Теоретическое обоснование состава и технологии лекарственных средств из лекарственного растительного сырья, применяемого для профилактики псориаза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Медицинский институт

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической технологии

Специальность 33.05.01 Фармация

Курсовая работа

по дисциплине Фармацевтическая технология

Тема:

Теоретическое обоснование состава и технологии лекарственных средств из лекарственного растительного сырья, применяемого для профилактики псориаза

Студентки 4 курса группы 03031209

Гостищевой Анастасии Юрьевны

Руководитель: асс. Цветкова З.Е.

Белгород - 2015



ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Клиническая картина псориаза и современные методы лечения

1.1 Псориаз. Формы псориаза

1.2 Анализ ассортимента препаратов направленных на профилактику псориаза

Глава 2. Теоретическое обоснование состава лекарственных средств, применяемых для терапии и профилактики псориаза

2.1 Анализ состава лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья, применяемого для терапии и профилактики псориаза

2.2 Особенности технологии изготовления лекарственных форм

2.3 Технологические стадии изготовления лекарственных форм

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ



ВВЕДЕНИЕ

Псориаз - это хроническое заболевание неинфекционной природы, проявляющееся в виде высыпаний, шелушений.

Распространенность псориаза в мире колеблется в рамках 0,6-5%, в среднем составляя около 3%. Псориазом болеют люди, относящиеся к разным гендерным, возрастным, социальным группам лиц (Знаменская, 2012).

Степень выраженности и характер заболеваемости псориазом зависит от физико-географических, и климатических факторов.

На сегодня, лечение псориаза является актуальной проблемой, поскольку, ни один из методов терапии не дает гарантированного эффекта и не позволяет вылечить болезнь окончательно. Более того, современная терапия в состоянии лишь свести к минимуму кожные проявления, не затрагивая многих неизвестных на сегодня патогенетических факторов.

На фармацевтическом рынке ежегодно увеличивается ассортимент лекарственных средств, применяемых для лечения псориаза. Наиболее удобной лекарственной формой для наружного применения являются мягкие и жидкие лекарственные формы, способствующие ускоренному заживлению папул, образующихся при псориазе (Деримедведь, 2005).

Актуальность и перспективы использования лекарственного растительного сырья в производстве лекарственных средств позволит увеличить ассортимент препаратов, применяемых для терапии и профилактики псориаза, в связи с их минимальными побочными эффектами, а также удобстве при использовании.

Цель работы: обосновать технологию лекарственного средства из лекарственного растительного сырья, применяемого для профилактики псориаза.

Задачи:

1. Классифицировать разновидности псориаза, и подходы лечения;

2. Провести анализ ассортимента современных фармацевтических препаратов для лечения псориаза;

3. Теоретически обосновать состав фитопрепарата для терапии и профилактики псориаза.



Глава 1. Клиническая картина псориаза и современные методы лечения

1.1 Псориаз. Формы псориаза

Псориаз («чешуйчатый» лишай) -- хроническое рецидивирующее папулосквамозное заболевание кожи [1].

Несмотря на огромное количество предлагаемых гипотез, причина болезни становится неясной. Четко установлена лишь роль генетических факторов -- семейный показатель больных в несколько раз превышает популяционный. Во многих литературных источниках указывают ряд других факторов, способствующих возникновению псориаза:

· наследственная предрасположенность;

· нарушение иммунитета;

· нарушение в обмене веществ;

· эндокринные и инфекционные заболевания;

· психологические расстройства;

· курение, алкоголь;

· травмы и т.д.

Основным патогенетическим звеном, вызывающим появление кожных высыпаний, являются повышенная митотическая активность и ускоренная пролиферация клеток эпидермиса, приводящая к тому, что клетки нижних слоев «выталкивают» вышележащие клетки, не дав им ороговеть [16]. Этот процесс носит название паракератоза и сопровождается обильным шелушением. Большое значение в развитии псориатических поражений в коже играют местные иммунопатологические процессы, связанные с взаимодействием различных цитокинов -- фактора некроза опухоли, интерферонов, интерлейкинов, а также лимфоцитов различных субпопуляций [9].

Многочисленные нарушения в эпидермисе, дерме и во всех системах организма тесно связаны и не могут по отдельности объяснить механизм развития болезни.

Традиционно наряду с обычным (чешуйчатым) псориазом выделяют эритродермическую, пустулезную, экссудативную, каплевидную, ладонно-подошвенную формы, псориаз волосистой части головы [16].

Обычный (чешуйчатый) псориаз клинически проявляется образованием плоских папул, четко отграниченных от здоровой кожи. Папулы розовато-красного цвета, покрыты рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. С диагностической точки зрения интересна группа признаков, называемых псориатической триадой. Сначала появляется феномен «стеаринового пятна», характеризующийся усилением шелушения при поскабливании, что придает поверхности папул сходство с каплей стеарина. После удаления чешуек наблюдается феномен «терминальной пленки», проявляющийся в виде влажной блестящей поверхности элементов. Вслед за этим при дальнейшем поскабливании отмечается феномен «кровяной росы» -- в виде точечных, несливающихся капелек крови.

Высыпания могут располагаться на любом участке кожного покрова, но преимущественно локализуются на коже коленных и локтевых суставов и волосистой части головы, с поражения которой очень часто заболевание начинается. Для псориатических папул характерна склонность к периферическому росту и слиянию в бляшки различных размеров и очертаний. Бляшки могут быть изолированными, небольшими или крупными, занимающими обширные участки кожных покровов.

При экссудативном псориазе меняется характер шелушения -- чешуйки становятся желтовато-сероватыми, склеиваются с образованием корочек, плотно прилегающих к коже. Сами высыпания более яркие и отечные, чем при обычном псориазе.

Псориатическая эритродермия является одной из наиболее тяжелых форм псориаза. Она может развиваться за счет постепенного прогрессирования псориатического процесса и слияния бляшек, но чаще возникает под влиянием нерационального лечения. При эритродермии вся кожа приобретает ярко-красный цвет, становится отечной, инфильтрированной, отмечается обильное шелушение. Больных беспокоит сильный зуд, ухудшается общее состояние.

Псориаз ладоней и подошв может наблюдаться в виде изолированного поражения или сочетаться с поражениями других локализаций. Проявляется он в виде типичных папуло-бляшечных элементов, а также гиперкератотических, мозолеподобных очагов с болезненными трещинами или пустулезных высыпаний [9].

Пустулезный псориаз проявляется в виде генерализованных или ограниченных высыпаний, локализованных преимущественно на коже ладоней и подошв. Хотя ведущим симптомом этой формы псориаза считается возникновение на коже пустул, считающихся в дерматологии проявлением гнойничковой инфекции, содержимое этих пузырьков обычно стерильно.

Каплевидный псориаз чаще развивается у детей и сопровождается внезапным высыпанием рассеянных по всему кожному покрову мелких папулезных элементов.

Псориаз волосистой части головы. Основными зонами поражения являются мочки уха, кожный покров вокруг ушей, затылочная часть шеи и лоб. Воспалительный процесс возникает на кожных покровах и проходит по линии роста волос опоясывает весь диаметр головы. Наблюдается интенсивное появление сыпи и шелушения [13].

1.2 Анализ ассортимента препаратов направленных на профилактику псориаза

В настоящее время для профилактики и терапии псориаза создан широкий спектр лекарственных препаратов, принадлежащих к разным фармакотерапевтическим группам. Немаловажное значение играют препараты, созданные на основе лекарственного растительного сырья.

В ходе работы был проведен анализ ассортимента лекарственных средств, применяемых для терапии и профилактики псориаза. Результаты анализа представлены в таблице 1.1.

Таблица 1.1

Ассортимент лекарственных средств, применяемых для терапии и профилактики псориаза

№ п/п	Торговое название лекарственного препарата	Действующее вещество	Лекарственная форма	Страна производитель
1	2	3	4	5
1	«Мезодерм»	Бетаметазон	Крем	Россия
2	«Унидерм»	Мометазон	Крем	Россия
3	«Тридерм»	Бетаметазон+ Гентамицин+ Клотримазол	Крем, мазь	Бельгия, Португалия
4	«Акридерм»	Бетаметазон	Крем, мазь	Россия
5	«Бетадерм»	Бетаметазон + Гентамицин	Крем, мазь	Польша
6	«Дайвонекс»	Кальципотриол	Крем, мазь, раствор для наружного применения	Ирландия
7	«Псоркутан»	Кальципотриол	Крем, мазь, раствор для наружного применения	Германия
8	«Кальципотриол»	Кальципотриол	Крем, мазь, раствор для наружного применения	Германия, Ирландия, Дания
9	«Ксамиол»	Кальципотриол + Бетаметазон	Гель для наружного применения	Дания
10	«Цинковая мазь»	Цинка оксид	Мазь, паста	Республика Беларусь, Россия
11	«Эксальб»	Гидрокортизон	Мазь	Германия
12	«Белосалик»	Бетаметазон+ Салициловая кислота	Мазь, лосьон	Хорватия
13	«Скин-Кап»	Пиритион цинка	Крем, спрей	Испания
14	«Низорал»	Кетоконазол	Шампунь, Крем	Италия
15	«Кето-плюс»	Кетоконазол + пиритион цинка	Шампунь	Индия
16	Дегтярный шампунь «911»	Деготь березовый	Шампунь	Россия
17	«Аммифурин»	Настой плодов Амми большой (Ammi majus)	Раствор для наружного применения	Россия
18	«Берестин»	Деготь березовый, (Pix liquida Betulae)	Раствор для наружного применения	Россия

Как видно из данных таблицы 1.1 ассортимент лекарственных препаратов, направленных на лечение и профилактику заболевания составил 18 наименований лекарственных средств.

На основании данных таблицы 1.1 построены диаграммы, отображающие структуру ассортимента лекарственных средств для лечения псориаза по показаниям действующее вещество, лекарственная форма, страна-производитель. Полученные диаграммы представлены на рисунках 1.1.-1.3 соответственно.

Рис. 1.1 Группы действующих веществ, применяемых для терапии и профилактики псориаза

Рис. 1.2 Лекарственные формы препаратов применяемых для профилактики и терапии псориаза

Рис. 1.3 График стран-производителей, участвующих в производстве лекарственных препаратов, применяемых для терапии и профилактики псориаза

Из рисунка 1.1. видно, что основную роль в лечении и профилактики псориаза играют препараты группы глюкокортикоидов. К ним относятся такие действующие вещества как бетаметазон, мометазон, гидрокортизон. Нужно отметить важность применения противогрибковых препаратов (клотримазол, гентамицин, кетоконазол) и витаминных лекарственных средств. Используют синтетический аналог витамина группы D - кальципотриол [22]. В качестве высушивающих и антисептических средств на фармацевтическом рынке реализуются препараты цинка [21]. Несмотря на разносторонний ассортимент синтетических препаратов нужно отдать должное лекарственным препаратам на основе лекарственного растительного сырья- это препараты Амми большой «Аммифурин» и дегтя березового «Дегтярный шампунь 911» и «Берестин» [12].

Согласно данным диаграммы рисунка 1.2, отражающим лекарственные формы препаратов, используемых для лечения и профилактики псориаза. Наиболее распространенными лекарственными формами оказались мази (38,8%), кремы (22,2%), растворы для наружного применения (22,2%). Меньшей актуальностью обладают лекарственные формы, представленные в виде шампуней (12%), гелей (5,5%), паст (5,5%), спреев (5,5%) и лосьонов (5,5%).

На рисунке 1.3 отображена информация о странах-производителях, изготавливающих лекарственные препараты, используемых в терапии и профилактике псориаза. Из данных диаграммы видно, что основное производство лекарственных препаратов для лечения псориаза осуществляется за пределами Российской Федерации (66,67%). К зарубежным странам - производителям, занимающихся производством лекарственных препаратов для терапии и профилактики псориаза, относятся такие страны как Германия (16,6%), Ирландия (11,1%), Дания (11,1%), Бельгия (5,5%), Португалия (5,5%), Польша(5,5%), Республика Беларусь (5,5%), Испания (5,5%), Италия (5,5%), Индия (5,5%).

Исходя из анализа ассортимента фармацевтического рынка, можно проследить актуальность разработки лекарственных препаратов и медицинских косметических средств, разных лекарственных форм.

Как оказалось, лекарственных препаратов, для терапии и профилактики псориаза синтетического характера оказалось гораздо больше, чем лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья. Эта проблема приводит к актуализации разработки новых лекарственных средств, обладающими меньшими побочными эффектами. Препараты на основе лекарственного растительного сырья будут обладать более выраженной индивидуальностью к терапии и профилактики псориаза.

Разработка введения в состав лекарственной вытяжки в менее используемые лекарственные формы, позволит актуализировать проблему разнообразия выбора лекарственной формы для терапии и профилактики псориаза, а также разработать возможный метод для увеличения биологической доступность лекарственного растительного сырья.



Глава 2. Теоретическое обоснование состава лекарственных средств, применяемых для терапии и профилактики псориаза

2.1 Анализ состава лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья, применяемого для терапии и профилактики псориаза

Согласно структурному анализу ассортимента лекарственных форм для терапии и профилактики псориаза установлено, что наиболее распространенными лекарственными формами являются мази, кремы и растворы для наружного применения. Также следует отметить, что кроме синтетических лекарственных средств выделяются и такие лекарственные препараты, в которых в качестве активного действующего вещества выступают извлечения из лекарственного растительного сырья.

На данный момент, для терапии и профилактики псориаза на фармацевтическом рынке выпускаются следующие лекарственные средства на основе ЛРС: «Аммифурин» на основе настойки плодов Амми большой (Ammi majus)., «Берестин» на основе дегтя березового (Pix liquida Betulae).

Aмми большая (Ammi majus) сем. Зонтичные (Apiacea, L) в своем составе содержит фурокумарины (изопимпинеллин, бергаптен и ксантотоксин). По механизму действия, фурокумарины сенсибилизируют кожу к действию света и стимулируют образование меланоцитами эндогенного пигмента кожи меланина при последующем облучении УФ лучами [22]. В основу раствора для наружного применения входят спирт этиловый 95%, глицерин, и вода очищенная.

Деготь березовый (Pix liquida Betulae) вырабатывается из коры Березы повислой(Bettulae pendulae) сем. Березовые (Bettulaceae, L). Представляет собой густую маслянистую жидкость темного цвета со своеобразным резким запахом. Оказывает антисептическое и противовоспалительное действие.

В состав раствора входит деготь березовый с содержанием фенола от 0,5 до 0,25% [3].

Для выбора действующего агента из лекарственного растительного сырья и для последующего выбора актуальной лекарственной формы, необходимо проанализировать состав лекарственных растений по их биологически-активным веществам, механизм действия которых, будет подавлять патологический процесс. Для более полного растворения и распределения активного вещества, необходимо так же учесть способ извлечения БАВ из лекарственного растительного сырья

Характеристика лекарственного растительного сырья, обладающего фармацевтической активностью, направленной на терапию псориаза, представлена в таблице 2.1.

Таблица 2.1

Лекарственное растительное сырье, используемое для разработки лекарственного средства для терапии и профилактики псориаза

Лекарственное растение	Семейство	Сырье	Активное вещество	Характер действия	Способ получения
1	2	3	4	5	6
Основные лекарственные растения
Амми большая (Ammimajus)	Зонтичные (Umbellaferae)	Плоды	Фурокумарины (изопимпинеллин, бергаптен и ксантотоксин)	Сенсибилизируют кожу к действию света и стимулируют образование меланоцитами эндогенного пигмента кожи меланина при последующем облучении УФ лучами	Экстракция спиртовая
Люцерна посевная (Medicagosativa)	Бобовые (Fabaceae)	Трава	Каратиноиды (в-каротин), флавоноиды (трицин), витамин К, токоферол, антоцианы (дильфенин).	Иммуномодулирующийпротивовоспалительный, антибактериальный, противовирусный и ранозаживляющий эффект. Способствует стабилизации клеточных мембран и регенерации внутриклеточных органелл	Экстракция спиртовая
Вспомогательные лекарственные растения
Облепиха крушиновидная (Hippophaл rhamnoides)	Лоховые (Elaeagnaceae)	Масло	Каротиноиды, витамины К, В1, В2, В6, стерины, стигмастерины, олеиновую и линолевую кислоты, сахара и фитонциды.	Облепиховое масло обладает высокой биологической активностью, ускоряет заживление ран	Экстракцией семян облепихи на подсолнечном масле
Тысячелистник обыкновенный (Achilea millefolium)	Астровые (Asteraceae)	Трава	Эфирное масло, в состав которого входят сложные эфиры, азулены, туйол, цинеол, камфора, кариофиллен, муравьиная и изовалериановые кислоты. Обнаружены также смолы, горечи, дубильные вещества, витамины, фитонциды и некоторые другие вещества.	Растение обладает общеукрепляющим, противовоспалительным, кровоостанавливающим, антиспастическим, вяжущим и слабым местно-анестезирующим действием.	Экстракция спиртовая
Ромашка аптечная (Matriacaria officinalis)	Астровые (Asteraceae)	Цветочные корзинки	Эфирное масло, апигенин, холин, горечь, дубильные вещества, умбелиферон. В эфирном масле ромашки обнаружен азулен, который обладает свойством подавлять аллергические реакции организма.	Растение обладает общеукрепляющим, противовоспалительным, действием.	Экстракция спиртовая

Как видно из таблицы 2.1, все лекарственные растения, которые могут быть предложены в качестве источников веществ, активных при псориазе, условно можно разделить на основные и вспомогательные растения. Основные лекарственные растения оказывают непосредственное действие на патологический процесс, а вспомогательные - поддерживают положительное действие активных веществ, и взаимно помогают в терапии и профилактике псориаза. Все лекарственные растения, представленные в таблице 2.1, относятся к разным семействам, содержат разнообразный химический состав, активные вещества которых, извлекаются из разных органов растений. Активные вещества обладают теми терапевтическими эффектами, которые будут активно действовать против болезни.

Опираясь на данные таблицы 2.1 можно предложить ЛРС, активные вещества которого будут оказывать положительный терапевтический эффект на патогенез псориаза. К ним можно отнести амми большую, деготь березовый. Также, при изучении литературных данных было установлено, что в разработке состоит препарат «Люцерон», на основе травы люцерны посевной, лечение которым в перспективе будет иметь выраженную направленность в лечении псориаза [1]. Таким образом, можно сделать вывод, что в качестве активного агента можно выделить экстракт из травы люцерны посевной и использовать его в качестве активной фармацевтической субстанции.

Следует отметить, что в качестве активных агентов, применяемых для терапии и профилактики псориаза широко используют фурокумарины, флаваноиды, каратиноиды, витамин К, и спирты. Все они оказывают фотосенсибилизирующее действие, ранозаживляющее, антисептическое действие. Каротиноиды оказывают иммуномодулирующий эффект, способствующий стабилизации клеточных мембран и регенерации внутриклеточных органелл [1].

Все активные вещества получают методом экстракции. Экстрагентом является водно-спиртовой раствор.

Рассматривая вспомогательные вещества, разумнее всего было подобрать те лекарственные растения, которые обладают эффектами, потенцирующими действие активных веществ. Такими оказались облепиха крушиновидная, тысячелистник обыкновенный, ромашка аптечная. Данные лекарственные растения в основном в своем составе содержат витамины, каротиноиды, дубильные вещества, эфирные масла. Все представители обладают антисептическими, противовоспалительными и ранозаживляющими свойствами. Вытяжки из лекарственных растений представлены в виде экстракта.

Основываясь на физико-химических свойствах в качестве вспомогательных веществ возможно использование как гидрофобных, так и гидрофильных веществ [12]. В качестве гидрофобных вспомогательных веществ используют жиры и их производные, воски, углеводороды и основы на базе полимерных производных кремния (силиконовые основы). Данные вещества плохо растворяются, или не растворяются в воде. Гидрофильные основы смешиваются с водой в любых соотношениях. К гидрофильным основам относятся следующие мазевые основы: растворы и гели полисахаридов, растворы и гели природных и синтетических полимеров, фитостериновые гели, гели глинистых минералов, растворы и гели белков.

Достоинства гидрофобных основ:

· высокая стабильность,

· отсутствие раздражающего действия,

· не нарушает физиологических функций кожи.

Недостатки гидрофобных основ: медленно высвобождает лекарственные вещества, может использоваться только для мазей поверхностного действия. Также вызывает поражение конъюнктивы глаза, поэтому не может использоваться в глазных мазях [8].

Достоинствами гидрофильных основ являются:

· возможность введения значительного количества водных растворов лекарственных веществ;

· легкость высвобождения лекарственных веществ, что обеспечивает их высокую биологическую доступность;

· хорошая впитываемость в кожу, основы легко удаляются с места нанесения и смываются водой с кожи.

К недостаткам гидрофильных основ можно отнести микробную контаминацию и быстрое высыхание (это свойство не относится к полиэтиленоксидам), а также несовместимость с рядом лекарственных веществ и подверженность синерезису -- явлению, при котором выделяется жидкая фаза.

Данные основы используют в изготовлении мазей, кремов, линиментов, гелей, пленок. Гидрофильные лекарственные формы используют для изготовления лосьонов, растираний, растворов для наружного применения.

2.2 Особенности технологии изготовления лекарственных форм для лечения и профилактики псориаза

В качестве лекарственных форм, используемых для терапии и профилактики псориаза рационально использовать препараты для наружного применения. К ним относятся следующие лекарственные формы: мази, кремы, растворы для наружного применения. Как показал анализ ассортимента лекарственных форм для терапии псориаза, эти лекарственные формы являются наиболее используемыми.

Мази - лекарственная форма для наружного применения, имеющая мягкую консистенцию [6].

Мазь - наиболее часто употребляемая в дерматологии лекарственная форма, основу которой составляют жиры или жироподобные вещества

Традиционными жировыми основами являются вазелин, ланолин (жировое вещество из смыва овечьей шерсти), животные жиры, растительные и минеральные масла, гидрогенизированные масла и др. Жировые индифферентные основы смягчают сухую, шелушащуюся кожу, улучшают её эластичность, размягчают корки и чешуйки, препятствуют испарению влаги. Поэтому они усиливают воспаление, способствуют разрешению инфильтрации кожи и проникновению вглубь кожи включенных в основу фармакологических веществ. Традиционные жировые мазевые основы оказывают более выраженный окклюзионный эффект, чем синтетические водорастворимые. Действие лекарственной формы на кожу тем глубже, чем сильнее она задерживает испарение влаги с поверхности кожи, поэтому мази применяют в тех случаях, когда необходимо достигнуть глубокого и длительного воздействия лекарственного вещества на поражённый участок кожи. Применение мазей показано при хроническом воспалении кожи, сопровождающемся застойной гиперемией, шелушением, инфильтрацией и лихенификацией - вторичном морфологическому элементу сыпей, характеризующийся резким утолщением кожи, усилением её рисунка, а в некоторых случаях нарушением пигментации; для размягчения и удаления корок и утолщенного рогового слоя [8].

Крем (эмульсионная мазь) - плотная или жидкая эмульсионная лекарственная форма, состоящая из жира или жироподобного вещества, смешанного с водой в соотношении 2 : 1 и менее:

Применяются жидкие эмульсии типа «масло в воде» (где капли жира распределены в жидкости) и жирные кремы, или эмульсии типа «вода в масле», которые образуются в результате дисперсии воды в жировой среде. Наносят крем тонким слоем скользящим движением, иногда слегка втирают. Входящая в крем вода, испаряясь, охлаждает кожу, вызывает сужение кровеносных сосудов и обусловливает противовоспалительное действие. Ланолин, входящий в состав крема, обладает большой гигроскопичностью и впитывает воду, оказывая на кожу охлаждающее и смягчающее действие. Кремы применяют при подострых и хронических воспалительных процессах, а также при сухости кожи или снижении эластичности. Эта лекарственная форма напоминает естественную пленку кожной поверхности, не препятствует дыханию кожи и хорошо переносится.

Растворы - жидкая лекарственная форма, которая получается при растворении твёрдых или жидких лекарственных веществ в растворителе. В качестве последнего чаще используют дистиллированную воду, реже - этиловый спирт [17]. Водный раствор употребляют в форме смазывания, обтирания, примочек, влажно-высыхающих повязок. Спиртовые растворы дезинфицирующих и противозудных препаратов применяют для смазывания и обтираний.

Разновидностью раствора для наружного применения является взбалтываемая взвесь [12]. Эта лекарственная форма представляет собой суспензию индифферентных порошков в воде или масле. Показана при острых и подострых воспалительных процессах, не сопровождающихся мокнутием. Водные взвеси предпочтительны при жирной коже, масляные - при сухой. Основными компонентами водной болтушки являются индифферентные порошки (30%), взвешенные в воде с добавлением глицерина (10-20%).

После взбалтывания взвесь равномерно наносят ватно-марлевым тампоном 2 раза в день. Поверхностный противовоспалительный эффект обусловлен усилением теплоотдачи при испарении воды и последующим действием в этом же направлении порошков.

Масляная взвесь («цинковое масло») представляет собой суспензию окиси цинка (35-40%) в растительном масле.

Она оказывает умеренное противовоспалительное действие, не пересушивает и несколько смягчает кожу, уменьшает чувство напряжения и стягивания, хорошо переносится [21].

В качестве терапевтических лекарственных форм нашли свое применение пасты, гели и аэрозоли

Паста. Эта лекарственная форма имеет тестообразную консистенцию и содержит 50% индифферентных порошков и 50% плотных жироподобных веществ или жира (вазелин, ланолин, свиное сало).

Благодаря тому что паста по объему (соотношение по массе 1:1) содержит порошка больше, чем жира, она способствует испарению экссудата и охлаждению кожи, оказывая таким образом подсушивающее и противовоспалительное действие. С другой стороны, за счет содержащегося в ней жира паста размягчает роговой слой, повышая его проницаемость для лекарственных веществ, входящих в состав пасты, размягчает чешуйки и корки, способствуя их удалению, и механически защищает кожу от внешних раздражающих воздействий [12]. Её наносят прямо на кожу или на кусок марли, который затем накладывают на очаг поражения. Процедуру повторяют ежедневно. Пасту не следует применять на участки с густым волосяным покровом. Поверхность кожи очищают от пасты любым растительным маслом.

Гель (желе). В дерматологии чаще применяются гидрогели, которые представляют собой коллоидную лекарственную форму. Гель имеет студенистую консистенцию, способную сохранять форму и обладающую эластичностью и пластичностью. По механизму действия гидрогели приближаются к болтушке, а по консистенции - к мази, свободной от жиров. Для изготовления гелей используют гидрофильные вещества (желатин, агар-агар, гуммиарабик и др.), разбухающие в воде с образованием коллоидной системы. В них добавляют разные фармакологически активные вещества (глюкокортикостероидные, фунгицидные, антибактериальные и др.), которые быстро проникают в кожу [12].

Аэрозоль. Эта лекарственная форма представляет собой дисперсионную систему, состоящую из газовой среды и жидких или твёрдых частиц во взвешенном состоянии. Аэрозоль находится под давлением в герметически закрытом баллоне с клапаном и распылителем. Механизм действия определяется свойствами фармакологического средства в растворителе. После распыления растворитель способствует быстрому проникновению фармакологического средства в поверхностные слои кожи и испаряется. Поэтому поверхностное действие аэрозоля в значительной степени зависит от содержащихся в нем лекарственных веществ, обладающих противовоспалительным, противомикробным, обезболивающим и эпителизирующим действием. Аэрозоли устойчивы при хранении и удобны для применения, их можно наносить в складки, а также на мокнущие, эрозивные очаги поражения.

Присыпка (пудра). В качестве индифферентных присыпок используются химически нейтральные тонкодисперсные порошки минерального и растительного происхождения. Следует учитывать, что в присыпки, предназначенные для применения в складках, не следует вводить крахмал, так как, подвергаясь брожению в условиях повышенной влажности, он образует клейкую массу, вызывающую раздражение кожи. Наносят пудру ровным тонким слоем с помощью кусочка ваты или бинта. Так как пудра легко осыпается с поверхности кожи, её нужно наносить несколько раз в день. Пудры пересушивают кожу, они противопоказаны при воспалительных процессах, сопровождающихся мокнутием, так как при смешивании с экссудатом образуются корки и комки [21]. Поэтому, эта лекарственная форма никак не подходит для терапии псориаза.

В качестве актуальной и перспективной лечебно-космецевтической лекарственной формы используется шампунью.

Шампунь это косметическое средство, предназначенное для лечения заболеваний кожи головы (себорея, грибковые заболевания, псориаза) [3]. В качестве основы используют вещества поверхностно-активного характера, такие как лакрилсульфата натрия, или аммония. Терапевтическое действие препарата связано с увлажнением кожи головы, ее питанием и способностью уменьшать ороговение и шелушение.

Как показал анализ ассортимента лекарственных форм, менее используемыми лекарственными формами оказались такие как аэрозоли, шампуни. Однако, аэрозоль, является менее перспективной лекарственной формой в связи с ее минимальной терапевтической доступностью.

По параметрам безопасность, индивидуальность, уникальность, и дефицит на современном фармацевтическом рынке препаратов в форме шампуня, в качестве терапевтического средства, выбор был сделан в пользу шампуня.

клинический псориаз лекарственный растительный



2.3 Технологические стадии изготовления лекарственной формы

При анализе препарата на основе лекарственного растительного сырья установлено, что биологические-активные вещества из лекарственного растительного сырья вводятся в лекарственную форму в виде экстрактов.

Экстракт - концентрированное извлечение из лекарственного растительного сырья или сырья животного происхождения, представляющее собой подвижные, вязкие жидкости или сухие массы.

В качестве экстрагента могут выступать вода, спирт этиловый, эфиры, углекислота, масла и т.д.

По консистенции, экстракты могут делиться на жидкие, густые и сухие.

Жидкий экстракт - это водно-спиртовое извлечение из лекарственного растительного сырья, получаемое в отношении 1:1.

В качестве рекомендуемых экстрактов часто используют сухие и густые экстракты.

Густой экстракт - это концентрированная вытяжка вязкой консистенции из растительного и животного сырья, с потерей при высушивании не более 25%. В качестве экстрагента используют спирт. Густые экстракты содержат сухой остаток не менее 70% по массе.

Густые экстракты - водные, спиртовые или эфирные извлечения, имеющие вид темной густой массы, не выливающейся из сосуда, а тянущийся за шпателем в виде тонких нитей. Влаги содержат не более 25%. Получаются в количестве меньшем 1 части, т.е. из 1 кг сырья получается менее 1 кг продукта, обычно 0,2-0,3 кг [19].

Сухие экстракты - это концентрированные вытяжки из растительного и животного сырья. Представлены сыпучей взвесью, с потерей в массе не более 5%, т.е. содержат не менее 95% сухого остатка.

Положительными качествами сухих и густых экстрактов является то, что они содержат балластных веществ намного меньше, чем водные экстракты. Сухие экстракты, в свою очередь, являются очень технологичными - их легко отвешивать, смешивать и растворять. Густые экстракты обладают меньшей технологичностью, в связи с их вязкостью. При длительном хранении они быстро высыхают и отсыревают, плесневеют и портятся.

Для изготовления густых и сухих экстрактов используют:

1. Измельченное растительное сырье: плоды, траву, корни;

2. Экстрагент - вода , спирт, водно-спиртовую смесь, эфиры и т.д.

Выбор экстрагента зависит от физико-химических свойств действующих веществ. Так, например, флавоноидсодержащие лекарственные растения будут подвергаться экстракции этанолом. Затем спиртовое извлечение упаривают, к остатку добавляют горячую воду и после охлаждения удалят жирные и эфирные масла хлороформом или четыреххлористым углеродом.

Витамины, в зависимости от своего статуса растворимости растворяются либо в воде (витамин В1, В2, В6, содержащиеся в облепихе крушиновидной), либо в масле (витамин К содержащийся в люцерне посевной и облепихе крушиновидной).

Древесный деготь выделяется из древесины в процессе карбонизации в обжиговых печах, либо при перегонке в ретортах и печах, с последующим декреозотированию.

Для выделения кумаринов обычно используют различные растворители: этанол, бензол, хлороформ, диэтиловый и петролейные эфиры или их комбинации. Наиболее полная экстракция достигается использованием спирта этилового как холодного, так и подогретого.

В качестве разрабатываемого лекарственного препарата применяемого для терапии и профилактики псориаза, была выбрана такая лекарственная форма как шампунь - эта лекарственная форма предназначена для терапии и профилактики псориаза волосистой части головы [3]. Эта лекарственная форма актуальна, поскольку терапия волосистой части головы подавляет дальнейшее развитие псориаза. Сама терапия псориаза головы является затрудненной, в связи с тем, что при распространении от очаговых поражений в области ушей, лба, затылка, псориаз может распространиться по всему волосяному покрову, и это затрудняет введение таких лекарственных форм как мазь, раствор и крем.

Шампунь - это моющее средство, содержащее в своем составе поверхностно-активные вещества, жировые добавки, питательные вещества, красители и отдушки [19].

Главной стадией при изготовлении шампуней является определение рецептуры. В состав шампуня входит множество веществ и компонентов, каждый из которых несёт свою функцию.

1. Вода. Является основой, в ней смешиваются все компоненты шампуня.

2. Поверхностно-активные вещества (ПАВ). Служат для удаления загрязнений с волос. Используют лакрилсульфаты натрия, аммония.

3. Моющие вещества. В их качестве применяют кокамид, кокамидопропил бетаин, а также глицереткокоат, дециловый глюкозид. Образуют пену, сгущают и увлажняют шампунь, благодаря чему он легче распределяется.

4. Спирты (цетиловый, олеиловый, стеариловый). Являются смазочным материалом, облегчающим расчёсывание.

5. Различные воски (гликоль дистеарат, стеарат). Улучшают внешний вид и консистенцию шампуня.

6. Натриевая соль лимонной кислоты. Поддерживает в норме рН шампуня. Выравнивает структуру волоса.

7. «Ухаживающие» добавки: витамины, солнцезащитные компоненты, кератин, глицин, протеин, натуральные экстракты. В шампуни от перхоти добавляют пиритион цинка, селена сульфид или кетоконазол.

8. Различные отдушки (пропиленгликоль, глицерин), ароматизаторы, консерванты (бензойная кислота, парабены, феноксиэтанол).

Примерное количество веществ в шампуне [19]:

· вода - до 70-75%;

· ПАВ, моющие, смягчающие вещества - 20-25%;

· соли (натриевая соль бензойной кислоты) - 2%;

· масла, консерванты, отдушки, ароматизаторы - по 0,5%;

· активных ингредиентов (эфирные масла, экстракты и т.п.)- до 1%;

В качестве исходного растительного сырья, для создания терапевтического шампуня рациональнее было бы использовать следующие вытяжки из лекарственного растительного сырья:

1. Экстракт плодов амми большой - используем в качестве основного сырья. Данное средство будет обеспечивать сенсебилизирующий эффект. После применения кожа будет менее чувствительна к воздействию солнечных лучей. Этот эффект будет защищать пораженные участки от ожогов, и тем самым ускорит заживление.

2. Экстракт травы люцерны посевной - данное лекарственное средство также будет основным. Оно обеспечивает иммуномодулирующий, противовоспалительный, антибактериальный, противовирусный и ранозаживляющий эффект. При введении его в шампунь, лекарственное средство будет оказывать ранозаживляющее действие, и тем самым предупреждать возможный рецидив заболевания.

3. Экстракт травы тысячелистника обыкновенного - используют как вспомогательное лекарственное средство. Будет способствовать заживлению ран, противодействовать возникновению абсцессов, осложнений в виде нагноений.

4. Масло облепихи крушиновидной - используется в качестве витаминного компонента. В связи с его высокой биологической активностью, ускоряет заживление ран, питает кожу головы.

5. Экстракт цветков ромашки аптечной - данная вытяжка обладает общеукрепляющей и противовоспалительной активностью. Может сыграть в шампуне роль отдушки, так как цветки ромашки аптечной обладаю приятным ароматом.

В связи с этим, теоретически можно рассчитать примерное количество веществ, необходимых для разработки шампуня.

Примерный состав шампуня из расчета количества веществ на максимальный объем 150 мл.

· Воды очищенной = 75%-100 мл

Х-150мл

Х = 75*150/100 = 112,5 мл

· ПАВ, моющие, смягчающие вещества = 20% - 100 мл

Х-150

Х = 20*150/100 = 30 мл: 3 = по 10 мл каждого.

· Масла, консерванты, отдушки, ароматизаторы = 2% - 100 мл

Х - 150 мл.

Х = 0,5*150/100 = 3 мл по 0,75 мл каждого.

· Активных ингредиентов (экстракта плодов амми большой, экстракта травы люцерны посевной, экстракта травы тысячелистника обыкновенного, экстракта цветков ромашки аптечной) = 1% - 100 мл

Х - 150 мл.

Х = 1*150/100 = 1,5 мл:4 = по 0,375 мл каждого.

Теоретически, разрабатываемый шампунь обладает всеми необходимыми терапевтическими свойствами, необходимыми для профилактики псориаза. В состав лекарственной формы входят те компоненты, которые в процессе терапии будут приносить не только пользу, но и психологический комфорт. В связи с этим в состав шампуня не вводится березовый деготь.

После определения состава шампуня все компоненты тестируются на качество и подготавливаются к смешиванию.

Для создания шампуня нужно убедиться в том, что все лекарственные средства, подбираемые для изготовления лекарственной формы, обладают менее выраженными побочными эффектами.



Технологические стадии изготовления лечебного шампуня на основе лекарственного растительного сырья

Получение воды очищенной. Воду очищенную получают методом дистилляции, обратным осмосом и ионообменном. Выгоднее всего использовать метод дистилляции.

Дистилляция - это процесс перегонки воды в процессе ее испарения и последующим испарением и конденсацией водяных паров. Воду очищенную получают в аквадистилляторе марок ДЭ -4М, 10М, 25М. Перегнанная вода, согласно Государственной Фармакопее не должна содержать примесей в виде хлорил, сульфат ионов, ионов кальция и тяжелых металлов [6].

Получение водно-спиртовой смеси. Смесь получается методом растворения в воде очищенной активных компонентов, представленных в виде экстрактов. При последовательном растворении эксртактов рекомендовано соблюдать процентную концентрацию экстрактов (растворение производят с увеличением концентрации) [17];

Перенос водно-спиртовой смеси в выключенную мешалку. Наиболее универсальны мешалки пропеллерного типа с одной или двумя лопастями, выполненные из стекла или устойчивого к действию перемешиваемой среды металла. Они отлично перемешивают почти любые жидкости (за исключением очень вязких сиропов), пригодны как для интенсивного перемешивания, так и в тех случаях, когда необходимо обеспечить спокойную равномерную циркуляцию жидкости, например в жидкостных термостатах. Установленным у самого дна реакционного сосуда пропеллер, направляющий жидкость снизу вверх, способен поднять даже тяжелый осадок. Размах лопастей должен быть в несколько раз меньше диаметра сосуда. Для обеспечения большей турбулентности рекомендуется устанавливать мешалку не вертикально, а под углом. Если необходимо ввести мешалку в узкое горло, ее изготавливают со складными лопастями, расходящимися под действием центробежной силы. Фотография мешалки представлена на рисунке 2.1.

Рис. 2.1 Мешалка пропеллерного типа (МПТ)

Добавление в водно-спиртовую смесь поверхностно-активных веществ. В качестве комплекса ПАВ используют чаще всего анионные ПАВ. При выборе ПАВ должно учитываться их пенообразующее свойство. Анионные ПАВ должны иметь способность к электролитному загущению, а также обладать дерматологической устойчивостью. Основными анионными ПАВ являются алкилсульфаты натрия, аммония и триэтаноламина (ТЭА) [19].

Смешивание проводится в течение 15-20 минут при средней скорости 500 об/мин.

Добавление к смеси пенообразующих веществ. В качестве часто используемых пенообразующих веществ используют, кокамидопропилбетаин, кокамидопропиласульфат, кокамид. Это обусловлено их высокой загущающей способностью. При случайном попадании в глаза, производные кокамида оказывают минимальное воздействие на слизистую оболочку глаз, что говорит об их безопасном применении, как во взрослой, так и в детской практике. Совместно с сульфоэтоксилатом натрия проявляют высокую загущающую способность.

Смешивание основы с маслами, отдушками, консервантами и ароматизаторами. В качестве масла подобрано масло облепиховое. Этот выбор основан на том, чтобы как меньше предотвратить возможность возникновения аллергических реакций или осложнений [19].

В качестве отдушек применяются пропиленгликоль, глицерин и некоторые водорастворимые эфиры целлюлозы.

Консерваты представлены в виде:

- спиртов (этиловый, бензиловый спирт);

- кислот и их солей (бензойная, салициловая, ундециленовая кислоты);

- сложных эфиров (парабены, глицеринмоноглаурат);

- альдегидов (формальдегид, параформ, глутаровый альдегид);

- галогенсодержащих веществ (хлоргексидин, дихлофен, хлороформ).

В качестве ароматизаторов используют эфирные масла. Предпочтение отдается тонким ароматам свежей зелени, фруктовым и цветочным направлениям с бальзамными и экзотическими нотами.

Рекомендуемая концентрация веществ составляет от 0,01 до 0,5 %.

Тщательное перемешивание в мешалке в течение 15-20 минут при средней скорости 500 об/мин.

Контроль качества:

Наличие хорошо сбалансированной основы, обеспечивающей моющее действие, высокое пенообразование и оптимальные дерматологические свойства позволяет значительно облегчить процесс разработки рецептуры [2].

Особое значение имеют коллоидно-химические характеристики, определяющие потребительские свойства пенно-моющих средств:

- вязкость;

- пенообразующие свойства;

- сенсорная оценка.

Вязкость продукта определяется потребительскими и технологическими требованиями. Потребительские требования, предъявляемые к готовому продукту, заключаются в удобстве использования (легкость растворения в воде и распределения на коже и волосах) и дозировки. С технологической точки зрения особое внимание следует уделять вязкости продуктов, в которых содержатся дополнительные добавки в виде дисперсий (например, пиритионат цинка и некоторые БАВ) [4]. Рекомендуемый уровень вязкости для шампуней - 2000-5000 мПа/с. Шампунь должен сохранять минимально допустимую вязкость при температурах до 40С и не подвергаться расслаиванию после воздействия низких температур [5].

Основными характеристиками пенообразующих свойств ПАВ являются:

- объем пены;

- стабильность пены;

- плотность (кремистость) пены.

Объем пены напрямую связан с концентрацией основного анионного ПАВ. Стабильность и плотность пены являются чрезвычайно важными характеристиками готового продукта, которые необходимо учитывать при разработке рецептуры шампуней.

Во-первых, плотная мелкая пена улучшает удаление загрязнений и жира при смывании пенно-моющего средства. Во-вторых, красивая мелкая пена доставляет потребителю эмоциональное удовольствие и свидетельствует о высоком качестве продукта, что является одним из решающих факторов при повторной покупке продукта.

Оптимальными параметрами считаются стабильность пены 80-90% в течение 20-30 мин и плотность пены 7-10 г/л.

Сенсорная оценка определяется по результатам тестирования добровольцев после многократного применения пенно-моющего средства. При таком тестировании используется так называемый контрольный лист испытания, в котором кроме органолептических характеристик оцениваются многие потребительские характеристики. Среди сенсорных характеристик следует особо выделить ощущение на коже и на волосах после применения и легкость смывания, которые напрямую определяются свойствами сырьевых компонентов.

Шампуни должны не только эффективно удалять загрязнения, но и легко смываться и оставлять приятные ощущения. Наивысшую оценку по этим параметрам имеют средства, содержащие бетаины, сульфобетаины и этоксилированные моноэтаноламиды жирных кислот рапсового масла, лаурилэтоксикарбоксилаты [19].

Основными объективными показателями при оценке действия пено-моющего средства являются:

- объем пены;

- шелковитость и легкость волос после многократного применения.

В контроль качества также входят проверка на отсутствие механических включений, запах, цвет, уровень pH (3.5-5.8).

Упаковка и маркировка. Бутылка из прозрачного или цветного пластика с крышкой - дозатором [4,5].



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодня в медицине стоит главная задача по решению о выборе актуальных лекарственных форм, которые приносили бы человеку не только пользу от лечения, а также комфорт и простоту использования.

В работе было рассмотрено такое заболевание как псориаз, а именно его проявления и формы - такие как эритродермическая и пустулезная форма, каплевидная и экссудативная форма, псориаз ладонно-подошвенный, и псориаз волосистой части головы. Основным пусковым звеном возникновения псориаза является повышенная митотическая активность и ускоренная пролиферация клеток эпидермиса. Это приводит к «выталкиванию» вышележащих клеток, не давая им ороговеть. На возникновение псориаза влияют различные факторы, такие как наследственная предрасположенность, стресс, нарушение иммунитета и обмена веществ, эндокринные и инфекционные заболевания, курение, алкоголь и т.д.

В ходе исследования был проведен анализ ассортимента современных фармацевтических препаратов для лечения псориаза по направлениям действующее вещество, лекарственная форма, страна производитель. Наиболее часто используемыми лекарственными средствами являются препараты группы глюкокортикоидов, противогрибковые средства и препараты витамина группы D. Наряду с ними большое значение играют препараты на основе лекарственного растительного сырья. В качестве наиболее распространенных лекарственных форм, применяемых для лечения и профилактики псориаза, оказались мази (27,5%), кремы (27,5%) и растворы для наружного применения (16%). В связи дефицитом на фармацевтическом рынке менее безопасных, уникальных и индивидуальных лекарственных средств, в качестве разрабатываемого терапевтического средства, выбор был сделан в пользу такой лечебно-космецевтической лекарственной формы, как шампунь.

Шампунь - это лечебно-космецевтическое средство, применяемое для лечения заболевания кожи головы (себорея, грибковые заболевания, псориаз). В качестве основы используются ПАВ, моющие и пенящие вещества. Действующими извлечениями, показанными для терапии и профилактики псориаза оказались экстракты лекарственного растительного сырья плодов амми большой, травы люцерны посевной. Данная лекарственная вытяжка оказывает фотосенсебилизирующее и иммуномоделирующее действие. В качестве вспомогательного растительного извлечения были подобранны экстракт травы тысячелистника обыкновенного, обладающий противовоспалительным и ранозаживляющим действием, масло облепиховое способствующее питанию кожи головы, а экстракт цветков ромашки аптечной служит в качестве противовоспалительного агента и отдушки, для улучшения запаха.

Следует отметить, что теоретически обоснованная лекарственная форма обладает минимальными побочными эффектами, удобна и приятна в применении. Шампунь, разработанный на безопасных ингредиентах, может подходить всем группам лиц, включая детский и пожилой возраст.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурханова Н.З. Казанский медицинский журнал / Н.Р. Бурханова. «Результаты комплексного лечения больных псориазом с применение препарата «Люцерон» / / Казань.-2011.- Выпуск N1.-C. 33-36;

2. «В аптеку за шампунем» / / Фармацевтический вестник / / 03.03.2015

3. «Вековые традиции для здоровья и красоты волос» / Фармацевтический вестник / №39,04.12.2015 г.

4. ГОСТ 27429-87 Межгосударственый стандарт Изделия Парфюмерно-Косметические. Жидкие. Упаковка, маркировка транспортировка и хранение от 01.01.89

5. ГОСТ 28303-85 Межгосударственый стандарт Изделия Парфюмерно-Косметические. Жидкие. Упаковка, маркировка транспортировка и хранение от 01.01.89

6. Государственная фармакопея СССР X издания. - М, 1968. - 1080 с.;

7. Государственный реестр лекарственных средств

8. Деримедведь Л., Рациональное применение мазей/ / Провизор - Выпуск №1 2005 с. 26-27.

9. Знаменская Л.Ф. / Вестник дерматологии и венерологии / Л.Ф. Знаменская. «Заболеваемость и распространенность псориаза в Российской Федерации». / Москва.-2012.- N5.-C.20-29;

10. Карпова А.В. Российский медицинский журнал / А.В. Карпова «Оценка клинической эффективности криотерапии в комплексном лечении псориаза». / Москва.-2014.- N10.-C.10-15;

11. Лекарство от псориаза / Список лекарств от псориаза. 2015

12. Медицинская энциклопедия / Псориаз. - 2015

13. Мерфи Дж, Райх К. / Лечащий врач / Дж. Мерфи, К. Райх «Современные методы лечения псориаза: местная терапия, согласно действующим руководствам».- Гамбург. - 2011. Т 5. - С. 13- 20.

14. Попова О.В. Международный научно-исследовательский журнал / О.В. Попова «Современные аспекты этиологии псориаза». / Саратов. 2013.- N 11. - С. 45-46;

15. «Псориаз: врага надо знать в лицо» / Фармацевтический вестник / / №21 28.07.2007

16. Приказ МЗ РФ «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» от 21.10.1997 №308 - М.: М3 РФ, 2010. - Мин-во здравоохранения РФ.;

...