згідно із класифікацією, прийнятою на II З'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (20-23 жовтня 1998 року). Відповідно до класифікації у всіх хворих, яких спостерігали, була діагностована АБА. У 26 (24,5%) хворих визначено легкий перебіг захворювання (АБАЛП), у 61 (57,6%) -- середньої тяжкості (АБАСП) і у 19 (17,9%) -- тяжкий (АБАТП). У 36 дітей (34%) АБА поєднувалася із хронічним алергічним риносинуситом, у 7 дітей (6,6%) -- із хронічним компенсованим тонзилітом у періоді ремісії, у 27 дітей (25,4%) -- із хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту на стадії ремісії, у 15 дітей (14,1%) -- із захворюваннями серцево-судинної системи, у 64 дітей (60,4%) -- з астеноневротичним синдромом. Обстеження хворих здійснювалося у періоді загострення та ремісії захворювання. Усі хворі проходили дослідження на ФЗД методом спірографії на медичному діагностичному комплексі “Сфера-4” і пікфлоуметріі за допомогою універсального пікфлоуметра фірми “Еріх Єгер” (Німеччина). Алергологічні методи дослідження включали визначення рівня загального сироваткового IgЕ за допомогою імуноферментного аналізатора з використанням тест-системи фірми “La-bodia” (Швейцарія) і метод шкірного тестування з набором побутових, пилкових, епідермальних, харчових алергенів у періоді клінічної ремісії захворювання. Рівень МДА в плазмі крові та ЕР визначали за допомогою тіобарбітурової кислоти за Asakawa (1980), показники індукованої перекисом водню БХЛ сироватки крові й добової сечі за методом А. І. Журавльова, А. І. Журавльової (1975). При статистичному аналізі БХЛ ураховувалися три параметри: 1) значення максимуму першого спалаху (Iмакс.), імп./с -- свідчить про наявність і кількість продуктів ВРОЛ у субстраті; 2) значення світлосуми за 4 хвилини (У41), імп./240 с -- відповідає загальній кількості продуктів ВРОЛ; 3) кінцеве значення (Iкінц.), імп./с -- указує на рівень антиоксидантів у субстраті. Вміст ЦН (цАМФ і цГМФ) у плазмі крові й ЕР визначали радіоімунологічним методом за допомогою стан-дартних наборів фірми “Аmersham” (Англія). Для оцінки -адренергічної реактивності бронхів застосовували діагностичний тест із однократним прийомом -адреноблокатора піроксана дозою 0,5 мг/кг усередину із вивченням показників бронхіальної прохідності до і через 1-1,5 години після прийому препарату (Зонис Б. Я., 1989). Визначення кортизола в сироватці крові проводили радіоімунохімічним методом із використанням наборів стерон -- К-1251-М (Білорусь-Росія).

Результати дослідження оброблені методом варіаційної статистики за допомогою критерію Фішера-Ст'юдента. Системний аналіз взаємозв'язків досліджуваних показників проведено за методом кореляційних структур за А. М. Зосімовим, З. П. Голіком (2000). Вивчення ролі факторів гострої та хронічної гіпоксії у змінах показників ЦН і ВРОЛ проведено за методикою А. М. Зосі-мова, З. П. Голіка (2004). Обчислення компенсаторного нормативу показників ВРОЛ проводило-ся за допомогою прогностичного підходу за А. М. Зосімовим, В. К. Ходзицькою, С. А. Черкасовим (2005).

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні стану ВРОЛ в усіх хворих у періоді загострення АБА виявили достовірне підвищення рівнів МДА в сироватці крові й ЕР (р < 0,01-0,001), Iмакс. БХЛ (р < 0,001) сироватки крові й добової сечі, при цьому виявлялася тісна пряма кореляція між підвищенням цих показників і тяжкістю захворювання. Приміром, концентрація МДА у ЕР при АБАЛТ у 1,4 рази, при АБАСТ -- у 1,8 рази, при АБАТТ -- у 2,1 рази була вища за її рівень у здорових дітей. Зазначена закономірність мала місце й при аналізі особливостей У41 БХЛ сироватки крові й добової сечі, однак характер кореляційної залежності мав зворотний знак. Це пов'язано з тим, що цей показник інтегрує у своїй сутності як оксидативні, так й антиоксидантні механізми. Активність останніх прогресуюче знижується в міру наростання тяжкості хвороби. Активація процесів ВРОЛ супроводжувалася значним споживанням ендогенних антиоксидантів, що підтверджувалося достовірним зниженням Iкінц. БХЛ сироватки крові й добової сечі у хворих на АБАСП й АБАТП (р < 0,01 і р < 0,001 відповідно). Зазначені дані свідчать про розвиток ланцюгової й розгалуженої реакції окислювання. Підвищення утворення активних токсичних радикалів має важливі біологічні наслідки, які стосуються порушення цілісності мембран, підвищення їхньої проникності, дисфункції мембранних рецепторів, що є одним із факторів посилення персистуючого алергічного запалення й гіперреактивності дихальних шляхів при АБА у дітей.

Аналіз змін показників МДА, Iмакс. і У41 БХЛ у досліджуваних середовищах на фазі ремісії свідчить про достовірне гальмування активації ВРОЛ (р < 0,05 - 0,001) без досягнення стаціонарного рівня перекисних радикалів. Відзначено також тенденцію до підвищення Iкінц. БХЛ сироватки крові й добової сечі, але в жодній із груп хворих вона не була достовірною ( р > 0,05).

Важливими модуляторами ВРОЛ є гостра і хронічна гіпоксія. Встановлено, що фактор гострої гіпоксії (загострення АБА) вносить більшу частку до загальносумарного підвищення параметрів МДА в плазмі крові й Iмакс. БХЛ, а фактор хронічної гіпоксії (тяжкості захворювання) -- до загальносумарних змін параметрів МДА в ЕР, У41 й Iкінц. БХЛ сироватки крові та добової сечі.

Таким чином, результати досліджень свідчать про активацію процесів пероксидації в крові, у тому числі на рівні клітинної мембрани, сечі у хворих на АБА. Зміни ВРОЛ максимально виражені в періоді загострення захворювання і об'єктивно відображають тяжкість перебігу АБА у дітей. Зниження активності антиоксидантної системи відіграє важливу роль у прогресуванні тяжкості АБА.

При вивченні вмісту ЦН у крові виявили неоднорідні зміни показників цамф у обстежених хворих. Його концентрація в плазмі крові у фазі загострення захворювання у хворих на АБАЛП у 1,7 рази перевищувала показник КГ (р < 0,001), у хворих на АБАСП практично не відрізнялася від нормативу (р > 0,05), у хворих на АБАТП була у 1,6 рази нижча від його значення у здорових дітей (р < 0,001). На фазі ремісії достовірна динаміка показника у вигляді його зниження на 34,8% установлена тільки у хворих на АБАЛП (р < 0,05). При цьому, як у фазі загострення, так і ремісії захворювання, виявлено зворотну кореляцію рівня плазмового цамф і тяжкості хвороби. Інші особливості показників цамф установлені при визначенні його вмісту в ЕР. На фазі загострення у хворих на АБАЛП було значне (у 1,9 рази) підвищення (р < 0,001), при АБАСП -- менш значне збільшення (у 1,3 рази; р < 0,001), при АБАТП -- високодостовірне (р < 0,001) зниження (у 1,9 рази) його рівня в ЕР. При більш ретельному аналізі дітей з АБАСП встановлено на-явність двох популяцій хворих. У більшої частини хворих на АБАСП (n = 42; 68,8%) відзначало-ся високодостовірне (р < 0,001) зниження (у 1,4 рази) рівня цамф в ЕР, що зближувало їх у цьому плані з хворими на АБАТП. Зниження рівня цамф в ЕР у цій підгрупі хворих на АБАСП і у хворих на АБАТП зберігалося в періоді ремісії захворювання (р < 0,001). У меншій за чисельністю (n = 19; 31,2%) популяції хворих на АБАСП встановлене значне (у 2,6 рази) підвищення вмісту цього нуклеотида у ЕР (р < 0,001), що наближало їх до хворих на АБАЛП. У періоді ремісії у цій підгрупі хворих на АБАСП й у хворих на АБАЛП встановлено достовірну динаміку показника у вигляді його зниження (р < 0,01), при цьому при порівнянні із КГ рівень цамф в ЕР залишався вірогідно підвищеним (р < 0,001) у хворих на АБАСП і нормалізувався у хворих на АБАЛП (р > 0,05).

Вміст цгмф у плазмі крові й ЕР у періоді загострення АБА ймовірно було підвищено порівняно з нормативом (р < 0,05 - 0,001) і мав характер прямої нелінійної залежності з тяжкістю перебігу захворювання. У періоді ремісії концентрація цгмф у досліджуваних середовищах залишалася вище показників здорових дітей у хворих на АБАТП й АБАСП та істотно не відрізнялася від рівня КГ у хворих на АБАЛП ( р > 0,05).

Співставлення показників плазмових і еритроцитарних ЦН у фазі загострення (цамф і цгмф) у хворих на АБАЛП виявило односпрямованість змін рівнів ЦН у вигляді підвищення їхнього вмісту, однак збільшення цамф (р < 0,001) випереджало таке цгмф (р < 0,05), що свідчило про гарні компенсаторні можливості системи ЦН. У хворих на АБАСП й АБАТП встановлено явища дисбалансу ЦН за рахунок значного збільшення вмісту цгмф і зниження рівня цамф, більш виражені при АБАТП. Наприклад, якщо у хворих на АБАЛП коефіцієнт цамф / цгмф в ЕР трохи перевищує (2,5) норматив (2,1), то у хворих на АБАСП він був нижчим від нормативного у 1,6 рази (1,3), а у хворих на АБАТП -- у 4 рази (0,51). На фазі ремісії порівняно з фазою загострення лише зменшувався ступінь зазначеного дисбалансу ЦН. Ступінь падіння рівня цамф в ЕР (у 11,3 рази.) у міру наростання тяжкості хвороби на фазі загострення АБА значно перевищував збільшення вмісту цгмф (у 1,8 рази.). При переході з фази загострення у фазу ремісії знижувалося у 2 рази значення змін показників цамф і збільшувалося у 1,7 рази показників цгмф в ЕР у підтриманні компенсаторних метаболічних механізмів, які протистоять гіпоксії. Ці дані підтверджують принципові розходження компенсаторної ролі ЦН, а саме: цамф відіграє ключову роль при гострій гіпоксії, а цгмф -- при хронічній.

Виявлений у хворих на АБА дисбаланс ЦН пов'язаний зі зміною пропорції б- і в2-АР у тканині легенів. Приміром, блокування б-АР піроксаном у 61 хворого на АБАТТ і АБАСТ зі зниженим рівнем цАМФ в ЕР (1-а група) призводило до істотного зростання ОФВ1, ПШВ й ІТ (р < 0,05) і не виявило якихось істотних змін (р > 0,05) у показниках бронхіальної прохідності у 45 хворих на АБАЛП і АБАСП із підвищеним рівнем цАМФ у ЕР (2-а група).

Дослідження вмісту кортизола у сироватці крові показало, що в більшості хворих на АБАТП (n = 16; 84,2%) і меншої за чисельністю частини хворих на АБАСП (n = 18; 29,5%), які склали 3-ю групу, встановлено значне зниження рівня кортизола у сироватці крові (р < 0,01 і р < 0,05 відповідно). Зниження зазначеного показника супроводжувалося тяжкістю клінічного пере-бігу АБА у обстежених хворих і зберігалося у періоді ремісії захворювання. У 3 хворих на АБАТП рівень кортизола істотно не відрізнявся від нормативу (р > 0,05). У хворих на АБАЛП і більшої частини хворих на АБАСП (n = 43; 70,5%), що склали 4-у групу, відзначалося значне збільшення рівня кортизола у сироватці крові (р < 0,01 і р < 0,001 відповідно). Це свідчило про адекватну реакцію стресорного типу нейроендокринної системи. У періоді ремісії рівень кортизо-ла у хворих 4-ї групи значно знизився (р < 0,05), залишаючись вищим від показника КГ у хворих на АБАСП (р < 0,05) й істотно не відрізняючись від нормативу у хворих на АБАЛП (р > 0,05).

Проведені дослідження рівня ЦН в ЕР, б-адренергічної реактивності бронхів і кортизола у сироватці крові дозволили виявити у 53,8% обстежених хворих адренергічний дисбаланс, у 32,1% -- глюкокортикоїдну недостатність, ступінь виразності яких визначала тяжкість клінічного перебігу захворювання. Зниження рівнів цамф в ЕР і кортизола у сироватці крові в частини хворих на АБАСП є несприятливим чинником, який створює умови для трансформації АБАСП у АБАТП.

Аналіз можливих причин формування адренергічного дисбалансу свідчив на користь спадкоємної обтяженості за АБА та іншими алергозами (r = 0,287), тривалості АБА понад 3 роки (r = 0,207), частого й безконтрольного використання стимуляторів в-АР (r = 0,472). Серед можливих причин розвитку глюкокортикоїдної недостатності слід вказати на тривалі токсикози вагітності у матерів (r = 0,248), важку асфіксію при пологах (r = 0,364), препубертатний вік хворих (r = 0,269), тривале застосування ГК (r =0, 399).

При аналізі клінічних особливостей АБА встановлено, що для хворих з адренергічним дисбалансом були характерні часті приступи ядухи, які виникають раптово, що провокуються поряд із причиннозначущими алергенами неспецифічними факторами, за яких був відсутній або відзначався парадоксальний ефект на стимулятори в2 - АР. У хворих із глюкокортикоїдною недостатністю відзначали тривалі приступи ядухи із поступовим розвитком, торпідні до дії бронхоспазмолітиків.

З метою комплексної оцінки стану функціональної системи організму хворих на АБА й визначення характеру взаємин між досліджуваними системами гомеостазу було проведено системний аналіз досліджуваних показників за допомогою методу кореляційних структур. Встановлення кореляційних зв'язків проводилося із урахуванням угрупування хворих залежно від вихідного рівнів цАМФ в ЕР і кортизола в сироватці крові в періоді загострення захворювання. 1-у групу склали 57 дітей зі зниженням рівня цАМФ в ЕР, 2-у -- 49 дітей з підвищеним і нормаль-ним рівнем цАМФ в ЕР, 3-ю -- 34 хворих зі зниженим рівнем кортизола і 4-у -- 72 хворих з підвищеним і нормальним рівнем кортизола у сироватці крові. Співставлення концентрацій МДА в ЕР і плазмі крові виявило середній чи сильний позитивний кореляційний зв'язок між зазначеними показниками у всіх групах хворих (r = 0,651 - 0,819). Середній або сильний прямий взаємозв'язок при АБА у дітей відзначено між показниками МДА та Iмакс. індукованої БХЛ сиро-ватки крові, а також між рівнями Iмакс. БХЛ сироватки крові й добової сечі. Встановлення такого взаємозв'язку дозволило рекомендувати реєстрацію індукованої перекисом водню БХЛ досліджуваних середовищ як інформативного та надійного біофізичного методу інтегральної оцінки стану оксидантної системи у дітей з АБА. Слабкий кореляційний зв'язок, позитивний у хворих 1-ї і 4-ї груп та негативний у дітей 2-ї групи, виявлено між показниками цАМФ в ЕР і плазмі крові. Помірної сили негативний зв'язок між цими показниками встановлено у хворих 3-ї групи. Це свідчить про те, що в більшості хворих рівень цАМФ у плазмі крові не дає достатнього уявлення про дійсну активність внутрішньоклітинної системи. Негативний, котрий наближається до серед-нього, кореляційний зв'язок між рівнями цАМФ і МДА в ЕР (зниження першого і підвищення другого показника) відзначено у хворих 1-ї групи. Це дозволяє розглядати активацію ВРОЛ біо-логічних мембран як можливий механізм зниження клітинної 2-адренореактивності при АБА у дітей. Слабкий негативний кореляційний зв'язок між зазначеними показниками відзначено у хворих 3-ї та 4-ї груп. Позитивний, але слабкий кореляційний зв'язок установлений у взаємовідносинах показників цАМФ і МДА в ЕР у дітей 2-ї групи. Це свідчить про те, що висока активність АЦ-системи призводить до накопичення попередників ліпоперекисів і зростання ВРОЛ. Позитивний кореляційний зв'язок слабкої сили у хворих 1-ї та 3-ї груп виявлено між показниками цГМФ і МДА в ЕР, що свідчить про активацію ГЦ вільними радикалами та перекисними сполуками, що дозволяє розглядати цГМФ неспецифічним сигналом оксидативного стресу на клітинному рівні. Одночасно виявлено негативний кореляційний зв'язок між рівнями цАМФ і цГМФ в ЕР, який наближається до середнього у хворих 1-ї групи (зниження першого, підвищення другого показника), слабкого ступеня у хворих 4-ї групи (підвищення першого, зниження другого показника). У хворих 1-ї групи взаємозв'язок між цими показниками відображає наявність адренергічного дисбалансу, в хворих 4-ї групи -- регуляторний вплив ГК на адренореактивні структури, пов'язаний із прискореним дозріванням 2-АР і гальмуванням активності -АР. Слабкий позитивний взаємозв'язок між показниками цамф і цгмф у ЕР виявлений у обстежених дітей 2-ї групи, помірний позитивний взаємозв'язок показників МДА крові з рівнем кортизола (підвищення перших і других показників) -- у дітей 4-ї групи. Паралелізм установлених змін у системах ЦН, ВРОЛ і кортизола у цих хворих може розглядатися як вияв компенсаторних механізмів, спрямованих на підтримку клітинного гомеостазу в умовах стресу (гіпоксія). У хворих 2-ї та 1-ї груп виявлено слабкий і помірний, а у хворих 3-ї групи -- помірний та середній негативні кореляційні зв'язки показників МДА крові з рівнем кортизола, що свідчать про АОА останнього. У хворих 1-ї та 3-ї груп визначали помірний позитивний кореляційний зв'язок вмісту цамф в ЕР з рівнем кортизола в плазмі крові, що відображає цамф-залежний характер стероїдогенеза у хворих 1-ї групи та підтверджує пермісивний ефект кортизола у хворих 3-ї групи. Водночас у хворих 2-ї і 4-ї груп виявлений негативний характер взаємин між зазначеними показниками (r = - 0,271 і r = - 0,231 відповідно), мабуть, пов'язаний із регуляторним впливом за принципом зворотного зв'язку, що обмежує подальше підвищення вмісту цамф в ЕР у хворих 2-ї групи та рівня корти-зола в плазмі крові у хворих 4-ї групи. Це оберігає клітину від переподразнення та виснаження її функціональної активності.

Структурний аналіз кількості зв'язків кореляційних структур установив, що ступінь між-системної інтеграції показників відрізняється у хворих різних груп. При цьому звертає увагу те, що загальноструктурна інтеграція параметрів у дітей 1-ї групи (КЛ1 = 46,67%) була у 1,74 рази вища, ніж у дітей 2-ї групи (КЛ2 = 26,67%), у дітей 3-ї групи ( КЛ3 = 53,34%) у 1,61 рази вища, ніж у дітей 4-ї (КЛ4 = 33,32%). З іншого боку, між сполученими за значимістю виділеного параметра групами 1-ю і 3-ю, а також 2-ю і 4-ю відміностей у інтеграції кореляційних структур немає. Таким чином, виснаження цамф - системи та глюкокортикоїдної функції надниркових залоз супроводжується стереотипним реагуванням функціональної системи організму хворих у вигляді посиленої міжсистемної інтеграції її елементів, що свідчить про значну напругу функціонування за типом гіперкомпенсації з явищами декомпенсації. За такого режиму функціонування системи виникає можливість розподілу патогенетичного тиску на безліч складових і зменшення патогенетичного навантаження, що доводиться на окремий елемент системи. У хворих 2-ї і 4-ї груп резерви цамф-системи і стероїдогенеза не виснажені, внаслідок чого у них не відбувається перемикання внутрішньосистемних на міжсистемні взаємодії. Отже, у хворих 2-ї та 4-ї груп системи організму, що включають мембрано-рецепторні та гормональні взаємодії, функціонують у режимі гіперкомпенсації без явищ декомпенсації.

Зіставлення ступеня розбіжності характеру зв'язків у групах виявило тотожність у архітектоніці кореляційних структур у хворих 1-ї і 3-ї груп (ПКР 1-3 = 12,5%). З іншого боку, розходження структур у хворих 1-ї та 2-ї груп (ПКР1-2 = 85,71%), 3-ї та 4-ї груп (ПКР3-4 = 50%), а також 2-ї і 4-ї груп (ПКР2-4 = 60%) значні. Ці дані вказують на те, що для хворих 1-ї та 3-ї груп характерний єдиний (загальний) системогенез функціональної системи, а для хворих 2-ї та 4-ї груп архітектоніка формування системи має свої специфічні риси в кожному конкретному випадку.

Для визначення можливої специфіки терапевтичних впливів у зазначених трьох кластерах було використано метод максимального кореляційного шляху, що дозволило виділити ієрархічні кореляційні ланцюжки (рис. 1). Приміром, патогенетичний патерн астми зі зниженим вмістом цамф в ЕР (діти 1-ї групи) полягає ось у чому. Зниження внутрішньоклітинного рівня цамф призводить до збільшення внутрішньоклітинного рівня цгмф, тобто дисбалансу ЦН. Останній викликає активацію ВРОЛ у клітинних мембранах, що у свою чергу депресує стероїдогенез, зокрема, кортизол. У хворих зі зниженим вмістом кортизола у сироватці крові (діти 3-ї групи) структура патерна ідентична розглянутій вище, тільки у переверненому виді. Це додатково підтверджує тотожність системогенезу функціональних систем організму в дітей 1-ї та 3-ї груп. Які терапевтичні підходи визначають зазначені патерни? При зниженні внутрішньоклітинного рівня цамф (діти 1-ї групи) найбільш ефективним засобом може бути застосування екзогенного цамф. Показана можливість регулюючого ефекту екзогенного цамф на мембрано-рецептор-ний комплекс ЕР при АБА в обхід в-АР [Минеев В. Н., Нестерович И. И., Лукашевская Н. Н., Андреева А .В., 2004]. Виходячи з патерна значну роль у нормалізації співвідношення ЦН може відіграти зниження рівня внутрішньоклітинного цгмф шляхом блокування б-АР, зокрема піроксаном. Важлива також роль антиоксидантної терапії, що, з одного боку, сприяє зниженню рів-ня цгмф, а отже і усуненню дисбалансу ЦН, а з іншого боку, активує стероїдогенез. При зниженні вмісту кортизола в сироватці крові (діти 3-ї групи) найбільш показаним є застосування ГК. По-казана і антиоксидантна терапія або в моновиконанні або в комбінації з б-адреноблокаторами.

У хворих 2-ї групи підвищення внутрішньоклітинного рівня цамф призводить до підвищення внутрішньоклітинного вмісту цгмф і зниження рівня кортизола у сироватці крові, останнє ж викликає підвищення ВРОЛ. При цьому патогенетичному варіанті найбільш показані засоби, що знижують рівень внутрішньоклітинного цгмф, тобто холінолітики або антигістамінні препарати. Як альтернатива може виступати кортикостероїдна терапія, що, ймовірно, дозволяє вберегти клітину від переактивації. Зазначені терапевтичні режими варто поєднувати із антиоксидантною терапією.

У хворих із підвищеним вмістом кортизола у сироватці крові (діти 4-ї групи) патерн скла-дається з 2-х ланцюжків. 1-й ланцюжок має патогенетичний характер, оскільки підвищення рівня ГК викликає підвищення активності ВРОЛ. 2-й ланцюжок також має патогенетичну спрямованість, оскільки збільшення рівня кортизола приводить не тільки до зниження вмісту цамф в ЕР, але й до дисбалансу ЦН. Для цього патогенетичного варіанта АБА найбільш переважними в терапії можуть бути б-адреноблокатори й екзогенний цамф, як і для хворих 1-ї групи. Замінником

1-а 3-я 2-а 4-а

група група група група

Рис. 1 Патогенетичні мембрано-рецепторні патерни АБА

прямий зв'язок - - - - - - зворотний зв'язок

екзогенного цамФ повинні виступати препарати, що знижують рівень внутрішньоклітинного цгмф (холінолітики, антигістамінні препарати). Зазначені терапевтичні режими можуть сполучатися із антиоксидантною терапією.

Отримані дані системного аналізу відображають неоднозначні складні мембрано-рецепторні й гормональні взаємовідношення у обстежених хворих. У складній системі регуляторних взаємин, що формуються, при АБА в дітей істотну роль у порушенні адренорецепторної функції клітини має патологічна активація ВРОЛ. Порушення гормонального гомеостазу, зокрема ГК-не-достатність, у певної частини хворих на АБА призводить до зниження АОА, порушення гормонально-рецепторних взаємин, розвитку і посилення зміненої чутливості й реактивності бронхів, що має важливе значення у патогенезі захворювання. При цьому спрямованість регуляторних зрушень визначає клініко-патогенетичний варіант захворювання, а відтак, і специфіку терапії.

Вищевикладене стало підставою для диференційованого підходу до медикаментозної корекції виявлених порушень у період загострення захворювання. Підвищення активності ВРОЛ стало підставою для включення до комплексу патогенетичної терапії у обстежених хворих антиоксидантних препаратів. При зниженні концентрації цАМФ у ЕР і підвищенні -адренергічної реактивності бронхів у хворих на АБАСП і АБАТП антиоксидантні препарати призначали у комплексі з -адреноблокатором піроксаном, при зниженні рівня кортизола у крові -- антиоксидантні препарати у комплексі з етимізолом. Зазначені препарати доповнювали базисну протизапальну терапію (недокроміл натрія, кромоглікат натрія, інгаляційні ГК) у поєднанні з бронхолітиками (в2-агоністи, антихолінергічні препарати, теофіліни) за потребами. З метою контролю за ефективністю лікування поряд з динамікою клінічних симптомів проводили дослідження показників МДА у плазмі крові й ЕР, ЦН в ЕР і кортизола у плазмі крові на 21 день лікування. Для оцінки впливу антиоксидантів, піроксана й етимізола на клінічний перебіг захворювання, зміну показників МДА, ЦН, кортизола було виділено 9 груп хворих, з них у 1-й, 3-й, 6-й, 9-й до складу терапії були включені антиоксидантні препарати, у 5-й -- антиоксидантні препарати у комплексі з піроксаном, у 8-й -- антиоксидантні препарати у комплексі з етимізолом, у трьох групах, що залишилися (2-а, 4-а, 7-а), лікування проводилося без зазначених препаратів. При розподілі хворих за групами застосовували просту рандомізацию з використанням таблиці випадкових чисел [Зосімов А. М., Голік З. П., 2004].

Хворі на АБАЛП були поділені на дві порівняльні групи. Хворим 1-ї групи (13 дітей) у складі комплексної терапії призначали б-токоферола ацетат (5 мг/кг на добу, 3 рази всередину). У 2-й групі (13 дітей) лікування проводилося без застосування антиоксидантів. У хворих на АБАСП із підвищеними рівнями МДА, цамф в ЕР і кортизола залежно від застосованого лікування та-кож були виділені дві групи (3-я і 4-а). 10 хворих 3-ї групи в складі комплексної терапії одержували внутрішньовенні інфузіі ксантинола нікотината (4 мг/кг на добу, 2-3 рази) з переходом на приймання його всередину і з додаванням б-токоферола ацетата. У хворих 4-ї групи (9 дітей) лікування проводилося без застосування антиоксидантів. Аналіз результатів показав, що у хворих 1-ї і 3-ї груп явища дискринії й бронхоспазма купіровалися на 3,8 ± 0,3 дні раніше (р < 0,05) порівняно із хворими 2-ї та 4-ї груп, що зменшило тривалість періоду загострення захворювання. Поряд з позитивною клінічною динамікою у хворих 1-ї і 3-ї груп виявлено більш значне послаблення про-яву оксидативного стресу (р < 0,05) і додатковий ефект у вигляді достовірного зниження вмісту цгмф у ЕР (р < 0,05 - 0,01). А через те, що обмін цгмф залежить від стану б, Н- і М-рецепторів клітини, то не можна виключити, що усунення оксидативного стресу сприяє мембрано-рецепторному ремоделюванню та відновленню функціонування зазначених класів рецепторів.

У хворих на АБАСП і АБАТП із достовірним підвищенням показників МДА, кортизола, але зниженням рівня цамф у ЕР і підвищенням б-адренергічної реактивності бронхів, проведе-но порівняльне вивчення трьох комплексів терапії. Хворі 5-ї групи (14 дітей) одержували терапевтичний комплекс, який складається із внутрішньовенних інфузій ксантинола нікотината з піроксаном (1 мг/кг на добу, 3 рази всередину) з переходом на приймання ксантинола нікотината всередину і з додаванням б-токоферола ацетата. У 14 дітей 6-ї групи застосовували той самий комплекс антиоксидантів без піроксана. У 7-й групі (12 дітей) лікування проводилося без застосування антиоксидантів і піроксана. Під впливом комплексної терапії у хворих 5-ї і 6-ї груп досягнуто кращого клінічного ефекту. Значне зменшення або зникнення проявів бронхоспазму та дискринії у хворих 5-ї групи настало на 4,9 ± 0,3 дні (р < 0,01), у хворих 6-ї групи -- на 3,4 ± 0,3 дні (р < 0,05) раніше порівняно з дітьми 7-ї групи.

Аналіз результатів після закінчення курсу лікування, показав, що ремісія і поліпшення на-стали у 92,8% хворих 5-ї групи, в 57,1% хворих 6-ї групи і тільки у 16,7 % хворих 7-ї групи. При цьому вищевказані розбіжності у групах мали достовірний характер. Поліпшення загального самопочуття (нормалізація сну, зникнення занепокоєння і тривоги в очікуванні приступу) відзначено у 11 (78,6%) хворих 5-ї групи, у 7 (50%) -- 6-ї групи і лише у 2 (16,7%) хворих 7-ї групи. Поліпшення переносимості фізичних навантажень констатували у 7 (50%) дітей 5-ї групи, у 5 (35,7%) хворих 6-ї групи і тільки у 1 дитини (8,3%) 7-ї групи. Побічних ефектів від застосування антиокси-дантів і піроксана під час лікування не виявлено. Таким чином, додаткове призначення антиокси-дантів у терапію періоду загострення захворювання у хворих 6-ї групи сприяло приросту клінічного ефекту на 40,4% (р < 0,05), антиоксидантів у комплексі з піроксаном у хворих 5-ї групи -- на 76,1% (р < 0,001) порівняно із хворими 7-ї групи. Важливо відзначити, що у хворих 5-ї групи досягнуто більш вищого терапевтичного ефекту порівняно із хворими 6-ї групи (р < 0,05). Крім то-го, у хворих 5-ї групи відзначили найбільш значну нормалізацію вмісту ЦН у вигляді підвищення рівня цамф і зниження цгмф у порівнянні з хворими 6-ї і 7-ї груп. Однак при порівнянні показників у дітей 5-ї та 6-ї груп достовірних розходжень по вмісту цамф в ЕР після лікування не від-значено (р > 0,05). Що стосується вмісту цгмф, то після лікування виявлено значно (р < 0,01) нижчий рівень цього нуклеотида у хворих 5-ї групи у порівнянні з хворими 6-ї. У такий спосіб, антиоксидантна терапія чинить позитивний терапевтичний ефект стосовно нормалізації рівня цамф, а лікування піроксаном -- щодо вмісту цгмф. Тому комплексне використання пірокса-на й антиоксидантної терапії у хворих з підвищеною активністю ВРОЛ, б-АР і зниженням рівня цамф у ЕР викликає найвищий ефект як клінічно, так і щодо усунення дисбалансу ЦН. У хворих 5-ї і 6-ї груп також відзначене достовірне зниження рівня МДА у плазмі крові (р < 0,01) і в ЕР (р < 0,001), тоді як у хворих 7-ї групи достовірної динаміки цих показників не виявлено (р > 0,05).

Хворі на АБАСП й АБАТП із достовірним підвищенням активності ВРОЛ і зниженням рівня кортизола у сироватці крові були поділені на 2 групи. Хворим 8-ї групи (18 дітей) вводили преднізолон внутрішньовенно ( стартова доза 3 мг/кг) 3-7 днів з наступним переходом на інгаляційні ГК і застосуванням етимізола ( 6 мг/кг на добу, 3 рази всередину) із ксантинола нікотинатом й б-токоферола ацетатом всередину. Хворі 9-ї групи (16 дітей) одержували той самий терапевтичний комплекс без етимізола. На тлі проведеної терапії прояви бронхоспазму й дискринії зменшилися або ліквідувалися у хворих 8-ї групи на 4,5 ± 0,3 дні раніше порівняно із хворими 9-ї групи (р < 0,01). Після проведеного курсу лікування позитивний клінічний ефект відзначений у 88,8% хворих (16 дітей) 8-ї групи, у 37,5% хворих (6 дітей) 9-ї групи.

Таким чином, додаткове призначення етимізола хворим 8-ї групи призвело до приросту клінічного ефекту на 51,3% (р < 0,01) у порівнянні із хворими 9-ї групи. Поліпшення у психоемоційному статусі відзначили у 2/3 хворих 8-ї групи і тільки у 1/4 дітей 9-ї групи, переносності фі-зичного навантаження -- у 1/2 хворих 8-ї групи і у жодного хворого 9-ї групи. Поряд із приростом клінічного ефекту у хворих 8-ї групи спостерігалося істотне підвищення на 49,1% (р < 0,05) рівня кортизола сироватки крові, у той час як у хворих 9-ї групи його рівень дуже не змінився (р > 0,05). Крім того, у хворих 8-ї і 9-ї груп під впливом терапії значно знижувався рівень цгмф в ЕР і концентрація МДА в плазмі крові й ЕР у порівнянні з вихідними даними, причому більша тенденція до нормалізації цих показників спостерігалася у хворих 8-ї групи (р < 0,05). У 11 дітей 8-ї групи і у 9 хворих 9-ї групи з первіснозниженим рівнем цамф в ЕР було відзначено достовірне його підвищення порівняно з вихідними даними, більш значне у хворих 8-ї групи, у порівнянні з хворими 9-ї (р < 0,05). Отже, аналіз змін біохімічних показників свідчить про стимулюючий вплив етимізола на стероїдогенез, чим можна пояснити його АОА, збільшення рівня цамф і зниження вмісту цгмф в ЄР. Досягнення позитивного клінічного ефекту в 1/3 хворих 9-ї групи, очевидно, пов'язано з нормалізацією під впливом антиоксидантів системи специфічного перено-су ГК у плазматичних мембранах, поліпшенням проникнення їх у клітину, що свідчить про роль організації мембран у внутрішньоклітинному транспорті ГК. Підвищення поглинання ГК клітинами крові, у свою чергу, сприяє поліпшенню їхнього транспорту, відновленню лабільного гормонального резерву крові й пов'язаного з ним метаболізму гормонів у печінці та інших органах.

Отримані результати дозволили запропонувати алгоритм вибору комплексної терапії із включенням антиоксидантів, альфа-адреноблокаторів і стимуляторів стероїдогенеза в періоді загострення АБА у дітей.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації за допомогою сучасних методів дослідження представлено теоретичне об-ґрунтування і нове вирішення наукового завдання сучасної педіатрії -- уточнення патогенетичної ролі у розвитку загострення та прогресування тяжкості перебігу АБА у дітей важливих систем адаптації та їхніх взаємин: ВРОЛ, адренергічної системи, ГК кори надниркових залоз; розробка на цій підставі оптимальних схем медикаментозної корекції їх порушень із використанням комплексів мембраностабілізуючих препаратів, альфа-адреноблокаторів і стимуляторів стероїдогенезу.

2. Тяжкість перебігу АБА у дітей і загострення захворювання пов'язані з активацією процесів ВРОЛ і розвитк м онедостатності антиоксидантних систем, що підтверджується прямою залежністю достовірного підвищення МДА у плазмі крові й ЕР, Iмакс. індукованої перекисом водню БХЛ сироватки крові й добової сечі, а також зворотною залежністю підвищення У41, змін Iкінц. БХЛ сироватки крові й добової сечі від тяжкості перебігу захворювання, максимальним виявленням змін показників ВРОЛ у періоді загострення АБА.

3. Розвиток загострення АБА у дітей, прогресування тяжкості перебігу захворювання обу-мовлено наростаючим дисбалансом ЦН убік відносного збільшення вмісту цГМФ над рівнем цАМФ у сполученні з підвищенням альфа-адренергічної реактивності бронхів і розвитком недостатності глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз, про що свідчать зворотна залежність вмісту цАМФ у плазмі крові й ЕР, кортизола у сироватці крові, а також пряма кореляція вмісту цГМФ у плазмі крові та ЕР з тяжкістю перебігу АБА, достовірне підвищення показників бронхіальної прохідності (ПСВ, ОФВ1) після однократного прийому альфа-адреноблокатора піроксана у хворих на АБАСП і АБАТП зі зниженим рівнем цАМФ у ЕР, максимальне виявлення змін показників ЦН, кортизола у періоді загострення захворювання.

4. На фазі загострення АБА у міру наростання тяжкості хвороби ведучим у дисбалансі ЦН є порушення концентрації цАМФ порівняно зі цГМФ, тобто порушення компенсаторних механізмів адаптації до гострої гіпоксії. У фазі ремісії роль змін показників цАМФ у підтримці ком-пенсаторних механізмів зменшується, а показників цГМФ, тобто пристосувальних механізмів адаптації до хронічної гіпоксії, збільшується.

5. Зміна показників цАМФ в ЕР і кортизола в сироватці крові дозволяє виділити три стадії динаміки розвитку АБА в дітей, що прямо корелюють із тяжкістю перебігу захворювання:

А) стадія стабільної компенсації, яка характеризується активною реакцією нейроендокринної та адренореактивної систем стресорного типу;

Б) стадія нестабільної компенсації, що свідчить про підвищену напруженість у діяльності в2-адренореактивної системи й глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз;

В) стадія декомпенсації, що проявляється адренергічним дисбалансом і зниженням глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз.

Зниження вмісту цАМФ в ЕР і рівня кортизола в сироватці крові у хворих на АБАСП є несприятливим чинником, що створює умови для трансформації АБАСП у АБАТП.