Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

БРОНХІАЛЬНА АСТМА ТА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ: ОБҐРУНТУВАННЯ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ ПІДХОДІВ ДО ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ

14.01.27 - пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ПРИСТУПА Людмила Никодимівна

УДК: 616.248-008.9-071-085-084

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у медичному інституті Сумського державного університету Міністерства освіти та науки України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Орловський Віктор Феліксович, Сумський державний університет Міністерства освіти та науки України, завідувач кафедри внутрішньої медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії та ревматології;

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2;

доктор медичних наук, професор Вакалюк Ігор Петрович, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри терапії №3 з курсом сестринської справи.

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії та ендокринології.

Захист відбудеться „25” вересня 2006 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вул. Амосова, 10).

Автореферат розісланий „22” серпня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У медичній практиці особливо складною проблемою є синтропії захворювань, які мають спільні чи близькі етіологічні і/чи патогенетичні чинники. Зокрема, актуальними та мало вивченими є інтерферуючі синтропії, при яких захворювання, що виникло на фоні попереднього, обтяжує його перебіг (Крылов А.А., 2000). Прикладом такої є асоціація бронхіальної астми (БА) та метаболічного синдрому (МС).

Вивченню ізольованого перебігу БА і МС присвячені численні дослідження, які дозволили з'ясувати суть кожного із захворювань, розробити алгоритми їх діагностики та програми лікувально-профілактичних заходів (Швец Н.И. и соавт., 2002; Мітченко О.І. і співавт., 2003; Фещенко Ю.І., 2005). Особливої актуальності набуває проблема асоціації БА та ожиріння, яке є ключовим чинником розвитку МС. Вісцеральна жирова тканина (ВЖТ) є активним ендокринним органом, що продукує ангіотензин, естрогени, лептин, інгібітор активатора плазміногена-1, прозапальні цитокіни (Bastard J. et al., 2000; Lyngs D. et al., 2002). Це призводить до імунних, метаболічних, ендокринних, гемостатичних зрушень, результатом яких є артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), цукровий діабет (ЦД) (Аметов А.С. и соавт., 2004; Каминский А.В., 2005).

За даними ВООЗ, надмірна вага відмічається у 60 % населення економічно розвинених держав, МС - у 15-25 %, а у старших вікових групах - у 50 % (Дороднева Е.Ф. и соавт., 2002; Бессесен Г.Д. и соавт., 2004).

Встановлено, що ожиріння є предиктором виникнення БА та чинником, що обтяжує її перебіг. Механізмами його впливу є бронхіальна гіперреактивність, гастроезофагеальний рефлюкс, порушення функції зовнішнього дихання (ФЗД) та імунологічні механізми, що базуються на біологічній активності жирової тканини (Varner A. et al., 2000; Lorentzen M.N. et al., 2001; Litongua A.A. et al., 2002; Chinn S. et al., 2002).

У літературі немає повідомлень про поєднання БА та МС, хоча є низка даних стосовно асоціації БА з його окремими компонентами: ожирінням (Царев В.П., 2002; Luder E. et al., 2004), АГ (Зодионченко В.С. и соавт., 2000; Бобров В.А. и соавт., 2003), ІХС (Мостовий Ю.М. і співавт., 2001), ЦД (Zhang H.H. et al., 2002; Титова Е.А., 2003). Отже, на сьогоднішній день проблема поєднаного перебігу БА та МС є невивченою і становить вагомий науковий інтерес. Невідомими лишаються особливості клінічного перебігу, порушення ФЗД, ефективність загальноприйнятого лікування (ЗПЛ) у порівнянні із пацієнтами з ізольованою БА, а також біологічні механізми, що поєднують дані захворювання, вивчення яких може дати наукове обґрунтування для розроблення та впровадження різних методів їх корекції, що сприятиме підвищенню ефективності лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної праці медичного інституту Сумського державного університету “Вивчення стану здоров'я дитячого та дорослого населення Сумської області в умовах впливу соціальних, економічних та екологічних факторів” (державний реєстраційний номер 0101U002098), у якій здобувач була відповідальним виконавцем роботи.

Мета дослідження - Оптимізація лікування бронхіальної астми у поєднанні з метаболічним синдромом на підставі своєчасної діагностики його компонентів, вивчення асоційованих механізмів патогенетичних зрушень в імунній і протеолітичній системах та їх корекції.

Задачі дослідження:

1. З'ясувати частоту метаболічного синдрому у хворих на бронхіальну астму.

2. Провести порівняльний аналіз особливостей клінічного перебігу, порушення функції зовнішнього дихання у хворих на ізольовану бронхіальну астму та при поєднанні її з вісцеральним ожирінням і метаболічним синдромом.

3. Визначити специфіку змін показників клітинного імунітету, рецепторної функції нейтрофільних гранулоцитів і цитокінової регуляції у хворих на бронхіальну астму при поєднанні з метаболічним синдромом.

4. З'ясувати особливості апоптозу імунокомпетентних клітин у хворих із асоціацією бронхіальної астми та метаболічного синдрому.

5. Дослідити зрушення у протеолітичній системі у хворих на бронхіальну астму за наявності метаболічного синдрому.

6. Розробити на підставі отриманих результатів дослідження алгоритм диференційованого медикаментозного лікування хворих на бронхіальну астму у поєднанні з метаболічним синдромом та оцінити його вплив на клінічний перебіг бронхіальної астми, стан імунної системи.

7. Виявити зрушення в імунній та протеолітичній системах, вуглеводному та ліпідному обмінах у хворих на бронхіальну астму із вісцеральним типом жировідкладення і розробити методи їх медикаментозної та немедикаментозної корекції.

8. Оцінити стан імунної та протеолітичної систем у хворих на тяжку бронхіальну астму, ускладнену синдромом Іценко-Кушинга, та ефективність поліоксидонію.

Об'єкт дослідження - поєднання бронхіальної астми та метаболічного синдрому.

Предмет дослідження - клініко-патогенетичні аспекти перебігу бронхіальної астми за наявності вісцерального типу жировідкладення та метаболічного синдрому, діагностика, лікування та профілактика.

Методи дослідження: загальноприйняті клінічні, лабораторні та інструментальні - для діагностики БА та МС; антропометричні - для діагностики ожиріння та його типу; імуноферментний - для визначення вмісту цитокінів і кортизолу; непрямий імунофлюоресцентний - для фенотипування мононуклеарів і нейтрофільних гранулоцитів (НГ) та вивчення рівня їх апоптозу з метою оцінки механізмів імунної відповіді. Проводили вивчення показників системи протеолізу, вуглеводного та ліпідного обмінів з метою уточнення окремих ланок формування обтяжливого впливу вісцерального типу жировідкладення (ВТЖ) та МС на перебіг БА.

Наукова новизна одержаних результатів. Сформульовано концепцію визначальних чинників і патогенетичних механізмів формування обтяжливого впливу МС на перебіг БА завдяки дослідженню показників клітинного імунітету, апоптозу імунокомпетентних клітин (ІКК), цитокінової регуляції, системи протеази-антипротеази. Встановлено, що основними патогенетичними механізмами є: посилення імунного запалення (гіперпродукція прозапальних цитокінів - ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б, ІФН-г, гіперекспресія активаційних маркерів лімфоцитів - CD25+, HLA-DR+ і молекул адгезії - CD11b+, CD54+, підвищення експресії CD11b+, CD16+, CD25+ НГ, посилення Тh2-відповіді (підвищення вмісту ІЛ-4, CD22+, CD23+), зниження неспецифічного захисту (зменшення вмісту цитотоксичних клітин CD8+, CD16+, CD71+) й активності фібринолізу.

Дістало подальшого розвитку дослідження біологічних механізмів взаємозв'язку ВТЖ та БА з боку імунної та протеолітичної систем. Встановлено, що виразність змін параметрів названих систем зростає у міру збільшення індексу маси тіла (ІМТ). Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнем прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б), білків гострої фази запалення та ІМТ і об'ємом вісцеральної жирової тканини пацієнтів.

Особливості впливу ступеневої протизапальної терапії у хворих на БА у поєднанні із ВТЖ та МС на показники імунної та протеолітичної систем полягають у неповній ліквідації зрушень у зазначених системах у фазу відносної клінічної ремісії.

Розроблено новий метод патогенетично модифікованого лікування із використанням поліоксидонію (ПО) у хворих на БА з вісцеральним ожирінням (ВО) і при поєднанні її із МС, доведено його клініко-імунологічну ефективність на відміну від хворих на БА, ускладнену синдромом Іценко-Кушинга.

Показано, що доповнення терапії хворих на БА у поєднанні із ВТЖ симвастатином посилювало протизапальну активність лікування шляхом поліпшення показників системи протеолізу, цитокінової регуляції та клітинного імунітету навіть за відсутності змін з боку ліпідограми.

Встановлено позитивний вплив розвантажувально-дієтичної терапії (РДТ) на клінічний перебіг, стан клітинного імунітету, цитокінової регуляції, системи протеолізу при асоціації БА із ВО.

За результатами дослідження оформлено заявки на патенти на винахід: “Спосіб лікування хворих на бронхіальну астму у поєднанні з метаболічним синдромом” МКІ А61К31/00 (№ 20040503983 від 25.05.2004 року); “Спосіб лікування хворих на бронхіальну астму у поєднанні із аліментарно-конституційним ожирінням” МКІ А61К31/00 (№ 20040503989 від 25.05.2004 року).

Практичне значення одержаних результатів. МС діагностовано у 32,9 % хворих на БА, а за наявності вісцерального типу жировідкладення та ІМТ 25-29,9 кг/м2 - у 46,1 %, а при ІМТ вищому 30 кг/м2 - у 72,7 %, що доводить необхідність активного виявлення у хворих на БА із ЗМТ проявів МС - вісцерального ожиріння, АГ, дисліпідемії, порушення толерантності до глюкози, ЦД із обов'язковим включенням до обстеження визначення антропометричних параметрів, артеріального тиску, вмісту ліпідів, глюкози, проведення тесту толерантності до глюкози, незважаючи на рівень глікемії натще.

Доведено, що поєднання БА із ВТЖ супроводжується вираженими та стійкими порушеннями з боку клітинного імунітету, протеолітичної системи, вмісту про- та протизапальних цитокінів, апоптозу ІКК, що дозволило розкрити закономірності формування його обтяжливого впливу та визначити ланки, які потребують корекції як з метою ліквідації виявлених зрушень у досліджуваних системах, так і з метою попередження формування повного МС.

Розроблено рекомендації щодо попередження формування повного МС у хворих на БА із ВТЖ з використанням симвастатину та РДТ, що коригує порушення вуглеводного і ліпідного метаболізму, активність запального процесу шляхом впливу на цитокінову регуляцію, клітинно-молекулярні механізми запалення та систему протеолізу.

Доведено, що при асоціації БА із МС спостерігаються більш тяжкий її перебіг, поглиблення зрушень з боку функції зовнішнього дихання за рахунок вагоміших змін параметрів імунної та протеолітичної систем, які не ліквідовуються завдяки застосуванню ЗПЛ.

Як критерії ефективності лікування запропоновано використовувати маркери активації (CD25+, HLA-DR+), молекули адгезії (CD11b+, CD54+) мононуклеарів і нейтрофілів, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б, сумарну та еластазоподібну активність, вміст білків гострої фази запалення (б1-інгібітора протеїназ, б2-макроглобуліну).

При асоціації БА та МС комплексне лікування із залученням ПО має більш виражений вплив на клінічні прояви захворювання у порівнянні із традиційною терапією, завдячуючи його імуномодулюючому, протизапальному і протиалергічному ефектам.

Запропоновано принципово новий підхід до створення диференціальної комплексної програми обстеження та лікування хворих на БА у поєднанні із ВТЖ та МС, яку можна застосовувати в умовах стаціонарного та амбулаторно-поліклінічного лікування. Практичні рекомендації дають можливість підвищити ефективність лікування, прискорити настання ремісії, продовжити її тривалість.

Впровадження у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в обласному госпіталі інвалідів війни та лікарні швидкої медичної допомоги м. Чернівців, Івано-Франківському обласному фтизіопульмонологічному центрі, Запорізькій обласній клінічній лікарні, клінічній лікарні „Феофанія” м. Києва, міській клінічній лікарні №5 м. Полтави, міській клінічній лікарні №7 м. Дніпропетровська, консультативно-лікувальному центрі м. Тернополя, Сумській обласній клінічній лікарні. Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі на профільних кафедрах медичного інституту Сумського державного університету та Тернопільського медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертанткою самостійно проаналізовані наукова література та патентна інформація з проблеми поєднаного перебігу БА із компонентами МС, доведені пріоритетність, доцільність і необхідність здійснення роботи, визначені мета, завдання, обсяг та методи дослідження, якими вона досконало оволоділа. Автор самостійно проводила формування груп хворих, клінічні та імунологічні обстеження, первинну обробку та статистичний аналіз результатів дослідження. Здобувачем написано всі розділи роботи, сформульовано висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження у медичну практику, узагальнено та підготовлено до публікації результати досліджень.

Робота виконана на базі пульмонологічного відділення Сумської обласної клінічної лікарні. Дослідження імунологічних та біохімічних показників здійснювалося у лабораторії обласного диспансеру радіаційного захисту населення м. Сум. Автор вдячна співробітникам даних підрозділів за надану допомогу.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження були представлені на Міжнародній науково-практичній конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини” (Ужгород, 2001); Пленумі Українського товариства терапевтів (Київ, 2001); науковому симпозіумі “Розвантажувально-дієтична терапія і низькокалорійна дієта в клініці внутрішніх захворювань” (Тернопіль, 2001); III з'їзді фтизіатрів і пульмонологів (Київ, 2003); науково-практичних конференціях: “Перспективи розвитку сімейної медицини” (Луганськ, 2003); “Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004); “Здобутки клінічної і експериментальної медицини” (Тернопіль, 2002, 2004); “Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004); “Імунотропні препарати в клінічній практиці” (Київ, 2004); XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004); I Всеросійській конференції “Фізіологія імунної системи” та I Всеросійській конференції з імунотерапії (Сочі, 2003); 78-й підсумковій науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю (Чернівці, 2004); міждисциплінарній науково-практичній конференції “Актуальні аспекти проблеми ожиріння” (Запоріжжя, 2004); науково-практичних конференціях: “Клініка, діагностика та лікування симптоматичних артеріальних гіпертензій” (Запоріжжя, 2004), “Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004), “Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології” (Тернопіль, 2004), “Сучасні аспекти ожиріння: клініка, діагностика, лікування” (Вінниця, 2004); науковому симпозіумі “Актуальні проблеми фтизіатрії і пульмонології” (Тернопіль, 2005); на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях медичного інституту Сумського державного університету (2003, 2004, 2005). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю медичного інституту Сумського державного університету, Харківського державного медичного університету та Запорізької медичної академії післядипломної освіти, наукової комісії медичного інституту Сумського державного університету 7 жовтня 2005 року.

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 44 наукових працях, у тому числі: 21 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАКом України для публікації результатів дисертаційних досліджень. З них самостійних робіт - 16, виконаних у співавторстві - 5, в яких фактичний матеріал, основні положення і висновки належать здобувачу.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 356 сторінках основного тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та переліку посилань (561 джерело, з них: 307 - кирилицею, 254 - латиною). Робота ілюстрована 60 таблицями, 49 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В основу дослідження покладено комплексне вивчення стану клітинного імунітету, апоптозу ІКК, цитокінової регуляції, системи протеолізу у 370 хворих на БА. Контрольну групу склали 22 практично здорових особи (ПЗО). Попередньо у 878 хворих на БА були проведені антропометричні дослідження з метою з'ясування частоти ожиріння та визначення його типу, вивчення стану вуглеводного та ліпідного обмінів, загальноприйняті обстеження для діагностики АГ та ЦД.

Проведено антропометричні вимірювання: маси тіла, зросту, об'єму талії та стегон, сагітального діаметра на підставі яких визначали розрахункові величини: ІМТ, коефіцієнт централізації жиру (КЦЖ), загальний об'єм жирової тканини (ЗОЖТ) та об'єм вісцеральної жирової тканини (ОВЖТ) (Дворяшина И.В., 2001). ІМТ розраховували за формулою Кетле та розцінювали як нормальну масу тіла (НМТ) значення від 18 до 24,9 кг/м2, як зайву масу тіла (ЗМТ) - від 25 до 29,9 кг/м2, як ожиріння - вище 30 кг/м2. Тип ожиріння визначали за допомогою КЦЖ.

МС діагностували згідно з критеріями ВООЗ (1999): ІМТ >30 кг/м2 і/чи КЦЖ для чоловіків > 0,9, а для жінок > 0,85; тригліцериди (ТГ) ? 1,7 ммоль/л; холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) < 0,9 ммоль/л для чоловіків і < 1,0 ммоль/л для жінок; артеріальний тиск (АТ) > 140/90 мм рт. ст. або факт гіпотензивної терапії; глюкоза натще ? 6,1 ммоль/л; мікроальбінурія. За наявності ЦД IІ типу чи порушення толерантності до глюкози для діагностики МС достатньо двох із перелічених критеріїв.

Формулювання діагнозу БА проводили за матеріалами Наказу МОЗ України №311 від 30.12.1999 року. Лікування хворих на БА здійснювалося у два етапи: на першому ліквідовували гострі прояви бронхіальної обструкції залежно від тяжкості загострення за допомогою інгаляційних в2-агоністів, холінолітиків, теофіліну, системних глюкокортикостероїдів (ГКС); на другому призначали ступеневу базову терапію відповідно до III ступеня БА інгаляційними ГКС, пролонгованими в2-агоністами та теофіліном, а при IV ступені дана терапія доповнювалася за необхідності системними ГКС.

Для дослідження клініко-патогенетичних особливостей перебігу БА залежно від наявності ВТЖ та МС хворі були поділені на такі групи: I групу склали 39 хворих на БА без компонентів МС, які отримували ЗПЛ; IІ - 162 хворих на БА із ВТЖ; ІІІ - 110 хворих на БА у поєднанні із МС; IV - 59 хворих на тяжку БА, ускладнену синдромом Іценко-Кушинга.

З метою вивчення ефективності запропонованих програм лікування пацієнти IІ групи були поділені на підгрупи: IІ-а склали 43 хворих, котрі отримували ЗПЛ; IІ-б - 44 хворих, які отримували як доповнення симвастатин (См) по 20 мг на ніч протягом трьох місяців; IІ-в - 40 хворих, яким до ЗПЛ було включено імуномодулятор поліоксидоній (ПО) виробництва „Іммафарма” (м. Москва) по 6 мг дом'язово 2 рази на тиждень № 5, а потім ще 5 ін'єкцій 1 раз на тиждень; IІ-г - 35 хворих, яким призначали РДТ, що проводилася шляхом повного аліментарного голодування протягом 10-14 днів. Пацієнти ІІІ групи були поділені на дві підгрупи: ІІІ-а склали 56 хворих, які отримували ЗПЛ БА та МС; ІІІ-б - 54 хворих, які отримували як доповнення ПО за наведеною вище схемою. Пацієнти IV групи були поділені на дві підгрупи: IV-а склали 31 хворий, які отримували ЗПЛ; IV-б - 28 хворих, які отримували як доповнення ПО за вищезазначеною схемою. Усі дослідження здійснювали за єдиною схемою: на час надходження хворого у клініку та через 3 місяці від початку лікування, а сумарну тривалість загострень та ремісії оцінювали через 1 рік.

Імунофенотипування субпопуляцій лімфоцитів проводили з використанням моноклональних антитіл (CD3+, CD4+, CD8+, CD11b+, CD16+, CD22+, CD23+, CD25+, CD45RA+, CD54+, CD95+, HLA-DR+) ТЗОВ “Сорбент” (Росія) та Інституту експериментальної патології, онкології та радіології ім. Р.Є. Кавецького методом непрямої імунофлуоресценції (Пинчук В.Г., Глузман Д.Ф., 1990). Дослідження вмісту апоптичних мононуклеарів та НГ периферичної крові здійснювали за допомогою ДНК-тропного барвника Hoechst 33342 (Sigma, США). Визначення рівня ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІФН-г та ФНП-б проводили у сироватці крові з використанням наборів ТЗОВ “Протеїновий контур” (Росія) та “Укрмедсервіс” (Україна). Дані параметри оцінювали методом твердофазного імуноферментного аналізу (аналізатор “Multiscan”) згідно з методикою виробника. Використано біохімічні методики: визначення сумарної протеолітичної активності (СПА), еластазоподібної активності (ЕПА), Хагеманзалежної фібринолітичної активності (ХЗФА), вмісту калікреїну (Кк), прекалікреїну (ПКк), інгібіторів плазміну, б1-інгібітора протеїназ (б1-ІП) і б2-макроглобуліну (б2-МГ) (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988).

Для вивчення порушень вуглеводного обміну визначали глюкозу натще та використовували тест толерантності до глюкози (ТТГ), який проводили та оцінювали згідно з рекомендаціями ВООЗ. Дослідження вмісту загального ХС, ХС ЛПВЩ та ТГ - ензиматичним колориметричним методом за допомогою наборів реактивів „Олвекс діагностикум” (Росія). З метою диференціальної діагностики екзогенного гіперкортицизму та МС використовували малу дексаметазонову пробу, за необхідності проводили ультразвукове дослідження наднирників, рентгенографію турецького сідла, комп'ютерну томографію. ФЗД вивчали за допомогою діагностичного комплексу “Кардіоплюс” (Україна).

Статистичну обробку результатів здійснювали за допомогою ліцензованої програми Microsoft Office 2000.

Результати власних досліджень та їх обговорення. У процесі виконання дисертаційного дослідження проведено клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 878 хворих на БА з метою діагностики компонентів МС. У всіх пацієнтів діагностовано персистувальну форму захворювання: у 8,66 % - легкий перебіг, у 20,5 % - середньої тяжкості та у 70,8 % - тяжкий, чоловіків було 30 %, жінок - 70 %. ЗМТ мали 45,7 % хворих, ожиріння - 36,7 %, а НМТ - 17,6 %. Ожиріння не траплялось у хворих із легким перебігом, а при перебігах середньої тяжкості і тяжкому виявлено у 34,4 % і 41,8 % хворих відповідно. ВТЖ встановлено у 50,9 % хворих із ЗМТ і у 89,1 % хворих з ожирінням. У цих хворих ОВЖТ був вищим у порівнянні з хворими із периферичним типом ожиріння (р<0,001), а за ОЗЖТ вірогідної різниці не знайдено. У цілому ВТЖ як ключовий компонент МС виявлено у 55,9 % обстежених хворих на БА із ІМТ, вищим 25 кг/м2. Після проведення малої дексаметазонової проби із подальшого дослідження виключено 11,8 % хворих на БА із ВО, у яких було підтверджено екзогенний гіперкортицизм.

АГ діагностовано у 56,8 % обстежених, причому, 91,4 % випадків припадало на хворих із ЗМТ і ожирінням. Частота АГ у хворих з легким і середньої тяжкості перебігом складала 15,8 % і 21,7 % відповідно, а при тяжкому - 67 %.

Порушення глікемії натще виявлено у 2,5 % хворих із НМТ, у 20,9 % - із ЗМТ та у 39,1 % - із ожирінням, а за наявності ВТЖ при ІМТ 25-29,9 кг/м2 - у 41,2 %, при ІМТ > 30 кг/м2 - у 49,8 %, а частота порушення ТТГ - у 37,3 % та 49 % хворих відповідно. Причому порушення ТТГ діагностовано у 12,1 % хворих із нормальною глікемією натще. ЦД II типу встановлено у 2,94 % хворих із ЗМТ та у 3,56 % із ВО.

Гіпертригліцеридемію встановлено у 43,8 % причому із них у 41,9 % хворих із ІМТ, вищим 25 кг/м2, й у 1,9 % із НМТ. Знижений вміст ХС ЛПВЩ виявлено у 56,8 % пацієнтів, причому серед них 54,5 % мали надлишкову масу тіла і 2,25 % - НМТ. Гіперхолестеринемію встановлено у 18,1 % хворих із НМТ, у 25,9 % - із ЗМТ та у 33,9 % - із ожирінням.

МС діагностовано у 32,9 % хворих на БА, що перевищує аналогічний показник у загальній популяції, який коливається від 14 до 24 %, а за наявності ожиріння становить 50 % (Бутрова С.А., 2004). МС виявлено у 23,4 % хворих на БА із ЗМТ та у 63,9 % хворих із ожирінням, а за наявності ВТЖ - у 46,1 % хворих на БА із ІМТ 25-29,9 кг/м2 та у 72,7 % із ІМТ, вищим 30 кг/м2. Серед 278 хворих із поєднанням БА і МС у 7,2 % діагностовано перебіг БА середньої тяжкості, у 92,8 % - тяжкий.

У I групу увійшли 39 хворих на ізольовану БА, серед яких 51,3 % мали перебіг середньої тяжкості, а 48,7 % - тяжкий. Середній вік пацієнтів становив (42,6±2,1) року. Чоловіків було 46,2 %, жінок - 53,8 %. ІМТ складав (22,5±1,36) кг/м2, КЦЖ у чоловіків - (0,85±0,002) ум. од., у жінок - (0,81±0,002) ум. од. Середній АТ становив (126,7±1,18/79,6±0,82) мм рт. ст., а його підвищення відмічено у 17,9 % хворих, причому у 12,8 % діагностовано I ступінь, а у 5,13 % - II ступінь АГ. Глікемію натще виявлено у 2,56 %, порушення ТТГ - у 5,13 % хворих цієї групи. Вміст ХС був підвищеним у 17,9 % хворих, ТГ - у 10,3 %, а ХС ЛПВЩ зниженим у 12,8 %. Дані показники відповідають таким у загальній популяції (Ащеулова Т.В., 2004; Бутрова С.А., 2004).

У II групу увійшли 162 хворих на БА із ВТЖ, серед яких 46,9 % мали перебіг середньої тяжкості, а 53,1 % - тяжкий. Середній вік пацієнтів складав (44,2±1,91) року; чоловіків було 33,3 %, жінок - 66,7 %. ІМТ становив (32,1±1,52) кг/м2, КЦЖ у чоловіків - (0,96±0,002) ум. од., у жінок - (0,9±0,001) ум. од. Середній АТ становив (149±1,21/89,6±0,78) мм рт. ст., його підвищення виявлено у 46,9 % хворих, причому у 10,5 % - I ступінь АГ, у 26,5 % - II, а у 9,8 % - III. Глікемію натще виявлено у 37 %, порушення ТТГ - у 40,7 %, що значно перевищує відсоток у звичайній популяції відповідного віку. Вміст ХС був підвищеним у 23,5 % хворих, ТГ - у 14,2 %, а ХС ЛПВЩ у 42,6 % був зниженим.

У III групу хворих увійшли 110 хворих на БА у поєднанні із МС, серед яких 41,8 % хворих мали перебіг БА середньої тяжкості, а 58,2 % - тяжкий. Середній вік пацієнтів - (46,8±2,41) року; чоловіків було 43,6 %, жінок - 56,4 %. ІМТ становив (32,8±1,65) кг/м2, КЦЖ у чоловіків - (0,96±0,011) ум. од., у жінок - (0,9±0,001) ум. од. Середній АТ був (159±1,34/98,7±0,98) мм рт. ст. Підвищений АТ виявлено у 87,3 % хворих, факт гіпотензивної терапії - у 7,3 %. Причому у 6,25 % хворих діагностовано I ступінь АГ, у 81,3 % - II, а у 12,5 % - III. Підвищену глікемію натще виявлено у 92,7 %, порушення ТТГ - у 100 %, причому у 7,27 % на фоні нормальної глікемії натще. Вміст ХС був підвищеним у 44,5 % хворих, ТГ - у 60,9 %, а ХС ЛПВЩ - зниженим у 73,6 %. Частота виявлення гіпертригліцеридемії та зниження ХС ЛПВЩ у цих хворих перевищувала частоту даних компонентів у складі МС у загальній популяції. Дексаметазонова проба була позитивною у 96,9 % хворих.

У IV групу хворих увійшли 59 пацієнтів із тяжкою БА, які протягом тривалого часу вживали системні ГКС і мали ознаки екзогенного гіперкортицизму: ВО (100 %), відкладення жиру на обличчі та шиї - 81,4 %; атрофію м'язів рук - 78 %, нижніх кінцівок - 59,3 %, витончення шкіри на тильних поверхнях кистей рук - 15,3 %, м'язову слабість - 52,5 %, АГ - 78 %, зниження вмісту калію у крові - 50,8 % та підвищення натрію - 23,7 %. Дексаметазонова проба була негативною у всіх хворих даної групи. Середній вік пацієнтів - (49,6±2,31) року, жінок було 59,3 %, чоловіків - 40,7 %. ІМТ становив (31,6±1,17) кг/м2. Порушення глікемії натще виявлено у 64,4 %, ТТГ - у 69,5 %. Рівень ХС ЛПВЩ був зниженим у 64,4 % хворих, а загального ХС та ТГ був підвищеним у 50,8 % та у 74,6 % хворих відповідно. Середній АТ становив 165±1,46/ 99,4±0,92 мм рт. ст. Підвищення АТ виявлено у 78 % хворих, а у 13,6 % - факт гіпотензивної терапії. Причому, у 10,9 % хворих діагностовано I ступінь АГ, у 71,7 % - II, а у 17,4 % - III ступінь.

Таким чином, за наявності МС у хворих на БА встановлено наявність ВТЖ і порушень вуглеводного обміну у 100 %, гіпертригліцеридемії - у 60,9 %, зниженого вмісту ХС ЛПВЩ - у 73,6 %, АГ - у 87,3 %, факт гіпотензивної терапії - у 7,3 % хворих. Якщо у загальній популяції чотири компоненти МС були виявлені у 29 % хворих, три - у 60 %, всі - в 11 % (Бутрова С.А., 2004), то у хворих на БА - у 60 %, 31,8 % і 8,2 % відповідно.

У пацієнтів із БА, ускладненою екзогенним гіперкортицизмом, були виявлені порушення з боку антропометричних параметрів, вуглеводного та ліпідного обмінів, АТ ідентичні таким у хворих на БА у поєднанні із МС. Проте наявність у них патогномонічних ознак синдрому Іценко-Кушинга та негативної малої дексаметазонової проби дозволили виключити МС.

Наші дослідження доводять, що у хворих на БА у поєднанні із ВТЖ висока частота компонентів МС. Тому цілком логічно можна припустити, що до вже існуючих змін у респіраторній системі, які виникають на фоні хронічного запалення бронхів, приєднуються порушення, пов'язані із ожирінням, АГ, розладами вуглеводного та ліпідного обмінів. Встановлено зниження життєвої ємності легень (ЖЄЛ) у пацієнтів із ВТЖ (56,41,37 %) порівняно із такою у пацієнтів I групи (65,82,92 %, р<0,01), що співзвучно із даними інших дослідників (Schachter L. еt al., 2001; Царев В.П., 2002; Tantisira K.G. et al., 2003). У хворих на БА у поєднанні із МС ЖЄЛ (49,51,42 %) була нижчою порівняно із такою у хворих I та II груп (р<0,001) та ідентичною такій у пацієнтів IV групи (50,61,64 %). У хворих усіх груп було виявлено порушення бронхіальної прохідності. Так, у пацієнтів II групи ОФВ1 (54,91,94 %) мав тенденцію до зниження порівняно із такими у хворих I групи (58,62,76 %), а у хворих III (47,51,38 %) і IV груп (48,61,69 %) був нижчим у порівнянні із таким у хворих I (р<0,01) й II груп (р<0,05). Таким чином, наявність ВТЖ та МС у хворих на БА сприяла поглибленню зрушень ФЗД.

Зважаючи на обтяжливий вплив ВТЖ та МС на перебіг БА, ми провели дослідження його клітинно-молекулярних імунних механізмів. Встановлено тенденцію до зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів (СD3+) у хворих на БА із НМТ, а у хворих на БА із ЗМТ (45,83,86 %), ВО (41,23,51 %) та МС (38,12,06 %) - їх зниження порівняно із контролем (р<0,05). Дефіцит Т-клітинної ланки імунітету у хворих із ВО та МС був зумовлений, на відміну від хворих на БА із НМТ, зниженням кількості СD4+-клітин на 15 % і 20 % відповідно. Оскільки рецептор CD4+ несуть клітини із властивостями запуску і регуляції Т-клітинно-залежних імунних реакцій (Хаитов Р.М., 2002), то їхній дефіцит при асоціації даних захворювань є свідченням більш глибокої дискоординації функцій імунної системи.

Дослідженнями Т-супресорної ланки лімфоцитів встановлено депресію CD8+ у хворих всіх обстежених груп із найбільш вираженим їх дефіцитом у II-а (12,31,07 %) і III-а (13,41,52 %, р<0,001) підгрупах. Пригнічення функції Т-супресорів сприяє активації В-лімфоцитів, підвищенню рівня медіаторів алергічного запалення та пригніченню продукції інтерферонів (Малышева Н.Н. и соавт., 2000; Хаитов Р.М., 2002), що може призводити до посилення та персистенції алергічного запалення бронхів. Приєднання ВО та МС у хворих на БА сприяли поглибленню Т-лімфопенії, депресії їх регуляторної субпопуляції - цитотоксичних Т-лімфоцитів, що узгоджується із даними інших авторів при БА (Фещенко Ю.И. и соавт., 2002; Чернушенко К.Ф., 2003), ожирінні (Tanaka S. et al., 2001; Гришкевич Н.Ю. и соавт., 2004), ЦД (Паньків В., 2002; Отченашенко В.А., 2005).

Встановлено пригнічення функції імунного нагляду з боку кілерної фракції лімфоцитів із СD16+-маркерами, число яких у хворих на БА із ВО (8,60,61 %) та МС (8,90,73 %) було нижчим порівняно із контролем (р<0,001) та із таким у хворих I групи (р<0,01). Рівень адгезивних молекул CD11b+ був підвищеним у 1,6 разу у хворих I та II-а підгруп із ЗМТ порівняно із контролем та вдвічі у хворих із ВО та МС. Наявність високої експресії CD11b+ свідчить про підвищену готовність мононуклеарів до вивільнення ними медіаторів запалення (Лукина Е.А., 1998). Експресія CD54+ була підвищеною однаковою мірою у хворих усіх груп, що також порушує імунний гомеостаз.

Виявлено підвищення експресії рецепторів до ІЛ-2 у хворих I групи до 18,8±1,64 (%), а у хворих II-а та III-а підгруп - до 25,4±1,26 (%) і 27,6±2,11 (%) (р<0,001) відповідно. Експресія HLA-DR+-молекул була підвищеною в 1,4 разу у хворих I групи, в 1,5 разу у хворих II-а підгрупи із ЗМТ та вдвічі у хворих із ВО та МС. Встановлено підвищення вмісту В-лімфоцитів із CD22+-маркерами у хворих ІІ-а підгрупи із ВО (34,2±2,44 %) та III-а підгрупи (36,8±3,05 %), що вище порівняно із таким у хворих I групи (р<0,001). Високий рівень CD22+ у хворих на БА у поєднанні із ВО і МС при зниженому вмісті у них CD3+ відображає превалювання В-лімфоцитів над Т-лімфоцитами. Підтверджує дану гіпотезу також підвищена експресія CD23+- рецепторів до IgE, які забезпечують контакт Th2-клітин із В-лімфоцитами (Viksman M.Y. et al., 2002). Рівень CD23+ був максимально високим у хворих на БА із ВО (14,5±0,86 %) і МС (13,8±1,06 %), що свідчить про наявність високої спроможності до участі у запуску IgE-залежних реакцій. Експресія CD45RA+ мала тенденцію до зростання, а пізнього активаційного маркера лімфоцитів (CD71+) знижувалась у хворих усіх груп.

Таким чином, у фазу загострення БА у хворих усіх груп спостерігались різною мірою виражені зрушення у структурі клітинно-молекулярних імунних механізмів запалення, причому найбільш виражені - у хворих на БА із ВО та МС. Виявлені зрушення у хворих на БА із ЗМТ мали проміжний характер між такими у хворих із НМТ та ВО. Порівняно із хворими з НМТ у них встановлено вірогідно нижчий рівень CD16+, CD71+ та вірогідно вищий рівень CD25+. При порівнянні досліджуваних показників між хворими на БА із ВО та МС вірогідної відмінності не виявлено. При порівнянні параметрів у хворих із ВО та МС із такими у хворих із НМТ встановлено вірогідно нижчий рівень CD8+, CD16+, CD71+ поряд із вірогідно вищим рівнем CD22+, CD23+, CD25+ та HLA-DR+-молекул. Отже, наявність ВО та МС може сприяти більш вираженій активації гуморальної ланки імунітету, зниженню резистентності до інфекційних агентів і посиленню запального процесу.

Важливі висновки щодо впливу ВО і МС на зрушення у клітинному імунітеті можна зробити, проаналізувавши їх зміну в ході лікування. Так, наприкінці лікування у хворих I групи та II-а підгрупи із ЗМТ спостерігалась нормалізація кількості Т-лімфоцитів, Т-хелперів, експресії CD11b+, CD22+, HLA-DR+-молекул. Поряд із цим залишався на зниженому рівні вміст: CD8+ (18,2±1,38 і 17,3±1,34 %), CD16+ (9,9±0,9 і 13±1,05 %), CD71+ (1,3±0,17 і 2,6±0,29 %), а на підвищеному: CD23+ (8,1±0,66 і 8,1±0,45 %), CD25+ (13,9±1,37 і 15,2±1,41 %) та молекул адгезії CD54+ (38,8±3,07 і 40,9±2,12 %). У хворих II-а підгрупи із ВО і III-а підгрупи зберігався зниженим рівень CD3+ (40±2,37 і 39,1±2,49 %), CD8+ (14,1±1,17 і 14,4±1,20 %) та підвищеним CD11b+ (35,1±2,28 і 41,7±2,21 %), CD54+ (45±2,14 і 53,9±3,49 %). Одним із протизапальних механізмів ГКС є гальмування експресії рецепторів молекул адгезії (Barnes P., 1998), проте у хворих на БА із ВО та МС даний ефект не реалізовувався повною мірою та їх рівень залишався підвищеним.

Експресія CD25+ зберігалась на підвищеному рівні у пацієнтів II-а підгрупи із ВО (19,81,2 %) і III-а підгрупи (17,80,99 %), залишаючись вищою порівняно із такою у хворих I групи (р<0,05). Відомо, що CD4+CD25+ і CD8+CD25+ Т-лімфоцити пригнічують проліферацію клонів Тh1-клітин (Cosmi L. et al., 2004), а CD4+CD25+ продукують ІЛ-4, гальмуючи продукцію ІФН-г (Pontoux C. et al., 2002; Bellinghausen I. et al., 2003) та цитотоксичну активність натуральних кілерів, Т-супресорів (Azuma T. et al., 2003). Тому підвищена експресія CD25+ може сприяти збереженню активності персистуючого алергічного запального процесу у хворих на БА у поєднанні із ВО та МС.

Рівень експресії пізнього активаційного маркера HLA-DR+ у хворих на БА із ВО (28,11,67 %) та МС (352,22 %) залишався вищим порівняно із показником у хворих I групи (р<0,01). Оскільки Т-клітини, що експресують HLA-DR+-молекули, спонтанно продукують ІЛ-4 (Резник И.Б., 1998), то виражене підвищення їх рівня у хворих із ВО і МС у фазу відносної ремісії свідчить про подальшу активацію Тh2-хелперів і хронізацію алергічного запалення. Рівень експресії пізнього маркера активації (CD71+) залишався зниженим у хворих усіх груп, що свідчить про наявність порушень функції фагоцитозу, оскільки даний рецептор є одним із важливих компонентів протимікробного захисту (Жаворонков А.А. и соавт., 1999).

Таким чином, протизапальний ефект ЗПЛ проявився у зниженні рівня експресії активаційних маркерів лімфоцитів (CD25+, CD23+, HLA-DR+), молекул адгезії (CD11b+, CD54+) та вмісту CD22+ у хворих усіх груп. Поряд із цим, спостерігалося стійке зниження вмісту цитотоксичних клітин (CD8+, CD16+, CD71+). У пацієнтів із ВО показники експресії CD11b+, CD16+, CD22+, CD23+, CD25+, CD54+, CD71+, HLA-DR+ залишалися вірогідно відмінними від таких у контролі, а рівень CD11b+, CD22+, CD23+, CD25+, CD54+ був вірогідно відмінним від таких у хворих на БА із НМТ. У хворих на БА у поєднанні із МС спостерігалась ідентична динаміка, лише рівень молекул адгезії (CD11b+, CD54+) та HLA-DR+ -молекул залишався вищим за такий у хворих на БА із ВО.

Оскільки виражені зміни з боку клітинного імунітету спостерігались у пацієнтів із БА та ВО ще до формування повного МС, вони потребують уваги у плані розроблення методів їх корекції з метою профілактики більш виражених зрушень, які спостерігаються за наявності МС.

Вивчення антигенного складу мембран НГ показало підвищення кількості клітин, що мають здатність до адгезії в 1,6 разу у хворих I групи та II-а підгрупи із ЗМТ, вдвічі - у хворих II-а підгрупи із ВО та III-а підгрупи. Підвищена експресія CD11b+ на НГ свідчить про підвищену їх готовність до активації, яка призводить до звільнення лізосомальних ферментів і сприяє прогресуванню запального ураження бронхів. Про це свідчить наявність позитивного кореляційного взаємозв'язку між концентрацією ІЛ-8, ФНП-б та експресією CD11b+ у хворих на БА у поєднанні із ВО та МС.

Рівень експресії рецепторів ІЛ-2 (CD25+) у пацієнтів усіх груп перевищував показник у контролі, але у хворих на БА із ВО (55,8±4,68 %) та МС (54,5±4,76 %) був вищим порівняно із контролем (25,6±3,08 %, р<0,001) та із таким при НМТ (40,9±4,53 %, р<0,01). Аналіз відносного вмісту НГ, що експресують CD16+, показав його підвищення, причому, їх рівень був вищим у хворих II-а та III-а підгруп у порівнянні із таким у хворих I групи (р<0,05). У результаті лікування знижувалась експресія CD11b+ та CD16+ до показника контролю у хворих I і III-а підгруп. Нормалізація експресії CD11b+ у хворих III-а підгрупи, на нашу думку, зумовлена застосуванням статинів, які мають виражену протизапальну активність поряд із ГКС. Рівень експресії CD25+ у хворих II-а (15,5±1,03 %) та III-а підгруп (7,5±0,51 %) залишався вищим за такий у хворих із НМТ (3,4±0,38 %, р<0,001), що свідчить про гіперергічний характер у них функціональної активності НГ.

Зважаючи на те що визначення рівнів продукції про- та протизапальних цитокінів є важливим показником оцінки імунного стану (Сепиашвили Р.И., 2003; Симбирцев А.С., 2004), ми дослідили вплив ВО та МС на стан цитокінової регуляції у хворих на БА. Вміст ІЛ-4 був підвищеним у хворих усіх груп (83,7±5,2; 82,6±5,53; 82,8±3,51 і 86,3±5,3 пг/мл, р<0,001), причому відмінностей між групами не виявлено. Наприкінці лікування встановлено зниження рівня ІЛ-4, проте у хворих на БА із ЗМТ, ВО і МС він залишався вищим (38,7±2,77; 47,8±3,37 і 57,8±4,13 пг/мл відповідно) за такий у хворих із НМТ (30,4±1,8 пг/мл, р<0,05). Причому, у хворих на БА із ВО він був вищим, ніж у хворих із ЗМТ (р<0,05), а у хворих на БА у поєднанні із МС - вищим, ніж у хворих із ЗМТ та ВО (р<0,001).

Паралельно встановлено зменшення ІФН-г у хворих I групи до (91,8±6,01) пг/мл (р<0,01), II-а підгрупи із ЗМТ - до (77±5,0) пг/мл (р<0,001), а із ВО - до (69,5±5,49) пг/мл (р<0,001). Наприкінці лікування вміст ІФН-г підвищувався у хворих I групи до показника контролю, а у пацієнтів із ЗМТ та ВО мав лише тенденцію до зростання. Оскільки ІФН-г має супресивну дію на синтез IgE, то його дефіцит при надлишку ІЛ-4 зумовлює посилення алергічного запалення (Зайцева О.В., 2001). Вміст ІФН-г у пацієнтів III-а підгрупи до лікування становив (185,8±12,6) пг/мл, що було вищим порівняно із показником контролю (р<0,01) та із таким у хворих із НМТ та ЗМТ (р<0,001). Виявлене підвищення рівнів ІЛ-4 та ІФН-г у фазу загострення у хворих на БА у поєднанні із МС відображає підвищення активності як Тh2-, так і Th1-типів клітин серед CD4+-лімфоцитів. У фазу відносної ремісії захворювання спостерігалось збереження на попередньому рівні ІФН-г поряд із одночасним зниженням рівня ІЛ-4, що свідчить про переключення імунних реакцій із Th2-типу на Th1-тип клітин. Згідно з даними літератури індукція Th1-хелперної відповіді у випадку Th2-опосередкованої гіперреактивності бронхів здатна посилювати її запальний характер (Yssel H., 2001).

Виявлено збільшення вмісту ФНП- втричі у хворих I групи та у 6 разів у хворих II-а підгрупи із ЗМТ. Найвищі цифри ФНП- виявлені у хворих II-а підгрупи із ВО (204±11,5) пг/мл та III-а підгрупи (228±11,6) пг/мл і на відміну від хворих I групи вони залишались підвищеними у фазу відносної ремісії.

Встановлено підвищення ІЛ-6 у хворих I групи до (110±7,43) пг/мл, у хворих II-а підгрупи - до (176±11,6) пг/мл. За наявності ВО та МС рівні ІЛ-6 становили (254±16,9) та (254±13,3) пг/мл відповідно. Наприкінці лікування рівень ІЛ-6 знижувався до норми лише у пацієнтів I групи. Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнями ІЛ-6 і ФНП-б та ІМТ, сильний - із ОВЖТ. Отримані результати свідчать про те, що не лише активовані ІКК, а і ВЖТ є джерелом продукції ІЛ-6 і ФНП-б.

Вміст ІЛ-8 був підвищеним у 3-6 разів порівняно із контролем, причому найвищий рівень відмічено у хворих на БА із ВО (142±8,25 пг/мл) і МС (138±9,9 пг/мл). Після лікування вміст ІЛ-8 у хворих I групи знижувався до (48±4,29) пг/мл (р<0,01), у хворих II-а підгрупи із ЗМТ - до (72±5,22) пг/мл (р<0,001), що було вищим за такий показник у хворих із НМТ (р<0,001). У хворих II-а підгрупи із ВО та IIІ-а підгрупи рівень ІЛ-8 знижувався до (101±6,15) пг/мл і (102±9,8) пг/мл відповідно перевищуючи при цьому показник у контролі (р<0,001) і такий у хворих із НМТ (р<0,001).

Збереження прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8 та ФНП-) на підвищеному рівні у хворих на БА у поєднанні із ВО та МС у фазу відносної ремісії свідчить про подальше персистування хронічного запального процесу, яким є за своєю суттю і БА, і ожиріння, оскільки підвищення вмісту маркерів запалення в осіб із ізольованим ожирінням дозволяє розглядати його як хронічний запальний стан малої інтенсивності (Yidkin J.S. et al., 1999). Отже, підтверджена раніше ефективність ГКС щодо гальмування синтезу прозапальних цитокінів (Waserman S. et al., 2000; Шапорова Н.Л. и соавт., 2003) у хворих із асоційованою патологією проявлялась не на належному рівні.

Порівняльне дослідження апоптозу лімфоцитів і нейтрофілів показало, що вміст апоптичних лімфоцитів був підвищеним у хворих I групи (12,70,68 %, р<0,01) та II-а підгрупи із ЗМТ (10,9±0,87 %, р<0,01), а у хворих на БА із ВО та МС знижувався до (5,20,46) % (р<0,001) та (4,50,37) % (р<0,001) відповідно. Встановлено зворотний кореляційний зв'язок між ОВЖТ та вмістом апоптичних лімфоцитів.

Феномен затримки апоптозу лімфоцитів є важливим, ключовим фактором патогенезу алергічного запалення при БА (Hamzaoui K. еt al., 1999; Vignola A.V. et al., 2001) і призводить до інфільтрації ними бронхів із звільненням широкого спектра цитокінів, які здатні посилювати запалення (Melis M. et al., 2002). Відомий проапоптичний ефект ГКС по відношенню до лімфоцитів не був реалізованим повною мірою у хворих на БА у поєднанні із ВО і МС, що може свідчити про превалювання у них антиапоптичних стимулів.

У хворих II-а підгрупи із ВО та III-а підгрупи зниження вмісту апоптичних лімфоцитів супроводжувалось зниженням експресії CD95+ до (22,62,04) % (р<0,01) і (16,71,07) % (р<0,001) відповідно. Причому у хворих на БА у поєднанні із ВО і МС рівень експресії CD95+ був нижчим порівняно із таким у хворих I групи (р<0,001). Знижений вміст СD95+ та апоптичних лімфоцитів у периферичній крові може бути зумовлений біологічною активністю жирової тканини, зокрема підвищеною продукцією прозапальних цитокінів.

Встановлено зниження вмісту апоптичних НГ у пацієнтів усіх груп із мінімальним їх рівнем у II-а підгрупи із ВО (3,40,38) % і III-а підгрупи (1,80,18) %; р<0,001). Проведене нами дослідження взаємозв'язку між апоптозом НГ та експресією ними CD95+ показало, що у міру зменшення числа апоптичних нейтрофілів знижувалась експресія маркера готовності до апоптозу. Так, мінімальний її рівень відмічався у хворих на БА у поєднанні із ВО та МС - (3,80,29) % (р0,01) і (2,80,3) % (р0,05) відповідно. Отже, можна думати про те, що гальмування апоптозу нейтрофілів при БА відбувається на рівні Fas-залежних механізмів.

Після лікування у хворих I групи та II-а підгрупи із ЗМТ вміст апоптичних лімфоцитів і нейтрофілів наближався до контролю, а у пацієнтів II-а підгрупи із ВО та III-а підгрупи залишався зниженим порівняно із контролем та із таким у хворих із НМТ. Подовжене виживання лімфоцитів і нейтрофілів може сприяти персистенції та прогресуванню алергічного запального ураження дихальних шляхів.

Дослідження системи протеолізу показало підвищений вихідний рівень СПА у пацієнтів обстежених груп із максимальним її рівнем у хворих II-а підгрупи із ВО (43,8±3,5 мкмоль/хвЧл, р<0,001) та III-а підгрупи (48,8±4,24 мкмоль/хвЧл, р<0,001). Причому рівень СПА у них був вищим порівняно із таким у хворих I групи (р0,001), а у пацієнтів III-а підгрупи - вищим за такий у хворих II-а підгрупи (р0,001).

Виявлено підвищення ЕПА у хворих I групи - до (179±7,84) мО/мл (р<0,05) та до (198±9,43) мО/мл (р<0,001) у хворих II-а підгрупи із ЗМТ. ЕПА була максимально високою у хворих на БА у поєднанні із ВО (396±16,9 мО/мл, р<0,001) та МС (398±18,9 мО/мл, р<0,001). При цьому рівень ЕПА був вищим не лише порівняно із контролем, а і з таким у хворих на БА із НМТ (р<0,001). Виявлені зміни у системі протеолізу призводять до неконтрольованого протеолізу сполучної тканини легень, прогресування обструктивних змін у легенях (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988, 2005; Федосеев Г.Б., 1998; Miravitlles M. et al., 2002), зумовлює порушення з боку імунної, фібринолітичної (Vignola A. et al., 1998) та серцево-судинної систем (Самохина Л.М., 2004, 2005).

Рівень 1-ІП був максимально підвищеним у хворих на БА у поєднанні з ВО до (2,68±0,18) г/л (р<0,001) і МС - до (2,84±0,17) г/л (р<0,001), що можна оцінити як компенсаторну реакцію, спрямовану на ліквідацію надмірного протеолізу. Підтверджено також роль гіперпродукції ІЛ-6 у синтезі 1-ІП встановленим позитивним кореляційним зв'язком між їх рівнями.

Вміст 2-МГ, що є одним із інгібіторів фібринолізу, і основним інгібітором Кк (Веремеенко К.Н. и соавт., 2005), був підвищеним у пацієнтів II-а підгрупи із ВО до (2,55±0,14) г/л (р<0,001), III-а підгрупи до (2,68±0,18) г/л (р<0,001), що може свідчити про високу активність запального процесу та про зниження антитромбінового потенціалу. У хворих на БА у поєднанні із ВО і МС встановлено позитивний кореляційний зв'язок між вмістом 2-МГ та ФНП-б, а також між продукцією ІЛ-6 та 2-МГ, що підтверджує відому роль ФНП-б та ІЛ-6 у стимуляції синтезу білків гострої фази запалення.

Вивчення сумарного вмісту інгібіторів плазміну (2-антиплазміну, 2-МГ, 1-ІП) показало їх підвищення у хворих із ВО та МС (274±17,3; 289±18,9 ум. од. відповідно р<0,001), що свідчить про сповільнення фібринолізу. Поряд із цим виявлено зниження ХЗФА до (2,90,16) ммоль/год.Чл та (3,10,19) ммоль/год.Чл відповідно. Встановлено позитивний зв'язок між ІМТ пацієнтів і рівнем продукції прозапальних цитокінів, а також між вмістом інгібіторів плазміну та ФНП-б, ІЛ-6, що свідчить про зростання у них прокоагулянтного потенціалу, про що повідомляли й інші автори (Витковский Ю.А. и соавт., 2001).

Дослідження кініногенезу у пацієнтів I та II-а підгрупи із ЗМТ показало зниження вмісту ПКк, кінінази II та зростання активності Кк. У хворих на БА у поєднанні із ВО та МС, незважаючи на високу СПА, спостерігалось зниження вмісту Кк (р<0,05), що супроводжувалось зменшенням рівня ПКк, зростанням інактивуючої дії плазми по відношенню до кінінів - підвищенням кінінази II.

У результаті проведеного лікування СПА і ЕПА та вміст 1-ІП наближались до показника у контролі у хворих I групи та II-а підгрупи із ЗМТ зберігались на підвищеному рівні у хворих II-а підгрупи із ВО (38,23,61 мкмоль/хвЧл; 23917,9 мО/мл відповідно) та III-а підгрупи (39,93,98 мкмоль/хвЧл; 26515,8 мО/мл). Вміст інгібіторів плазміну у хворих II-а підгрупи із ВО і III-а підгрупи знижувався до (23911,9) ум. од. і (23010,2) ум. од. відповідно (р<0,01). ХЗФА у хворих II-а та III-а підгруп залишалась нижчою за контрольний показник на 15,6 % і 14,6 % відповідно, та за такий показник у хворих I групи (р<0,001). Збереження на підвищеному рівні інгібіторів плазміну та на зниженому ХЗФА у хворих на БА у поєднанні із ВО і МС у фазу відносної ремісії свідчить про те, що у даного контингенту пацієнтів, на відміну від хворих із ізольованим перебігом БА, зберігаються зрушення у системі фібринолізу.

Вміст ПКк, кінінази II знижувався у пацієнтів I та II-а підгруп із ЗМТ, а вміст Кк підвищувався. У хворих із ВО та МС, незважаючи на високу СПА, спостерігалось зниження вмісту Кк, ПКк, підвищення кінінази II. Таким чином, у хворих на БА базисна ступенева терапія сприяла зменшенню дисбалансу у системі протеоліз-інгібітори, хоча у пацієнтів із БА у поєднанні із ВО і МС повної його ліквідації не настало.