АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ВПЕРШЕ ДІАГНОСТОВАНИй ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ІЗ БАКТЕРІОВИДІЛЕННЯМ ЗАЛЕЖНО ВІД КІЛЬКОСТІ ТА РОЗМІРІВ ДЕСТРУКЦІЙ

Литвиненко Наталія Анатоліївна

Litvinenko N.A. Treating efficiency of patients with newly detected sputum positive lung tuberculosis depending on amount and size of destructions. - Manuscript.

Thesis for conferring the scientific degree of Candidate of Medical Science in speciality 14.01.26 - phthisiology. - Institute of phthisiology and pulmonology named by F.G. Yanovsky Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

The dissertation is devoted to an actual problem of phthisiology - increase the treating efficiency of patients with newly detected sputum positive lung tuberculosis with large or plural destructions in the lung.

It was established, that the treating efficiency of these patients depends on the amount, the size of destructions and the intensity of chemotherapy in the beginning of chemotherapy. Our investigation demonstrates that is necessary to use 4 antituberculosis drugs in the beginning of chemotherapy for patients with single small destruction, and 5 and more antituberculosis drugs in the beginning of chemotherapy for patients with single big or plural destructions.

It was proved, that application of 5 antituberculosis drugs, in comparison with application 4 antituberculosis drugs, in the beginning of chemotherapy, raises frequency of the sputum conversion, reduces frequency of relapses at patients with single big or plural destructions.

Key words: newly detected sputum positive lung tuberculosis, amount of destructions, size of destructions, intensity of chemotherapy.

Аннотация

Литвиненко Н.А. Эффективность лечения больных с впервые диагностированным туберкулезом легких с бактериовыделением в зависимости от количества и размера деструкций. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.26 - фтизиатрия. - Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена актуальной задаче фтизиатрии - повышению эффективности лечения больных с впервые диагностированным туберкулезом легких с бактериовыделением, большими и множественными деструкциями.

Эффективность лечения таких больных существенно зависит от распространенности процесса, количества и размера деструкций, резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам, интенсивности противотуберкулезной терапии от её начала. Количество и размеры деструкций в легких - объективные критерии для установления интенсивности химиотерапии её начала. Первичная резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам у ранее не леченных больных определяется в процессе терапии и является критерием для её коррекции.

В результате антибактериальной терапии прекращение бактериовыделения достигается реже - у больных с множественными деструкциями (88,3%), чем у больных с одной деструкцией (95,1%). У больных с множественными деструкциями они заживают в 1,3 раза реже (у 60,2%), чем у больных с одной деструкцией (80,9%). Наличие больших деструкций (диаметром 4 см и больше), по сравнению с деструкциями малого и среднего размера (диаметром до 4 см), значительно снижает результаты лечения: частота бактериовыделения снижается на 14,7% (с 95,6 до 80,9%), а заживление деструкций на 34,6% (с 80,2 до 45,6%).

В результате применения 5 или 4-х противотуберкулезных препаратов от начала химиотерапии у больных с одной деструкцией небольших размеров, бактериовыделение прекращается (97,3 - 94,6%), и деструкции заживают (89,2 - 82,1%) с одинаковой частотой. При деструкциях больших размеров бактериовыделение прекращается у 100,0 против 86,7%, а деструкции заживают у 85,7 против 60,0%, (P > 0,05). После излечения больных с одной небольшой деструкцией, рецидивы туберкулеза возникали только у больных, которых лечили 4-мя противотуберкулезными препаратами (8,8%).

У больных с множественными небольшими деструкциями в результате применения 5-и и большего количества антибактериальных препаратов от начала химиотерапии, по сравнению с применением 4-х, бактериовыделение прекратилось на 6,8% (с 93,2 до 100,0%) чаще, деструкции зажили на 17,2% (с 69,5 до 86,7%) чаще. Частота и сроки ликвидации тубинтоксикации одинаковые, в случае применения как 4, так и 5-и антибактериальных препаратов от начала лечения. У больных с множественными большими деструкциями в результате применения 5 препаратов, по сравнению с 4-мя, частота прекращения бактериовыделения повышается на 29,1% (с 59,1 на 88,2%), сокращаются средние сроки ликвидации туберкулезной интоксикации на 1,5 месяца, заживление деструкций - на 1,2 мес. После излечения, у больных с одной большой или множественными деструкциями в легких, в результате применения 5-и противотуберкулезных препаратов от начала лечения, по сравнению с 4-мя, рецидивы туберкулеза возникали реже (у 4,5 и 28,9% больных).

Эффективное применение стандартной краткосрочной контролируемой терапии (DOTS) в классическом варианте, возможно только у 19,7% больных. Это связано с тем, что, в большинстве случаев через 3 месяца от начала лечения, возникают факторы, которые вынуждают продолжать интенсивную фазу лечения. Основные из них: выявление у 27,3% больных первичной резистентности МБТ, сохранения бактериовыделения (у 19,7%) и деструкций (у 24,2%).

В результате применения от начала лечения индивидуализированных методик антибактериальной терапии, адекватно количеству и размерам деструкций, по сравнению с применением методики DOTS, значительно чаще определяется прекращение бактериовыделения (у 97,0 против 77,0%) и заживление деструкций (у 77,0 против 60,6%).

Частота побочных реакций после применения 4 или 5-и и большего количества препаратов существенно не отличается и также не зависит от количества, размеров деструкций.

У больных с множественными большими деструкциями вторичная резистентность МБТ возникла только у 23,8% пациентов, которые принимали 4 противотуберкулезных препарата от начала лечения. У остальных пациентов, частота развития вторичной резистентности МБТ не превышала 7,1%, и не зависела от количества, размера деструкций и интенсивности лечения.

Ключевые слова: впервые выявленный туберкулез легких с бактериовыделением, количество деструкций, размеры деструкций, интенсивность химиотерапии.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Епідеміологічна ситуація з туберкульозу в Україні на даний час має негативний характер. У країні захворюваність на туберкульоз із бактеріовиділенням з року на рік невпинно зростає: з 12,9 на 100 тис. населення у 1990 році до 29,3 - у 2004 році (Фещенко Ю.І., 2002, 2004). Причому, у структурі захворюваності збільшується кількість як вперше діагностованих деструктивних форм туберкульозу (Ільницький І.Г., 2003; Порівняльні дані про розповсюдженість туберкульозу, 2004), так і ВІЛ-асоційованого туберкульозу (Мельник В.П., 2003). У той же час доведено, що велика кількість МБТ, резистентних до основних протитуберкульозних препаратів, знаходиться саме у великих та множинних деструкціях, де існують усі сприятливі умови для життєздатності та розмноження таких мікроорганізмів-мутантів (Богадельникова И.В., 1997; Черенько С.О., 1998; Пухлик Б.М., 1999; Журило О.А., 2004). Найбільш актуальним питанням на даний час є розробка сучасних інтенсивних режимів хіміотерапії у хворих із великими та множинними деструкціями, з тим, щоб застосовано було не менше 5 антибактеріальних препаратів (АБП), до яких МБТ чутливі (Бялик Й.Б., 1996, 2003).

Одним із важливих чинників, що дозволить покращити епідеміологічний стан із туберкульозу в нашій країні є зменшення кількості бактеріовиділювачів, котрі є загрозою зараження для оточуючих (Мельник В.М., 1997). Дуже важливо, у короткі строки виліковувати максимальну кількість хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, з тим, щоб зменшити частоту невдалого лікування та розвитку хронічних форм туберкульозу і попередити виникнення рецидивів (Панасюк О.В., 1997; Петренко В.І., 1999; Бялик Й.Б., 2002; Процюк Р.Г., 2003). Але, на даний час, за різними рекомендаціями, існують різноманітні критерії вилікування туберкульозу. За програмою DOTS, котра застосована у багатьох країнах світу, основним критерієм вважається лише припинення бактеріовиділення (Frieden T.R., 2002). За вітчизняними рекомендаціями, основними критеріями вилікування є припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій (Асмолов О.К., Крижанівський Д.Г., Шальмін А.С., 2004). На даний час, згідно програми DOTS, хіміотерапія хворих на вперше діагностований туберкульоз легень стандартизована (Treatment of tuberculosis, 1997; Moulding T.S., 1999; O'Boyle J.J., 2002), але залишається низка досить важливих, досі не вирішених питань. Особливо це стосується найбільш важкого контингенту хворих І категорії, зокрема хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, що виявлені вперше та раніш не лікувались. У доступній літературі не існує чітких рекомендацій щодо лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз (ВДТБ), залежно від кількості та розмірів деструкцій.

В Україні і Російській Федерації згідно відповідних наказів Міністерств охорони здоров'я та у багатьох країнах світу за рекомендаціями ВООЗ застосовується декілька стандартних методик лікування для хворих на вперше діагностований туберкульоз (Migliori G.B., 1999; Наказ МОЗ України № 499, Приказ Министерства здравоохранения РФ № 109, 2003). Згідно цим документам інтенсивну фазу лікування пропонується розпочинати 4 або 5-а протитуберкульозними препаратами, як щоденно, так і інтермітуюче, але в жодному із них не враховується перед початком лікування наявність, кількість та розміри деструктивних уражень легень. Існують вітчизняні дослідження, у котрих описано, що поширеність деструктивних уражень легень має негативний вплив на ефективність лікування хворих із ВДТБ (Мельник В.М., 1997; Бялик Й.Б., 2002; Крижанівський Д.Г., Шальмін А.С., 2004). Також наведені роботи іноземних авторів, присвячені вивченню впливу на ефективність лікування кількості та (або) розмірів деструкцій. Визначено, що такі хворі є групою ризику невдач лікування та розвитку рецидивів (American Thoracic Society, 2003). Але недоліками цих досліджень є відсутність рекомендацій щодо удосконалення хіміотерапії хворим на ВДТБ, залежно від поширеності та вираженості деструктивних уражень легень, з метою підвищення ефективності лікування.

Не вирішене і основне практичне питання про доцільність урахування кількості та розмірів деструктивних уражень легеневої тканини при виборі того чи іншого за інтенсивністю режиму лікування, і якщо так, то скільки препаратів, залежно від цих чинників, треба призначити хворому від початку хіміотерапії?

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідних тем Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України: “Вивчити епідеміологічну ситуацію з туберкульозу в Україні в умовах епідемії, її регіональні особливості, причини погіршення, ефективність виявлення і лікування хворих на цю недугу та розробити організаційні заходи їх поліпшення” (№ державної реєстрації 0204U000027); “Вивчити найближчі та віддалені результати лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень” (№ державної реєстрації 0104U000933).

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням шляхом застосування індивідуалізованих методик антибактеріальної терапії залежно від кількості та розмірів деструкцій у легенях.

Задачі дослідження

1. Визначити основні фактори, що знижують ефективність лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.

2. Вивчити вплив на ефективність лікування кількості та розмірів деструкцій у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.

3. Встановити ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням з однією та множинними деструкціями різного розміру, за умови застосування від початку хіміотерапії 4 та 5-и і більшої кількості препаратів.

4. Визначити місце режимів DOTS у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.

5. Встановити віддалені результати лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням, залежно від розмірів та кількості загоєних деструкцій.

6. Вивчити характер та частоту побічної дії антибактеріальних препаратів у хворих із різною кількістю і розмірами деструкцій залежно від інтенсивності антибактеріальної терапії.

7. Вивчити частоту розвитку резистентності МБТ у хворих з однією та множинними деструкціями різних розмірів, залежно від інтенсивності антибактеріальної терапії.

Об'єкт дослідження: вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням.

Предмет дослідження: ефективність лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень залежно від інтенсивності антибактеріальної терапії, кількості та розмірів деструкцій.

Методи дослідження: клінічні (анамнез, огляд пацієнтів, фізикальне обстеження), лабораторні (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічне дослідження крові), рентгенологічні (оглядова рентгенографія у прямій та боковій - за показаннями, проекціях, лінійна томографія легень, спіральна комп'ютерна томографія легень - за показаннями), мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що безпосередня ефективність і віддалені результати лікування залежать окремо від кількості, розміру деструкцій у легенях і адекватності застосування 4-х чи 5-и препаратів від початку хіміотерапії.

Вперше встановлено, що у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням, об'єктивними критеріями вибору інтенсивності режиму від початку хіміотерапії є кількість та розміри деструкцій.

Вперше серед контингенту хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням проведене порівняння ефективності лікування, у разі застосування стандартної методики DOTS і індивідуалізованих режимів антибактеріальної терапії із 4 та 5-и і більшої кількості АБП.

Встановлено, що стандартний короткостроковий курс лікування (DOTS) доцільно застосовувати у хворих з однією невеликою (діаметром менше 4 см) деструкцією в легенях. Застосування 5-и і більшої кількості препаратів від початку хіміотерапії має перевагу перед лікуванням 4-а препаратами, а саме: у хворих із одною великою деструкцією (діаметром 4 см і більше) підвищуються частота припинення бактеріовиділення на 13,3% (з 86,7 до 100%), та частоти загоєння деструкцій на 15,7% (з 60 до 85,7%); у хворих із множинними невеликими деструкціями підвищується частота припинення бактеріовиділення на 6,8% (з 93,2 до 100,0%), та частота загоєння деструкцій на 17,2% (з 69,5 до 86,7%); у хворих із множинними великими деструкціями (діаметром 4 см і більше) підвищується частота припинення бактеріовиділення на 29,1% (з 59,1 до 88,2%), скорочуються середні строки ліквідації тубінтоксикації на 1,5 місяці, загоєння деструкцій на 1,2 місяці та на 23,8% рідше розвивається вторинна резистентність МБТ.

Встановлено, що у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із великою або множинними деструкціями, застосування від початку хіміотерапії 5-и і більшої кількості препаратів, порівняно з призначенням 4-х, знижує частоту рецидивів (на 24,4%).

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені основні фактори, які суттєво знижують ефективність лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням: великі та множинні деструкції в легенях, первинна резистентність МБТ до антибактеріальних препаратів, інтенсивність антибактеріальної терапії від початку хіміотерапії. Кількість та розміри деструкцій у легенях були визначені як критерії для призначення у цього контингенту хворих необхідної кількості препаратів від початку стандартних режимів лікування, що наведені в “Інструкції про групування диспансерних контингентів протитуберкульозних закладів та її застосування”, затвердженої наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499. У хворих з великою або множинними деструкціями в легенях рекомендовано застосовувати режим, у котрому від початку хіміотерапії призначається 5 та більша кількість протитуберкульозних препаратів. У хворих з однією невеликою деструкцією в легенях достатньо застосовувати від початку хіміотерапії 4-х компонентний режим лікування.

Запропоновані у дисертації методи лікування туберкульозу легень впроваджені у ІІ терапевтичному відділенні Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України; кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини; кафедрі фтизіатрії з курсом пульмонології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України. Прочитані лекції на кафедрі туберкульозу Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 2005).

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведений літературний та патентний пошук, проаналізовано значний перелік літературних джерел і здійснено літературний огляд, планування досліджень, аналіз клінічних спостережень і медичної документації усіх хворих, що увійшли у дисертаційне дослідження, складання бази даних на них, статистична обробка матеріалу, аналіз та інтерпретація одержаних результатів, їх зіставлення з літературними даними. Висновки і практичні рекомендації на основі проведених досліджень сформульовані автором разом із науковим керівником. Усі наукові результати проведених досліджень, які виносяться на захист, отримані автором самостійно.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на двох науково-практичних конференціях Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського: “Ефективність лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням залежно від кількості, розмірів деструкцій” (Київ, 2004 р.); „Ефективність лікування хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень із бактеріовиділенням та множинними деструкціями” (Київ, 2005 р.), були представлені на Європейському конгресі хвороб органів дихання (Стокгольм, 2002 р.), на ІІІ з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2004 р.); на науково-практичній конференції Національного Медичного Університету ім. О.О. Богомольця (Київ, 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць у профільних виданнях, серед них 9 статей у фахових журналах, 1 стаття за матеріалами науково-практичної конференції Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, 1 тези за матеріалами III з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, 1 - Європейському конгресі хвороб органів дихання, отримано 1 патент на винахід.

Структура дисертації. Робота викладена на 158 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 28 таблицями та 18 рисунками, складається із вступу, 7 розділів (огляду літератури, 6 розділів власних досліджень), аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Список використаних джерел нараховує 267 найменувань.

1. Основний зміст

Об'єкт і методи дослідження. Клінічний перебіг туберкульозу та ефективність лікування хворих вивчалися у дослідженні, яке включало 311 хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням. Більшість із них (227 пацієнтів) лікувалися у клініці фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, менша частина (84 особи) - у стаціонарі Міської протитуберкульозної лікарні № 1 м. Києва. Серед загальної кількості хворих, 61 (19,6%) із них нерегулярно приймали протитуберкульозні препарати і (або) самовільно переривали лікування, як правило, на фоні зловживання шкідливими звичками, та передчасно виписані зі стаціонару (недисципліновані). Інші 250 осіб не порушували лікарняний режим у стаціонарі та регулярно приймали протитуберкульозні препарати протягом стаціонарного етапу лікування (дисципліновані). Для об'єктивної оцінки ефективності застосування методик лікування у груп порівняння, подальше дослідження та вивчення цих результатів проводили лише серед дисциплінованих хворих (250 осіб - загальна кількість хворих).

Вивчено наявність зв'язку між частотами припинення бактеріовиділення, загоєння деструкцій та наступними негативними факторами: поширені зміни (ураження більше 1 долі при однобічній локалізації процесу та двобічні процеси будь-якої локалізації); множинні деструкції (2 та більше деструкцій); великі деструкції (4 см і більше у діаметрі); резистентність МБТ до протитуберкульозних препаратів; частота бічних реакцій від хіміотерапії; наявність супутніх захворювань та (або) ускладнень туберкульозу легень; застосування від початку хіміотерапії 4 АБП. Застосовували аналіз таблиці виду 2хK, шляхом порівняння критеріїв ч² розрахункового (змінного) та ч² критичного (сталого), яке дорівнювало 3,84. У разі, якщо розрахункове значення було більше критичного, гіпотезу про рівність відкидали та приймали гіпотезу про наявність суттєвого зв'язку між негативними факторами та частотами припинення бактеріовиділення, загоєння деструкцій.

Пацієнтів, яких включили у дослідження, поділили на групи, відповідно до кількості та розмірів деструкцій у легенях та призначених від початку хіміотерапії різних за інтенсивністю режимів лікування:

1 група - хворі (56) з 1-ю деструкцією, розміром менше 4 см, та із застосуванням 4 препаратів від початку хіміотерапії (1CV<4см4АБП);

2 група - хворі (37) з 1-ю деструкцією, розміром менше 4 см та із застосуванням 5 препаратів від початку хіміотерапії (1CV<4см5АБП);

3 група - хворі (15) з 1-ю деструкцією, яка дорівнює або більше 4 см та із застосуванням 4 препаратів від початку хіміотерапії (1CV?4см4АБП);

4 група - хворі (14) з 1-ю деструкцією, яка дорівнює або більше 4 см та із застосуванням 5 препаратів від початку хіміотерапії (1CV?4см5АБП);

5 група - хворі (59) з множинними деструкціями, менше 4 см, та із застосуванням 4 препаратів від початку хіміотерапії (множCV<4см4АБП);

6 група - хворі (30) з множинними деструкціями, менше 4 см та із застосуванням 5 препаратів від початку хіміотерапії (множCV<4см5АБП);

7 група - хворі (22) з множинними деструкціями, які дорівнюють або більше 4 см та із застосуванням 4 препаратів від початку хіміотерапії (множCV?4см4АБП);

8 група - хворі (17) з множинними деструкціями, які дорівнюють або більше 4 см та із застосуванням 5 препаратів від початку хіміотерапії (множCV?4см5АБП).

Розрахунки проведено у межах визначених груп із однаковими за кількістю та розмірами деструкцій, але різними за інтенсивністю режимами хіміотерапії від її початку (між хворими 1 та 2-ї, 3 та 4-ї, 5 та 6-ї, 7 та 8-ї груп). Співставності між групами порівняння було досягнуто методом підбору пар. Групи порівняння (1 і 2-а, 3 і 4-а, 5 і 6-а або 7 і 8-а) співставимі за статтю, віком, наявністю факторів, котрі обтяжують перебіг туберкульозного процесу, наявності первинної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, поширеністю туберкульозного процесу, вираженістю симптомів інтоксикації при вступі. 7 та 8-а групи порівняння відрізнялися між собою за частотою визначення первинної резистентності МБТ, але за рахунок монорезистентності.

Досліджували ефективність методики DOTS та індивідуалізованих методик лікування у 166 хворих, що лікувались в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України та у стаціонарі міської протитуберкульозної лікарні № 1 м. Києва. 1-а група (основна) - 66 хворих, котрим від початку хіміотерапії призначили класичні режими за методикою DOTS для І категорії: HRZS(E), без урахування кількості та розмірів деструкцій у легенях. 2-а група (контрольна) - 100 хворих, котрим від початку хіміотерапії застосували індивідуалізовані методики лікування, із призначенням 4 або 5-и та більшої кількості АБП від початку хіміотерапії, залежно від кількості та розмірів деструкцій у легенях. Отже, у разі визначення однієї деструкції невеликого розміру, застосовували 4 АБП від початку хіміотерапії (HRSE). У разі визначення однієї деструкції великого розміру або множинних - 5 АБП (НRSZE або HRSZ₃E₃). Групи порівняння були співставними за статтю, віком, поширеністю туберкульозних уражень легень, наявністю в легенях одної невеликої або одної великої та множинних деструкцій, частотою визначення первинної резистентності МБТ.

Поставлені задачі вирішувались за допомогою використання клінічних, лабораторних, рентгенологічних, мікробіологічних досліджень.

Отримані дані статистично обраховані. Наявність зв'язку між факторами розраховувалась із використанням таблиць 2хК (визначення ч²). Перед порівнянням середніх арифметичних величин та оцінкою достовірності відмінностей між ними, проводилась перевірка відповідності даних закону нормального розподілу Гауса. Потім перевіряли рівність дисперсій даних (за критерієм Фішера - у разі нормального розподілу даних, за критерієм Зігеля-Тьюкі - у разі ненормального розподілу). У разі, якщо дисперсії були рівні, застосовували t-критерій Ст'юдента для рівних дисперсій - у разі нормального розподілу даних, критерій Уілкоксона-Мана-Уітні - у разі ненормального розподілу. Якщо дисперсії були не рівними, застосовували t-критерій Ст'юдента для нерівних дисперсій - у разі нормального розподілу даних, двовибірковий критерій Уілкоксона - у разі ненормального розподілу. Порівняння рівності долей проводилось за t-критерієм (Ст'юдента) для відносних величин. При обрахуванні величин двох вибіркових сукупностей їх вважали статистично вірогідними при рівні значущості або ризику помилки (Р) меншому 0,05 (або 5%), що рівнозначно довірчій ймовірності більшій 95% (Лапач С.М., 2002).

У разі застосування 4-х препаратів від початку хіміотерапії, надавали перевагу наступним режимам АБТ: 2HRZS(E) 2HR; 2-3HRSE 2HRZE 3HRZ; 5-и - 2-3HRSEZ 2HRZE 3HRZ; 2-3 HRSE₃Z₃ 2HRZE 3HRZ. Інтенсивну фазу хіміотерапії (ІФХТ) завершували у разі припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій. Якщо цього досягнуто не було, підтримуючу фазу хіміотерапії (ПФХТ) не розпочинали, тобто інтенсивність лікування не зменшували. Після отримання аналізу харкотиння із визначенням резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, відразу проводили корекцію лікування за чутливістю та, як правило, із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду та резервних. Основний курс хіміотерапії (ОКХТ) завершували у разі: стійкого припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій, а також відсутності активних туберкульозних змін за даними рентгенологічного обстеження.

Оцінювали безпосередні результати лікування: терміни і частоту зникнення симптомів інтоксикації, припинення бактеріовиділення, загоєння деструкцій; частоту визначення побічних явищ на тлі хіміотерапії та вторинної резистентності МБТ; віддалені - у хворих із вилікуванням на момент завершення ОКХТ - кількість осіб із ефективним лікуванням (відсутність бактеріовиділення та деструкцій увесь час спостереження) та рецидивами туберкульозу.

Результати та їх обговорення. Вивчався вплив на частоту припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій наступних факторів: наявність супутніх захворювань та (або) ускладнень туберкульозу, поширений туберкульоз у легенях, множинні деструкції, великі деструкції, наявність резистентності МБТ, застосування 4-х АБП від початку хіміотерапії. Найбільш важливий вплив на частоту припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій мали: поширеність туберкульозних змін у легенях (ч² розрахункове = 7,0-9,7), множинність деструкцій (ч² розрахункове = 3,9-14,4), великі деструкції (ч² розрахункове = 13,9-28,7). Також, крім перелічених факторів, окремо на частоту припинення бактеріовиділення вплинули: резистентність МБТ до АБП (ч² розрахункове = 4,4) та інтенсивність лікування від початку хіміотерапії (ч² розрахункове = 6,0). Отже, інтенсивність лікування від початку хіміотерапії, кількість і розміри деструкцій, резистентність МБТ до АБП значно впливають на ефективність лікування хворих із ВДТБ. Тобто, перед початком лікування, кількість та розміри деструкцій - основні фактори, котрі можуть бути об'єктивними критеріями для встановлення інтенсивності від початку хіміотерапії. Резистентність МБТ до АБП - також суттєвий фактор, але, у раніш не лікованих хворих на туберкульоз, дані щодо наявності чи відсутності резистентності МБТ невідомі, тому резистентність МБТ до АБП не може бути критерієм для визначення інтенсивності від початку хіміотерапії.

Серед загальної кількості (250 осіб), встановлена ефективність лікування між хворими із одною або множинними та невеликими або великими деструкціями. Групи порівняння співставимі за статтю, віком, наявністю факторів, котрі обтяжують перебіг туберкульозного процесу, рівнем первинної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, інтенсивністю хіміотерапії від її початку, розмірами або кількістю деструкцій (залежно від груп порівняння). Кількість деструкцій у легенях впливає на частоту припинення бактеріовиділення: у хворих із одною деструкцією бактеріовиділення припиняється у 95,1% хворих, із множинними - у 88,3% осіб, Р < 0,05. Також кількість деструкцій впливає на частоту їх загоєння: одна деструкція загоюється у 82% хворих, множинні - у 60,2% осіб, Р < 0,05. Розміри деструкцій також впливають на частоту припинення бактеріовиділення: у хворих із невеликими деструкціями бактеріовиділення припиняється у 95,6%, із великими - у 80,1% хворих (Р < 0,05) і частоту загоєння деструкцій: невеликі загоюються у 80,2%, великі - у 45,6% хворих (Р < 0,05).

У зв'язку з встановленням значного впливу на ефективність лікування кількості, розмірів деструкцій, інтенсивності хіміотерапії від її початку, вперше досліджені результати лікування хворих на ВДТБ із урахуванням цих факторів одночасно, що наведено в табл. 1.

У хворих на ВДТБ із одною деструкцією ефективність лікування, за умови застосування однакової кількості протитуберкульозних препаратів від початку ІФХТ, наступна. За наявності невеликої деструкції, застосування 4-х (1-а група) або 5-и та більше протитуберкульозних препаратів від початку хіміотерапії (2-а група) однаково ефективне: припинення бактеріовиділення відзначено у 94,6 - 97,3% хворих через 2 місяці, а загоєння деструкції - у 82,1 - 89,2% через 4 місяці. У таких хворих достатньо призначати від початку хіміотерапії 4 препарати. За наявності одної великої деструкції, результати лікування дещо гірші, у разі застосування 4-х АБП від початку хіміотерапії (3-я група), ніж 5-и та більшої кількості (4-а група): бактеріовиділення припиняється відповідно у 86,6 і 100% випадків через 2,8 та 2,3 місяці, а загоєння деструкцій відбувається у 60,0 та 85,7% випадків через 5,3 та 4,2 місяці (Р > 0,05).

Таким пацієнтам доцільно застосовувати не менше 5-и препаратів, оскільки простежується чітка тенденція щодо покращання усіх показників ефективності лікування: термін припинення бактеріовиділення скоротився на 0,5 місяці, загоєння деструкції на 1,1 місяць, а також зменшилась кількість бактеріовиділювачів на 13,3% та кількість хворих із деструкцією на 25,7%.

У хворих, із множинними деструкціями до 4 см у діаметрі (див. табл. 1) на момент виписки зі стаціонару із призначенням 5-и та більшої кількості протитуберкульозних препаратів від початку хіміотерапії (6-а група), порівняно із застосуванням 4-х (5-а група), призвело до припинення бактеріовиділення у 100 проти 93,2% хворих (Р < 0,05) за 2,4 та 2,6 місяці відповідно, та загоєння деструкцій у 86,7 проти 69,5% пацієнтів (Р < 0,05) за 3,9-4,1 місяці відповідно.

Інтоксикація ліквідована у 98 - 100% хворих за 1,4 - 1,6 місяці. Отже, для лікування хворих даної групи доцільне використання 5 та більшої кількості протитуберкульозних препаратів від початку хіміотерапії, тому що таке лікування дозволяє значно збільшити кількість абацільованих хворих, та кількість хворих, у котрих деструкції загоїлись: на 6,8 та 17,2% відповідно.

Серед хворих на туберкульоз легень із множинними великими деструкціями, (див. табл. 1), застосування 5-и та більшої кількості АБП від початку хіміотерапії (8-а група), у порівнянні із призначенням 4-х (7-а група), призвело до припинення бактеріовиділення у 88,2 проти 59,1% пацієнтів відповідно (Р < 0,05), у середньому через 3 місяці, більш швидкої ліквідації інтоксикації - 1,4 проти 2,9 місяців відповідно (Р < 0,001) у 100 - 94,1% хворих, загоєння деструкцій менш ніж у 30% хворих за 4,2-5,4 місяці відповідно та розвинення вторинної резистентності МБТ тільки у хворих 7-ї групи (у 23,8%), Р < 0,05. Отже, хворим із множинними великими деструкціями в легенях, доцільно застосовувати від початку хіміотерапії якнайменше 5 АБП. Але, деструкції загоюються лише у 22,7 - 29,4% випадків. Тому хворим із множинними великими деструкціями потрібно обов'язково проводити консультацію хірурга та своєчасно вирішувати питання про можливість проведення оперативного втручання.

Таким чином, після вилікування хворих із однією невеликою деструкцією в легенях, рецидиви туберкульозу виникли лише у 8,8% осіб, яких лікували поєднанням 4-х антибактеріальних препаратів. У хворих з однією великою або множинними деструкціями в легенях, у разі застосування 5-и АБП від початку хіміотерапії, порівняно із тими, котрим призначали 4, рецидиви туберкульозу виникали рідше (у 4,5 та 28,9% осіб, відповідно).

Застосування стандартної короткострокової контрольованої терапії (DOTS) у класичному варіанті (2HRS(E)S 4HR) можливо лише у обмеженого числа (19,7%) хворих на ВДТБ. Пояснюється це тим, що у більшості випадків через 2-3 місяці стандартної терапії виникають фактори, що примушують продовжувати ІФХТ. У 13 (19,7%) хворих бактеріовиділення не припинилося через 3 місяці лікування. У 18 (27,3%) хворих на 3 місяці лікування зміна класичного режиму лікування була проведена у зв'язку з встановленням первинної резистентності до основних протитуберкульозних препаратів, з тим, щоб загальна кількість АБП, до яких МБТ чутливі, становила не менше 3 - 4. У 16 (24,2%) хворих у зв'язку із не загоєнням деструкцій у легенях на третьому місяці антимікобактеріальної терапії, проведена зміна класичного режиму у вигляді продовження інтенсивної фази лікування до загоєння деструкцій або збільшення кількості препаратів на підтримувальному етапі лікування поєднанням препаратів лише першого ряду. У 2 (3,0%) хворих через 2 місяці лікування рентгенологічно були визначені поширені залишкові зміни у легенях (більше однієї долі) та недостатнє розсмоктування інфільтративно-вогнищевих змін у легенях, навіть за умови припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій. У 1 (1,5%) хворого на 1-2-му місяцях була проведена зміна стандартного режиму лікування на індивідуалізований, у зв'язку з поганою переносимістю хіміотерапії. Класичний режим DOTS двом (3,0%) хворим змінили на 2-му місяці у зв'язку з відсутністю клініко-лабораторних змін у перший місяць лікування, повільністю усунення симптомів туберкульозної інтоксикації за цей період. У 1 (1,5%) хворого була проведена корекція лікування у зв'язку з відмовою від призначеного лікування.

На рис. 1 представлена ефективність лікування груп хворих, котрим застосували від початку хіміотерапії методику DOTS (основна група, n = 66), та методики індивідуалізованого лікування, залежно від кількості та розмірів деструкцій у легенях (контрольна група, n = 100). Групи порівняння співставимі за статтю, віком, наявністю факторів, котрі обтяжують перебіг туберкульозного процесу, рівнем первинної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, поширеністю туберкульозного процесу, розмірами або кількістю деструкцій.

У хворих основної групи, порівняно із хворими контрольної, бактеріовиділення припинилося у 53 (80,3%) та у 97 (97,0%) хворих; деструкції загоїлися у 40 (60,6%) та у 77 (77,0%) хворих (Р < 0,05); симптоми інтоксикації ліквідовані у 48 (100,0%) та у 90 (98,9%) хворих відповідно (Р > 0,05). Отже, застосування від початку хіміотерапії, індивідуалізованих методик лікування, із визначенням інтенсивності залежно від кількості та розмірів деструкцій, порівняно із застосуванням методики DOTS, дозволило значно збільшити кількість абацільованих хворих на 16,7% та кількість хворих із деструкціями, що загоїлись, на 16,4%. У той же час, інтоксикація ліквідована практично в усіх хворих, не залежно від методики від початку хіміотерапії - у 98,9 - 100,0% хворих.

Таким чином, розмір та кількість деструкцій у легенях можуть служити об'єктивними критеріями для встановлення інтенсивності режиму антибактеріальної терапії. На їх основі можна встановити показання до застосування стандартних режимів лікування, які наведені в “Інструкції про групування диспансерних контингентів протитуберкульозних закладів та її застосування”, затвердженої наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499.

1. У хворих І категорії з невеликою деструкцією в легенях доцільно застосовувати такі режими лікування: 2HRZS(E) 2HRZ₃E₃ 3HRZ₃; 2HRZS(E) 2HRZ₃E₃ 3H₃R₃Z₃; 2HRZS(E) 1HRZ₃E₃ 3HR; 2HRZS(E) 1HRZ₃E₃ 3H₃R₃

2. У хворих І категорії з одною великою або множинними деструкціями в легенях доцільно призначити переважно такі режими лікування: 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3HRZ₃; 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3H₃R₃Z₃.

У хворих із одною деструкцією в легенях, не залежно від розміру, побічні реакції, у разі застосування 4-х або 5-и протитуберкульозних препаратів від початку хіміотерапії, виникають у 16,1 - 35,7% випадків (Р > 0,05), однак визначається тенденція до збільшення кількості побічних реакцій серед хворих у разі застосування 5-и та більшої кількості АБП. У хворих із множинними деструкціями, не залежно від їх розміру, побічні реакції від застосування 4-х та 5-и протитуберкульозних препаратів від початку хіміотерапії, визначено від 22 до 26,7% або від 22,7 до 11,8% відповідно, що не має значимої різниці.

У хворих із ВДТБ та одною деструкцією частота розвинення вторинної резистентності не перевищує 7,1% і не залежить від розмірів деструкції та інтенсивності режиму (застосування 4-х чи 5 та більше препаратів від початку хіміотерапії). У хворих із множинними деструкціями до 4 см у діаметрі, частота розвинення вторинної резистентності МБТ у хворих, котрим застосовували 4 або 5 та більше АБП від початку хіміотерапії, не перевищувала 6,7%, тобто не залежала від розмірів деструкцій та інтенсивності режиму хіміотерапії. У хворих із множинними деструкціями великих розмірів, вторинна резистентність МБТ розвинулась лише за умови призначення 4-х АБП від початку хіміотерапії (у 23,8% хворих), Р < 0,05.

Висновки

У дисертаційній роботі вперше наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі - підвищення ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням та великими і множинними деструкціями шляхом застосування 5-ти і більшої кількості препаратів до їх загоєння та припинення бактеріовиділення.

1. Ефективність лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень з бактеріовиділенням суттєво залежить від поширеності процесу, кількості та розміру деструкцій, резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, інтенсивності антибактеріальної терапії від її початку. Кількість та розміри деструкцій в легенях є об'єктивними критеріями для встановлення інтенсивності антибактеріальної терапії від початку інтенсивної фази лікування. Первинна резистентність МБТ до антибактеріальних препаратів у раніш не лікованих хворих визначається у процесі терапії (в середньому через 2 місяці від її початку) і є критерієм для її корекції.

2. У хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із бактеріовиділенням в результаті антибактеріальної терапії припинення бактеріовиділення досягається значно рідше у хворих із множинними деструкціями (88,3%), ніж у хворих з однією деструкцією (95,1%). Множинні деструкції загоюються в 1,3 рази рідше (у 60,2%), чим у хворих з однією деструкцією (80,9%), Р < 0,05. Наявність великих деструкцій (діаметром 4 см і більше), порівняно із деструкціями малого та середнього розміру (діаметром до 4 см), істотно знижує результати лікування: частота бактеріовиділення знижується на 14,7% (з 95,6 до 80,9%), а загоєння деструкцій на 34,6% (з 80,2 до 45,6%), Р < 0,05.

3. У разі застосування 5-и та більшої кількості антибактеріальних препаратів від початку хіміотерапії, порівняно із призначенням 4-х, у хворих з однією деструкцією невеликих розмірів бактеріовиділення припиняється (97,3 або 94,6%, відповідно), та деструкції загоюються (89,2 або 82,1%, відповідно) з однаковою частотою. У хворих із однією деструкцією великих розмірів застосування 5-и та більшої кількості антибактеріальних препаратів від початку хіміотерапії, призвело до припинення бактеріовиділення у 100% випадків, а 4-х - у 86,7%, відповідно (P > 0,05). Загоєння деструкцій у них спостерігалось у 85,7 та 60,0%, відповідно (P > 0,05). Після вилікування хворих з однією невеликою деструкцією в легенях рецидиви туберкульозу виникли лише у 8,8% осіб, яких лікували поєднанням 4-х антибактеріальних препаратів (P > 0,05).

4. У хворих із множинними невеликими деструкціями застосування 5-и і більшої кількості АБП від початку хіміотерапії, порівняно із використанням 4-х препаратів, значно підвищило частоту припинення бактеріовиділення на 6,8% (із 93,2 до 100%), частоту загоєння деструкцій - на 17,2% (із 69,5 до 86,7%), Р < 0,05. Частота і строки ліквідації тубінтоксикації однакові у разі застосування 4-х або 5-и АБП від початку хіміотерапії. У хворих із множинними великими деструкціями застосування 5 і більшої кількості АБП від початку хіміотерапії має перевагу перед лікуванням 4-ма препаратами, а саме: значно підвищується частота припинення бактеріовиділення на 29,1% (з 59,1 до 88,2%), скорочуються середні строки ліквідації тубінтоксикації на 1,5 міс, загоєння деструкцій - на 1,2 міс. (Р < 0,05). Після вилікування, у хворих з однією великою або множинними деструкціями в легенях, у разі застосування 5-и АБП від початку хіміотерапії, порівняно із тими, котрим призначали 4, рецидиви туберкульозу виникали значно рідше (у 4,5 та 28,9% осіб, відповідно).

5. Ефективне застосування стандартної короткострокової контрольованої терапії (DOTS) у класичному варіанті можливо у обмеженого числа хворих із уперше виявленим деструктивним туберкульозом легень, що виділяють МБТ (у 19,7%). Це пов'язане з тим, що, у більшості випадків, через 3 місяці стандартної терапії виникають фактори, що змушують продовжувати інтенсивну фазу лікування. Основні із них є: виявлення у кожного четвертого хворого (у 27,3%) первинної резистентності МБТ, збереження бактеріовиділення (у 19,7%) і деструкцій (у 24,2%).

6. У хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, у разі застосування від початку інтенсивної фази лікування індивідуалізованих методик антибактеріальної терапії, адекватно кількості та розмірам деструкцій у легенях, порівняно із використанням методики DOTS (навіть за умови її інтенсифікації через 2-3 місяці), суттєво частіше спостерігається припинення бактеріовиділення (у 97,0 проти 80,3%, відповідно) та загоєння деструкцій (у 77,0 проти 60,6%, відповідно), Р < 0,05.

7. Частота побічних реакцій у разі застосування 4-х або 5-и та більшої кількості АБП від початку хіміотерапії, суттєво не відрізняється і не залежить від кількості, розмірів деструкцій та інтенсивності лікування від початку хіміотерапії.

8. Вторинна резистентність МБТ, у хворих із множинними великими деструкціями, виникла у 23,8% хворих, яким призначали 4 АБП від початку хіміотерапії, та взагалі не виникла у тих, які приймали 5 і більшу їх кількість, Р < 0,05. В інших пацієнтів, частота розвинення вторинної резистентності МБТ не перевищувала 7,1%, та не залежала від розмірів деструкцій та інтенсивності режиму від початку хіміотерапії.

Практичні рекомендації

1. Вибір стандартних режимів і схем лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням, згідно “Інструкції про групування диспансерних контингентів протитуберкульозних закладів та її застосування”, затвердженої наказом МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499, необхідно здійснювати залежно від кількості та розмірів деструкцій.

2. За наявності одної деструкції діаметром менше 4 см, доцільно розпочинати інтенсивну фазу лікування застосуванням щоденно 4-х основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин або етамбутол, піразинамід) у стандартних терапевтичних дозах до припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій у легенях, що відображають формули стандартних режимів: 2HRZS(E) 2HRZ₃E₃ 3HRZ_3.

3. За наявності одної деструкції діаметром 4 см та більше, доцільно розпочинати інтенсивну фазу лікування переважно застосуванням щоденно 5-и основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, етамбутол, піразинамід), або 3 з них - щоденно (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин), 2 - через день (етамбутол, піразинамід), у стандартних терапевтичних дозах, до припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій у легенях, що відображають формули: 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3HRZ₃; 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3H₃R₃Z₃.

4. За наявності множинних деструкцій діаметром менше 4 см, доцільно розпочинати інтенсивну фазу лікування застосуванням щоденно 5-и основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, етамбутол, піразинамід), або 3 з них - щоденно (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин), 2 - через день (етамбутол, піразинамід), у стандартних терапевтичних дозах, до припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій у легенях: 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3HRZ₃; 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3H₃R₃Z₃.

5. За наявності множинних деструкцій діаметром більше 4 см, доцільно розпочинати інтенсивну фазу лікування застосуванням щоденно 5-и основних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, етамбутол, піразинамід), або 3 з них - щоденно (ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин), 2 - через день (етамбутол, піразинамід), у стандартних терапевтичних дозах, до припинення бактеріовиділення та загоєння деструкцій у легенях: 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3HRZ₃; 2HRSZ₃E₃ 2HRZ₃E₃ 3H₃R₃Z₃.

туберкульоз антибактеріальний лікування деструкція

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Ефективність різних режимів індивідуалізованої антибактеріальної терапії у хворих із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень з бактеріовиділенням / Й.Б. Бялик, В.М. Петренко, Л.В. Кучугура-Кучеренко, Н.А. Литвиненко, С.О. Черенько, І.В. Случ, Л.М. Циганкова, О.Р. Тарасенко, О.В. Іванкова // Укр. хіміотерапевт. журн. - 2002. - № 1. - С. 27-32.

Автором виконано: курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка матеріалів, висновки, написання статті. Бялику Й.Б., Петренко В.М., Кучугурі-Кучеренко Л.В., Черенько С.О. належить консультативна допомога. Случ І.В., Циганкова Л.М., Тарасенко О.Р., Іванкова О.В. здійснювали курацію частини хворих.

2. Литвиненко Н.А. Моделі застосування антимікобактеріальних препаратів на протязі доби для лікування хворих на туберкульоз легень // Укр. пульмонол. журн. - 2002. - № 2. - С. 39-46.

3. Литвиненко Н.А. Ефективність лікування хворих із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень із бактеріовиділенням залежно від кількості каверн // Укр. хіміотерапевт. журн. - 2003. - № 2. - С. 29-33.