Неонатальна адаптація новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу

Таким чином, у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу спостерігається дисбаланс у гормональному гомеостазі, який може бути наслідком порушення розвитку плода з різним рівнем спроможності опору та пристосування до інтра- та неонатальних навантажень. Навіть за відсутності клінічних ознак загрози переривання вагітності у жінок зі звичним невиношуванням у їхніх дітей спостерігається пригнічення синтезу ТТГ, пролактину та гормонів щитовидної залози, які визначають здібність дітей до адаптації, а на кінець раннього неонатального періоду - зниження синтезу СТГ, підвищення продукції Т3 та Т4, кортизолу, що свідчить на користь збереження адаптаційного напруження та розбалансованості гормонального гомеостазу.

Виникнення загрози переривання вагітності призводить до початкового пригнічення функції гіпофізарно-тиреоїдної системи, продукції пролактину та значної активації синтезу кортизолу, що може свідчити про включення механізмів довгострокового захисту за умов внутрішньоутробної гіпоксії з гальмуванням церебральної активності. Значне підвищення концентрації кортизолу у дітей 2 групи у перші дні може бути пов'язано з тим, що розвиток плацентарної недостатності прискорює диференціювання кори наднирників, і це забезпечує можливість підвищеного синтезу гормону у відповідь на стресове оточення. На користь несприятливих умов внутрішньоутробного розвитку також свідчить зменшення концентрації тиреоїдних гормонів - трийодтироніну та тироксину. Відсутність відповідності гормональних змін у системі гіпофіз-щитовидна залоза (зниження ТТГ та низькі показники Т3, Т4) також може бути обумовлена порушенням зворотного зв'язку. Порушення метаболічного гомеостазу у дітей цієї групи можуть змінювати рецептори клітин ендокринних залоз з функціональною ізоляцією їх від регуляторних впливів. На кінець раннього неонатального періоду у новонароджених 2 групи зберігаються ознаки гормонального дисбалансу. Значне зниження у них СТГ та утримання підвищеної концентрації кортизолу може свідчити про утримання стадії напруження ендокринної адаптації.

Становлення гормонального гомеостазу у дітей 3 групи характеризується високими концентраціями СТГ, ТТГ, що певним чином гарантує відповідність адаптаційних зсувів потребам організму. Однак у них також спостерігається дисфункція гіпофізарно-тиреоїдної системи з порушенням зворотного зв'язку між гіпофізом та щитовидною залозою. Зниження синтезу тироксину також може бути пояснено тим фактом, що за умов плацентарної недостатності зменшується продукція хоріонічного гонадотропіну, який стимулює продукцію тиреоїдних гормонів. На кінець раннього неонатального періоду у дітей 3 групи спостерігається висока концентрація кортизолу на тлі зниження рівня пролактину, що можна розцінити як утримання фази напруження за рахунок збереження метаболічних розладів. Подібні зміни можна розглядати, як прогностично несприятливі, тому що підвищена концентрація простресорного гормону кортизолу поряд зі зниженням антистресового гормону пролактину через невральну активацію периферичних рілізінг-гормонів може активувати гістамінову ланку, що є патогенетичним механізмом аутоімунних, запальних та алергічних процесів. Крім того, тривале підвищення кортизолу, не врівноважене підвищенням синтезу СТГ, може викликати порушення кісткового метаболізму з розладами обміну вітаміну Д, посиленням резорбції кальцію та розвитком стійкого до лікування рахіту.

Порівняльний аналіз гормональної перебудови у дітей, які народилися у матерів зі звичним невиношуванням вагітності, в залежності від стану при народженні за шкалою Апгар виявив, що новонароджені різних груп мають різні можливості щодо компенсації інтранатальної гіпоксії. З одного боку, реакція гормонального гомеостазу у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу залежить від особливостей перебігу вагітності. З іншого боку, у разі наростання ступеня гіпоксичного впливу можна думати про певну універсальність компенсаторних механізмів, спрямованих на підтримання життєзабезпечення організму.

У умовно здорових новонароджених основних груп (7-8 балів за шкалою Апгар) загальним виявилося зниження синтезу ТТГ, невисокі значення кортизолу та пролактину, що виглядає прогностично несприятливим через те, що не забезпечує інтенсивність адаптаційних реакцій та формування гормональної відповіді на центральні сигнали. У разі оцінки 5-7 балів за шкалою Апгар на 1-3 добу діти 2 групи відрізнялися зменшенням концентрації СТГ, ТТГ, пролактину, у них виявлялися дисбаланс гормонів щитовидної залози та підвищення рівня кортизолу. Подібні зміни не забезпечують відповідної інтенсифікації метаболічних процесів та активації функціональних систем у відповідь на гострий гіпоксичний вплив, що може визначати особливості перебігу неонатального періоду. За умов народження дитини з оцінкою 1-4 бали за шкалою Апгар гормональна відповідь подібна та характеризується пригніченням центральних ланок гормональної продукції (СТГ, ТТГ, пролактину).

Отримані дані дозволяють віднести новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу до груп ризику щодо розвитку гормонально-метаболічних розладів у пізньому неонатальному періоді та до груп тривалого диспансерного спостереження з метою уточнення функціонального стану ендокринних залоз в наступні періоди життя.

Призначення прогестинів дозволяє вчасно закінчити вагітність, однак гормональний профіль у дітей відрізняється. Найбільший гормональний дисбаланс спостерігається при антенатальній монотерапії туриналом, що виражається у значно зниженій продукції СТГ, ТТГ, гормонів щитовидної залози та коритизолу. Використання монотерапії прогестероном з ранніх термінів гестації є настільки ефективним для відновлення порушеного материнського фону, що майже не спостерігаються зміни у гормональному гомеостазі дитини, окрім дещо знижених концентрацій кортизолу та тироксину. Після застосування утрожестану в перші дні життя зниження синтезу СТГ, ТТГ, гормонів щитовидної залози та підвищений синтез пролактину можуть сприяти порушенню ранньої неонатальної адаптації. Однак на 7-10 добу життя у новонароджених відбувається нормалізація показників. При включенні дуфастону в комплекс лікування загрози переривання дисфункція гіпофізарно-тиреоїдної системи спостерігається протягом всього раннього неонатального періоду.

Таким чином, призначення прогестинів в сучасному акушерстві сприяє покращанню репродуктивних показників, однак вимагає сурового спостереження за перебігом гестаційного періоду з метою своєчасного виявлення порушення фізіологічних умов розвитку плода та обґрунтування застосування додаткової корекції прихованих гормонально-метаболічних та гіпоксичних розладів.

Особливості метаболізму у недоношених новонароджених в перші дні життя визначаються не тільки прямим гіпоксичним впливом, але й пов'язані з загальною незрілістю функціональних систем, клітинних механізмів контролю гомеостазу, наслідками застосування реанімаційних заходів.

Недоношені новонароджені (НН) ГВ 30-32 тиж. відрізняються помірним лактат-ацидозом з високою інтенсивністю ферментів ЦТК. Слід однак зауважити, що активація ензимів ЦТК відповідно до показників -КГ, глутамату та 2,3-ДФГ обумовлена не високою інтенсивністю окисного метаболізму, а активацією додаткових шунтів, таких як малат-аспартатний з використанням у якості енергетично ємної сполуки глутамату з відволіканням -кетоглутарату з обміну. Не дивлячись на низьку ефективність цього шляху знешкодження аміаку, за умов гіпоксії та недостатності синтетично-детоксикаційної функції печінки у НН, він може бути одним з основних. З іншого боку, накопичення глутамату та гіперамоніємія у НН обумовлює нагромадження ароматичних амінокислот і синтез "хибних" нейротрансмітерів, що обумовлює розвиток неврологічних синдромів, аж до судомного синдрому або коматозного стану.

У дітей ГВ 26-28 тиж. вже у перші дні життя, навпаки, виявляється зниження субстратів анаеробного метаболізму та активності ензимів ЦТК. Це може бути пояснено достатньою оксигенацією за рахунок інтенсивної кисневої терапії або штучної вентиляції. Водночас, підвищення 2,3-ДФГ свідчить про недостатність доставки кисню до клітин, утримання тканинної гіпоксії. Процеси катаболізму також представлені накопиченням аміаку, відволіканням -кетоглутарату з ЦТК та підвищенням активності глутамату.

Процеси ішемії-реперфузії призводять до явної інтенсифікації процесів вільнорадикального окислення, звичайною відповіддю на яку є активація глутатіонової АОС. Однак у дітей ГВ 26-28 тиж., на відміну від новонароджених ГВ 30-32 тиж., вже в перші дні життя спостерігається недостатність протирадикального захисту, що призводить в першу чергу до пероксидації білків. В обох групах НН активуються процеси СОМБ та МКО, більше за рахунок утворення фрагментів (КП) та агрегатів білкових молекул (ФОП). Подібні зміни білків, особливо з розрахунку на білки-ензими та білки-гормони, можуть пояснити глибокі дезінтеграційні процеси у недоношених новонароджених. Провідна роль у розладах гормонопродукції у НН може належати саме глибоким метаболічним змінам та активації ВРО, що призводять до загибелі клітин з втратою функції.

Виявлені зміни у глибоко недоношених дітей обумовлюють доцільність ретельної оцінки та індивідуальної розробки комплексу інтенсивної терапії, обережного відношення до кисневої терапії та впровадження реабілітаційних заходів метаболічної спрямованості.

Оцінка катамнестичних даних виявила підвищення частоти захворюваності протягом першого року життя у немовлят, народжених доношеними, від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу. Встановлений прямий корелятивний зв'язок між частотою розвитку неврологічної патології, алергічними проявами, вегетативними дисфункціями та особливостями перебігу вагітності й медикаментозним навантаженням на матір. Можливо, застосування прогестинів у ранні терміни вагітності сприяє більш оптимальному формуванню плацентарного комплексу. Висока частота розвитку рахіту І-ІІ ст., часта інфекційна патологія, дисбактеріоз кишечнику, розлади травлення у вигляді гіпо- або паратрофії та зниження частоти й тривалості грудного вигодовування є загальними для дітей цієї когорти.

Здоровий плід або новонароджений природно має широке коло адаптаційних стратегій протистояння нестачі кисню. При несприятливому перебігу гестаційного періоду і пологів недостатність внутрішньоутробних резервів та енергетичний дефіцит нівелюють зусилля по обмеженню наслідків гіпоксії-ішемії-реперфузії.

На підставі отриманих досліджень запропонована схема можливих патогенетичних механізмів перинатальних полісистемних пошкоджень у новонароджених (рисунок 1).

Для впровадження у педіатричну практику для новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу розроблений діагностично-лікувальний алгоритм щодо перинатальної гіпоксичної патології. За результатами оцінки перинатальних факторів ризику всі діти розподілялися за групами ступеня ризику щодо перинатальних гіпоксичних ушкоджень. Відповідно до визначеної групи їм проводився належний комплекс клініко-лабораторних та інструментальних досліджень.

Для визначення фази адаптаційного періоду та характеру метаболічних розладів методами математичного аналізу виділений ряд біохімічних маркерів, оцінка фізіологічних діапазонів яких дозволила індивідуально призначати препарати метаболічної дії відповідно до розробленого алгоритму в залежності від фази метаболічного адаптаційного періоду.

На теперішній час дослідження у фармакологічній галузі розробки метаболічно активних речовин концентруються на створенні нового класу ліків - різнолігандних координаційних сполук з макроергічними фосфатами.

З огляду на отримані результати щодо характеру метаболізму у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу, у лікувально-профілактичний комплекс був включений препарат вітчизняного виробництва "АТФ-ЛОНГ", який застосовувався у вигляді суспензії подрібненої частини таблетки або частини 2 % розчину з ампули по 1 чи 2 мл, які розводилися у 5 мл зцідженого молока або 5 % розчину глюкози. Доза препарату становила 0,0025 г тричі на добу курсом 14 днів. Відповідно до змін маркерних сполук в лікувальний комплекс може включатися також глутамінова кислота, L-аргінін, -токоферол 30 %, ліпоєва кислота. У пізньому неонатальному періоді у комплексі реабілітаційної терапії застосовували мілдронат, а також корегували вигодовування дітей, зокрема недоношених.

Ефективність запропонованого комплексу вивчалася у 30 доношених новонароджених (ІІ рівня за алгоритмом) з оцінкою динаміки маркерів перинатальних пошкоджень. Групу порівняння склали 30 дітей, які отримали традиційний комплекс лікування.

Призначення терапії новонародженим відповідно до запропонованого алгоритму сприятливо вплинуло на перебіг метаболічної адаптації. Динаміка співвідношення НАД+/НАДН свідчила про певну стабілізацію аеробних окисних процесів. Активність ферментів ЦТК - МДГ та ІДГ вірогідно не відрізнялася від показника у групі порівняння. Активність ГР вірогідно підвищувалася, а ГТ - зменшувалася. Вірогідно знизилась активність глутамату, інтенсивність утворення кислоторозчинних пептидів при МКО. Суттєвого впливу на концентрацію ФОП не виявлено.

Оцінка особливостей клінічної адаптації новонароджених після застосування запропонованого комплексу виявила, що зміни у метаболічній адаптації сприяють покращанню перебігу раннього неонатального періоду, особливо неврологічної адаптації новонароджених. При цьому відмічено не тільки зниження частоти реєстрації кількісних та якісних характеристик порушення неврологічного стану, але й частоти розвитку патологічних синдромів гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС. Окрім оптимізації неврологічної адаптації також спостерігалося зниження частоти розвитку акроціанозу, мармурового малюнку шкіри, реєстрації функціональних серцевих шумів та порушення кардіо-респіраторної адаптації, розладів з боку шлунково-кишкового тракту тощо. Зменшилася кількість дітей 2 групи зі станом асфіксії помірного ступеня тяжкості, які були переведені на ІІ етап реабілітації.

Таким чином, застосування запропонованого діагностично-прогностичного алгоритму та впровадження диференційованого метаболічного комплексу для профілактики та лікування перинатальних гіпоксичних уражень у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності дозволяє суттєво покращити перебіг ранньої неонатальної адаптації, знизити частоту формування інвалідізуючих пошкоджень, стабілізувати гомеостатичні реакції, скоротити час перебування новонароджених у пологовому стаціонарі, що дозволяє пропонувати його впровадження у неонатологічну та педіатричну практику.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, що полягає у розробці системи медичних заходів з оптимізації розвитку немовлят від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу на підставі створення нової концепції патогенезу гормонально-метаболічних механізмів розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень та сучасних діагностичних алгоритмів і диференційованих комплексів їх профілактики та лікування, що сприятиме зниженню частоти перинатальної патології та інвалідізації дітей.

1. Новонароджені від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу відносяться до групи високого ризику щодо розвитку перинатальних пошкоджень, які обумовлені особливостями формування їх гормонально-метаболічного гомеостазу на етапах раннього онтогенезу за умов дезінтеграції нейроендокринної регуляції плодово-плацентарного комплексу, що призводить до високої частоти гестаційних ускладнень та визначає характер неонатальної адаптації і стан здоров'я дитини в подальшому.

2. Перебіг періоду ранньої неонатальної адаптації у дітей, які народились у таких матерів навіть за відсутності загрози переривання вагітності, характеризується підвищенням частоти розвитку жовтушного, набрякового синдромів та гастро-інтестінальних розладів, порушенням терморегуляції, розвитком транзиторної неврологічної дисфункції та синдрому пригнічення. Серед новонароджених від матерів, які отримали лікування токолітиками, відмічається висока частота формування затримки внутрішньоутробного розвитку, підвищення частоти геморагічного та набрякового синдромів, мікроциркуляторних розладів, СДР, синдрому пригнічення. У новонароджених від матерів, які отримали прогестини у комплексі лікування, виявлено високу частоту розвитку синдрому нервово-рефлекторної збудливості, алергічних реакцій, ознаки морфо-функціональної незрілості.

3. Енергетичний метаболізм у доношених новонароджених у разі сприятливого перебігу вагітності в перші дні життя характеризується активацією анаеробного гліколізу та парадоксально високою активністю ензимів ЦТК, підвищенням інтенсивності катаболічних процесів та накопиченням нейроспецифічних трансмітерів. Доношені діти, матері яких отримали токолітики, відрізняються високою інтенсивністю катаболізму з інтенсифікацією анаеробного гліколізу та гальмуванням аеробного окислення у ЦТК, що свідчить про фазу виснаження компенсаторних механізмів. У доношених новонароджених, матері яких застосовували прогестини, виявлено високий рівень анаеробних процесів та активацію додаткових шляхів синтезу субстратів.

4. На кінець першого тижня у всіх доношених новонароджених зберігаються ознаки підвищеного катаболізму та високої активності як анаеробного, так і аеробного окислення у ЦТК, що свідчить про затримку фази напруження з лімітацією швидкого реагування на несприятливі впливи у пізньому неонатальному періоді. Найбільшу дисоціацію різних ланок енергетичного обміну виявлено у дітей, матері яких отримали токолітики, що збільшує ризик виснаження у них компенсаторно-пристосовних механізмів.

5. Особливості функціонування глутатіонової антиоксидантної системи, активності каталази, спонтанної та металкаталізованої окисної модифікації білків свідчать про наявність у доношених новонароджених оксидативного стресу, як наслідок гіпоксичного внутрішньоутробного впливу та ішемічно-реперфузійного ураження, що обумовлюють порушення енергетичного обміну та активацію вільнорадикального окислення. Найбільша розбалансованість АОС з активацією глутатіонової системи та пригніченням каталази визначається у дітей, матері яких отримали токолітики. У новонароджених, матері яких отримали прогестини, спостерігається активація селен-залежної ланки глутатіонової АОС, що свідчить про високу інтенсивність перекисних процесів.

6. Гестаційні ускладнення (плацентарна недостатність, фетальна гіпоксія, інтранатальна асфіксія) надають визначальний вплив на співвідношення продуктів пероксидації білків, інтенсивність якої в перші дні життя у доношених новонароджених значно підвищена за рахунок спонтанної окисної модифікації білків з відсутністю патологічних змін металкаталізованої пероксидації завдяки компенсаторній активації АОС.

За умов неускладненої вагітності у доношених новонароджених виявлено значне підвищення концентрації кислоторозчинних пептидів внаслідок прихованого хронічного гіпоксичного впливу з інтенсивними процесами деградації білків. У дітей, матері яких отримали токолітики, встановлено суттєве підвищення концентрації кислоторозчинних пептидів та фенілгидразонів основного походження, як прояву поєднаного впливу внутрішньоутробної та інтранатальної гіпоксії. У відповідь на гострий гіпоксичний вплив у новонароджених, матері яких отримали прогестини, підвищується переважно утворення фенілгідразонів основного походження, як агрегатів білкових сполук.

7. Виснаження резервних механізмів протистояння пероксидації на кінець першого тижня життя супроводжується підвищенням інтенсивності процесів утворення кислоторозчинних пептидів при металкаталізованому окисленні білків. Найбільш низькі показники визначаються у дітей від матерів, які отримали прогестини.

8. У новонароджених в перші дні життя, навіть за умов неускладненої гестації, визначається дисбаланс гіпофізарно-тиреоїдної системи, порушення продукції пролактину, кортизолу. У дітей від матерів, які отримали токолітики, встановлено пригнічення синтезу ТТГ, пролактину та тирозинів, надмірну активацію наднирників. У новонароджених, матері яких отримали прогестини, спостерігається більш оптимальна гормональна перебудова. На кінець раннього неонатального періоду у всіх дітей наявний гормональний дисбаланс, що свідчить про збереження метаболічних розладів, обумовлює розвиток пізніх ускладнень та доцільність диспансерного спостереження протягом перших років життя.

9. Характер гормонально-метаболічної адаптації доношених новона-роджених за умов звичного невиношування з наростанням ступеня тяжкості асфіксії залежить від наявності резервів опору негативному впливові, які визначаються повноцінністю функціонування материнсько-плацентарного комплексу протягом періоду раннього онтогенезу.

10. Недоношені діти від матерів зі звичним невиношуванням вагітності підпадають під вплив комплексу пошкоджуючих факторів: пренатальної гіпоксії, інтранатальної асфіксії та неонатальної реперфузії на тлі морфо-функціональної незрілості. Новонароджені гестаційного віку 30-32 тиж. відрізняються розвитком лактат-ацидозу з високою інтенсивністю ферментів ЦТК за рахунок активації додаткових шляхів продукції енергетично ємних сполук та утилізації продуктів інтенсивного катаболізму, початковою компенсаторною активацією з наступним виснаженням глутатіонової антиоксидантної системи, високою інтенсивністю окисної модифікації білків. Інтенсивний синтез "хибних" месенджерів обумовлює рецепторну дезінтеграцію функціональних систем, що поглиблюється розвитком ендокринної дисфункції.

11. Недоношені діти гестаційного віку 26-28 тиж. складають групу максимального летального ризику завдяки глибокому пригніченню всіх ланок енергетичного метаболізму, дефіциту субстратів з блокуванням ферментів мітохондріального ферментного комплексу, розладами глутаматного обміну на тлі високого катаболізму, недостатністю протирадикального захисту, високою спонтанною та металкаталізованою пероксидацією білків, що є патогенетичними механізмами зриву пристосовно-компенсаторних механізмів.

12. Розроблено систему організаційних та лікувально-профілактичних заходів для новонароджених від матерів зі звичним ендокринним невиношуванням вагітності, яка включає діагностичний алгоритм визначення фази метаболічного адаптаційного процесу, прогнозування порушень стану новонародженого, диференційований підбір препаратів - регуляторів клітинного метаболізму, індивідуалізовану програму спостереження за немовлятами. Впровадження цієї системи прискорює регресію патологічних синдромів дизадаптації, стабілізує розлади гомеостазу, сприяє покращанню перебігу пізнього неонатального періоду, що дає підстави рекомендувати її для широкого використання в педіатричній практиці.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику закладів охорони здоров'я на етапах пологового будинку, відділень реанімації, інтенсивної терапії, ІІ етапів реабілітації новонароджених пропонується науково обґрунтована схема, яка вбачає, що звичне невиношування вагітності є фактором високої вірогідності розвитку перинатальної гіпоксично-ішемічної та реперфузійної патології новонароджених, які, незалежно від концептуального віку, народжуються з порушеним гормонально-метаболічним гомеостазом за умов поєднаного впливу перинатальних пошкоджуючих чинників. Ідеологія профілактики перинатальних полісистемних уражень, зокрема нервової системи, повинна включати прегравідарний, антенатальний, інтранатальний, неонатальний етапи та період немовляти.

На неонатальному етапі діти від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу спостерігаються послідовно у структурних підрозділах відповідно до визначеної групи ризику за алгоритмом (рисунок 2).

Для ефективного виходжування новонароджених різного гестаційного віку пропонується раннє сумісне перебування дитини з матір'ю, в т.ч. з використанням методу кенгуру, поєднаний сомато-неврологічний огляд, організація діагностично-лікувального кабінету для подальшого амбулаторного спостереження. Лікувально-профілактичні заходи для новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності проводяться у відповідності до лікувально-діагностичних програм.

Програма виходжування включає охоронний режим з обмеженням маніпуляцій, організацією раннього ентерального вигодовування грудним молоком з впровадженням методу кенгуру для недоношених, низьковагових дітей та незрілих немовлят з порушенням терморегуляції для формування раннього психоемоційного контакту з батьками.

Програма запобігання перинатального ураження функціональних систем складається з диференційованої первинної реанімації у пологовій залі, своєчасної корекції гіпоксії, ацидозу, метаболічних та мікроциркуляторних порушень з жорстким контролем рівня оксигенації тканин та наступною посиндромною терапією.

Метаболічну терапію, враховуючи тривалі гомеостатичні розлади у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності, доцільно проводити в залежності від кількісних та якісних змін маркерних показників, що характеризують певну фазу адаптаційного процесу, для чого доцільно спиратися на фізіологічний діапазон їх коливання. Сума прогностичних балів кожного маркерного показника, при відхиленні його за фізіологічні межи, дозволяє прогнозувати групу ризику щодо розвитку перинатальної гіпоксичної патології: співвідношення НАД+/НАДН у лактатдегидрогеназній системі 300,0-450,0 од. (2,0 бали), активність глутамату 3,5-5,5 ммоль/лч-1 (2,35 бали), концентрація аміаку більше 65,0 мкмоль/л (0,74 бали), активність МДГ 2,0- 3,0 ОД/л (1,76 бали), ІДГ 4,0-6,0 ОД/л (0,96 бали), глутатіон-S-трансферази 1,0-2,0 ммоль/мл крові (1,46 бали), глутатіонредуктази 4,0-5,5 ммоль НАДФН/мл крові (1,34 бали), концентрація кислоторозчинних пептидів при металкаталізованому окисленні білків 30,0-36,0 ммоль/мл плазми (1,7 бали), фенілгідразонів основного походження 5,5-8,0 ОГ/мл плазми (0,93 балу). Відповідно за сумою до 3 балів вірогідність ризику розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень становить 0 %, за ? 5,5 балів - 50 % (низький), ? 7 балів - 75 % (середній), ? 8 балів - 95 % (високий).

Наявність різноспрямованих протекторних властивостей препарату АТФ-ЛОНГ дозволяє рекомендувати його у якості базового препарату метаболічної дії з перших днів життя у дозі 0,0025 г тричі на добу протягом 7-14 днів.

З огляду на дані щодо змін енергетичного обміну та в залежності від фази метаболічного адаптаційного періоду в профілактично-лікувальний комплекс також рекомендовано включати антигіпоксанти, утилізатори продуктів обміну, антиоксиданти, ліпотропні ліки (рисунок 2).

У пізньому неонатальному періоді у комплексі реабілітаційної терапії доцільно використовувати мілдронат 10 % по 0,25 мг/кг добу, а також корегувати вигодовування дітей, особливо недоношених та з асфіксією тяжкого ступеня, за мікронутріентами, вітамінами та мікроелементами.

Програма пізньої реабілітації дітей, народжених жінками зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу складається з регулярного сомато-неврологічного спостереження з повноцінною диспансеризацією, оцінкою групи здоров'я, нервово-психічного та фізичного розвитку дитини (експрес-шкала INFANIB, система Amiel-Tison), функціональними методами дослідження (НСГ, ЕхоКГ та ін.), продовженням за необхідністю метаболічної терапії та корекцією соматичної патології щодо профілактики хронічної захворюваності.

Особливості становлення гормонального гомеостазу новонароджених при звичному невиношуванні, особливо за умов антенатального використання прогестинів, передбачають обов'язкове динамічне консультування немовлят у епікрізні терміни ендокринологом.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Розділ в колективній монографії "Современные аспекты вскармливания недоношенных детей"// Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных/Под ред.. Знаменской Т.К., Писаревой С.П./ -Київ:,2005.- Глава 12.-С.177-186.

2. Деякі показники енергетичного обміну у недоношених новонароджених від матерів з вродженими вадами серця// Збірник наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України "Невиношування вагітності".- Київ, 1997.- С.232-235.

3. Особенности секционных наблюдений новорожденных, умерших в раннем неонатальном периоде на фоне перинатальных гипоксических повреждений/Ещенко Е.И., Задорожная Т.Д., Знаменская Т.К., Никулина Л.И., Жданович А.И., Белявская Т.А.//Вісник Білоцерківського державного аграрного університету. - Біла Церква, 1998. - Вип.6, част.2.- С.140-142 (набір матеріалу, аналіз анамнезу матерів та клінічного обстеження дітей).

4. Асфіксія новонароджених: етіологія, діагностика та лікування// Перинатологія та педіатрія.- 1999.- № 1.- С.17-20 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., , Жданович О.І., Антипкіна Н.Ю.) (визначені основні чинники розвитку асфіксії у новонароджених, проведено аналіз лікувальних заходів).

5. Циклазна система і простагландини та їх роль в процесі метаболічної адаптації новонароджених від здорових матерів//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№ 2.-С.18-19 (співавт.: Шевченко Л.І., Тараховський М.Л., Знаменська Т.К., Медведенко Г.Ф., Жданович О.І.) (проведено набір матеріалу та інтерпретація результатів).

6. Роль гормону фетоплацентарного комплексу у становленні ранньої неонатальної адаптації новонароджених//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.- № 3.-С.5-6 (співавт.: Шевченко Л.І., Знаменська Т.К., Жданович О.І.) (проведено узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків).

7. Стан вуглеводного обміну та вміст нікотинамідних коферментів у здорових новонароджених та при гіпоксії// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№ 1.-С.17-18 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Медведенко Г.Ф., Жданович О.І.) (аналіз та інтерпретація даних).

8. Гіпоксія і стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту у дітей, народжених від матерів з екстрагенітальними захворюваннями// Лікарська справа.-2000.-№ 6.-С.54-57 (співавт.: Медведенко Г.Ф., Знаменська Т.К., Жданович О.І., Шевченко Л.І., Білявська Т.О.) (проведено набір матеріалу, узагальнення отриманих результатів).

9. Вплив гормональної терапії матері на метаболічну адаптацію новонароджених// Перинатологія та педіатрія.-2001.-№ 1.-С.43-45 (співавт.: Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф., Шевченко Л.І.) (інтерпретація та узагальнення отриманих даних).

10. Состояние гликолиза у новорожденных с гипоксией// Врачебное дело.-2001.-№ 1.-С.93-94 (співавт.: Знаменская Т.К., Шевченко Л.И., Осинская Л.Ф., Медведенко Г.Ф., Заяц С.Н.) (визначено методи дослідження, проведено формулювання висновків).

11. Вплив гормональних препаратів, які застосовуються з метою пологозбудження та пологоактивації, на гормональний статус новонароджених//Буковинський медичний вісник.-Чернівці, 2001.-№ 2-3.-С.154-155 (співавт.: Писарєва С.П., Знаменська Т.К., Писарєв А.О.) (проведено набір матеріалу, формулювання висновків).

12. Вплив терапії препаратами прогестивної дії на динаміку соматотропного гормону у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності//Вісник наукових досліджень: додаток "Актуальні питання сучасного акушерства". - Тернопіль,2002.- № 2 (26).- С.157-158.

13. Роль пролактину і кортизолу в адаптивних реакціях новонароджених від жінок із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу //Ліки України.-2002.-№11 .-С.21-22.

14. Вплив антенатальних прогестагенів на особливості енергетичного обміну у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності// Перинатологія і педіатрія.-2002.-№ 4.-С.12-14 (співавт.: Знаменська Т.К., Осинська Л.Ф.) (проведено набір матеріалу, інтерпретація отриманих результатів, формулювання висновків).

15. Роль модуляторів кисневотранспортної функції крові в енергетичному обміні у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності//Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2002.-№ 6 .-С.74-77 (співавт.: Осинська Л.Ф.) (набір матеріалу, обробка отриманих результатів, формулювання висновків).

16. Антенатальні прогестагени: вплив на особливості енергетичного метаболізму у новонароджених//Ліки України.-2002.-№ 12.-С.21-23 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І.) (проведено аналіз та узагальнення показників).

17. Стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу //Буковинський медичний вісник.- 2003.-Том 7, № 1.-С.43-45.

18. Порівняльна характеристика впливу прогестагенів на гормональний гомеостаз новонароджених//Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - № 5. -С.76-80.

19. Особливості динаміки гіпофізарно-тироїдних гормонів у новонароджених від матерів з хірургічною патологією щитовидної залози// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2003.-№6.-С.90-91 (співав.: Давидова Ю.В.) (проведений забір матеріалу, інтерпретація результатів неонатальної частини).

20. Особливості матково-плацентарного та плодового кровотоку у жінок, оперованих на щитовидній залозі, перебіг ранньої неонатальної адаптації їх новонароджених//Перинатологія та педіатрія.-2004.-№ 1.-С.6-9 (Лук'янова І.С., Давидова Ю.В., Дзюба О.М.) (проведення аналізу матеріалу неонатальної частини досліджень, підготовка до друку).

21. Характер метаболічної адаптації доношених новонароджених від матерів із звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу// Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - Київ,2005. - Вип.14, кн.2. - С.164-168 (співавт.: Знаменська Т.К., Костюкова К.О.) (набір матеріалу, узагальнення отриманих даних, формулювання висновків).

22. Патогенетичні механізми формування перинатальної патології у доношених новонароджених за умов звичного невиношування вагітності у матерів// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2006.-№ 1.-С.5-8.

23. Стан глутатіонової антиоксидантної системи у доношених новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу// Перинатологія та педіатрія.-2006.- № 1(25).-С.27-30.

24. Спосіб профілактики та лікування недоношених новонароджених та дітей, які народились з низькою масою тіла// Деклараційний патент на винахід № 68224А від 15.07.2004 бюл.№ 7 (співавт.: Пальшин Г.І., Знаменська Т.К., Чарпак Н.) (аналітичний огляд сучасних методів виходжування дітей, формулювання формули патенту, підготовка до друку).

25. Спосіб лікування постгіпоксичних порушень у новонароджених// Деклараційний патент на корисну модель № 9224 від 15.09.2005, бюл. № 9 (співавт.: Знаменська Т.К., Шевченко Л.І., Лук'янова І.С., Жданович О.І., Лошак О.О., Головченко Л.В.) ( збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку).

26. Pregnancy period and state of newborns from mothers with miscarriage// European J. of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology: Supplement 15th European Congress of Obst&Gynecol.- Basel, 2000.-Vol.91.-S.31-35 (P.112) (співавт.: Znamenskaya T.) (збір матеріалу, інтерпретація даних, підготовка до друку).

27. The influence of progestin's treatment on the dynamics of GSH in newborns from mothers with habitual miscarriage: Abstracts of the 10th World Congress of Gynecological Endocrinology// The official Journals of the International society of Gynecological Endocrinology.- Wroclaw, 2002.-P.46 (співавт.: Znamenskaya T., Pisarev A., Zhdanovich A., Schevchenko L.) (формулювання висновків, підготовка до друку).

АНОТАЦІЯ

Куріліна Т.В. Неонатальна адаптація новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу (патогенез, профілактика та лікування перинатальних пошкоджень). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена питанням патогенетичного обґрунтування і розробки системи діагностики, прогнозування, профілактики та лікування перинатальної полісистемної патології у дітей від матерів зі звичним невиношуванням вагітності ендокринного ґенезу.

Розроблена концепція про важливу роль порушень енергетичного обміну, накопичення ексайтотоксичних амінокислот, розладів глутатіонової антиоксидантної системи, інтенсифікації спонтанної та металкаталізуємої окисної модифікації білків та особливостей гормонального гомеостазу у розвитку перинатальних гіпоксичних пошкоджень у немовлят за умов звичного невиношування вагітності ендокринного ґенезу у їх матерів. Виявлені особливості розвитку немовлят першого року життя за даними катамнезу.

Визначено роль особливостей енергетичного метаболізму, стану системи антиоксидантного захисту та процесів перекисного окислення білків у зриві компенсаторно-пристосовних механізмів у глибоко недоношених новонароджених гестаційного віку 30-32 та 26-28 тижнів.

Визначені біохімічні маркери, які мають вирішальне значення для ранньої діагностики розвитку гіпоксичних пошкоджень, створений алгоритм встановлення фази метаболічної адаптації та прогнозування перинатальної полісистемної патології у новонароджених від матерів зі звичним невиношуванням вагітності. Науково обґрунтований і розроблений патогенетично орієнтований диференційований комплекс лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів для дітей у разі звичного невиношування вагітності у матерів, показано його ефективність.

Ключові слова: новонароджений, звичне невиношування вагітності ендокринного ґенезу, енергетичний метаболізм, окисна модифікація білків, антиоксидантна система, гормональний гомеостаз, перинатальні гіпоксичні пошкодження, діагностика, профілактика, лікування.

Курилина Т.В. Неонатальная адаптация новорожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности эндокринного генеза (патогенез, профилактика и лечение перинатальных повреждений). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2006.

В диссертации представлены теоретические основы и обосновано новое направление научных исследований по изучению состояния доношенных и недоношенных новорожденных, родившихся у матерей с привычным невынашиванием беременности эндокринного генеза, путем изучения показателей энергетического обмена, глутатионовой антиоксидантной системы, процессов окислительной модификации белков, гормонального гомеостаза, что позволило разработать систему организационных, диагностических и лечебно-профилактических мероприятий для этих детей, направленную на снижение перинатальной гипоксической полисистемной патологии.

В работе впервые изучены особенности течения раннего неонатального периода у доношенных новорожденных в зависимости от развития угрозы прерывания беременности, тактики ведения беременной при привычном невынашивании, перенесенной интранатальной гипоксии, на основании которых разработан алгоритм по определению групп риска и создана система мониторинга за состоянием здоровья детей первого года жизни. Выявлено, что у большинства новорожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности перинатальная патология представлена нарушениями центральной нервной системы, микроциркуляторными расстройствами, дисфункцией желудочно-кишечного тракта, аллергическими проявлениями в сочетании с морфо-функциональной незрелостью.

Показано, что в патогенезе перинатальной полифункциональной патологии ведущую роль играют нарушения энергетического обмена, антиоксидантной глутатионовой системы защиты и активация окислительной модификации белков, характер изменений которых зависит от особенностей течения гестационного периода, медикаментозного сопровождения матери при развитии угрозы прерывания беременности и степени перенесенной интранатальной гипоксии.

Доказано, что основными путями развития фатальных последствий у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом 30-32 и 26-28 нед. являются полное истощение аэробных и анаэробных путей продукции энергетических соединений, функциональной емкости антиоксидантной системы с глубокой деструкцией белков, накопление веществ со свойствами ложных месенджеров, дезинтеграция эндокринного гомеостаза с угнетением синтеза гормонов.

Согласно новой научной концепции, которая определяет основные звенья патогенеза развития перинатальных полисистемных повреждений у доношенных новорожденных при привычном невынашивании беременности у матери, определен комплекс биохимических маркеров, который позволяет определить фазу метаболического адаптационного периода, прогнозировать развитие постгипоксической патологии и дифференцировано проводить лечебно-профилактические мероприятия.

Разработаны новые подходы к метаболической терапии новорожденных с использованием разнолигандных координационных соединений с макроэргическими фосфатами, доказана их эффективность. Применение разработанного комплекса организационных, профилактических и лечебных мероприятий привело к нормализации метаболического гомеостаза, существенному улучшению течения раннего неонатального периода, что дало возможность снизить заболеваемость, сохранить качество жизни у детей, матери которых страдают эндокринным привычным невынашиванием беременности.

Ключевые слова: новорожденный, привычное невынашивание беременности, энергетический метаболизм, окислительная модификация белков, антиоксидантная система, гормональный гомеостаз, перинатальные гипоксические повреждения, диагностика, профилактика и лечение.

Kurilina T.V. Neonatal adaptation of newborns from mother with recurrent endocrine miscarriage (pathogeneses, prophylactics and treatment of perinatal damage). - Manuscript.

The dissertation applied for the scientific degree “Doctor of Medical Sciences” competition in specialty 14.01.10. - Pediatrics. - Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

Dissertation concerns the issues of the pathogeny background and working out the system of diagnostics, prognostication, prophylactics and treatment of the perinatal polysystem pathology in children from mothers with recurrent endocrine miscarriage.

The pathogeny scheme including the energy metabolism, accumulation of exytotoxic aminoacids, changes in glutation antioxidant system, intensification of spontaneous and metalcatalytic oxidative protein modification and peculiarities of hormonal homeostasis in the development of perinatal hypoxic disorders in newborns from mothers with the recurrent endocrine miscarriage has been carriage out. The new data concerning the influence of the recurrent miscarriage, methods of treatment and level of intranatal asphyxia on the state of the newborns and their hormonal-metabolic adaptation were obtained. It was determined the role of the peculiarities of energy metabolism, state of the antioxidant protection system state and of the processes of peroxide protein oxidation in the failure compensatory-adaptive mechanisms in extremely preterm newborns with the gestation age of 30-32 and 26-28 weeks.

There were revealed the peculiarities of the newborns development during first year of life after the catamnesis data.

The biochemical markers, which have the principal meaning for the early diagnostics of the hypoxic disorders diagnostic, were determined. The algorhythm of the determination of the metabolic adaptation phase and prognostication of the perinatal polysystem pathology in newborns from mothers with recurrent endocrine miscarriage was created. The pathogenic oriented differentiated complex of the treatment, prophylactic and rehabilitation for the children from mothers with recurrent endocrine miscarriage was scientifically based and worked out, and its efficacy has been proved.

Key words: newborns, recurrent endocrine miscarriage, energy metabolism, protein oxidation, antioxidant protection system, hormonal profile, perinatal hypoxic pathology, diagnostics, prophylactics and treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

GSH - відновлений глутатіон

АОС - антиоксидантна система захисту

ВРО - вільнорадикальне окислення

ГВ - гестаційний вік

ГПО - глутатіон-пероксидаза

ГР - глутатіон-редуктаза

ГТ - глутатіон-S-трансфераза

ГТС - гіпофізарно-тиреоїдна система

ІДГ - ізоцитратдегідрогеназа

К - кортизол

КАТ - каталаза

КП - кислоторозчинні пептиди

Л - лактат

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

МДГ- малатдегідрогеназа

МКО - металкаталізоване окислення білків

МФК - мітохондріальний ферментний комплекс

НН - недоношені новонароджені

ОМБ - окисна модифікація білків

ПР - пролактин

СОМБ - спонтанна окисна модифікація білків

СТГ - соматотропний гормон

Т3 - трийодтиронін

Т4 - тироксин

ТТГ - тиротропін

ФНП - фенілгідразони нейтрального походження

ФОП - фенілгідразони основного походження

Размещено на Allbest.ru