Патофізіологічні механізми рецидивування та хронізації бронхіту у дітей молодшого шкільного віку

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗІОЛОГІЇ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.03.04 - патологічна фізіологія

ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ РЕЦИДИВУВАННЯ ТА ХРОНІЗАЦІЇ БРОНХІТУ У ДІТЕЙ МОЛОДШОГО ШКІЛЬНОГО ВІКУ

НЕСВІТАЙЛОВА КЛАВДІЯ ВАСИЛІВНА

Київ 2007

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Нині в багатьох індустріальних країнах світу, у тому числі і в Україні, відмічається зростання бронхолегеневих захворювань у дітей, особливо рецидивуючих і хронічних бронхітів (РБ і ХБ) (Лук'янова О.М., 2005). Захворювання органів дихання у дітей зумовлюють певне місце і роль даної патології в структурі захворюваності та смертності дитячого контингенту (Банадига Н.В., 1999; Bellanti J.A., 1994). В перші роки навчання дітей у школі частішає перехід гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) в хронічні, що раніше було характерним лише для старших школярів і дорослих (Квашніна Л.В. та ін., 2005). Занепокоєння наразі викликає стан здоров'я дітей, які вважаються практично здоровими. Кожна третя дитина у віці 3 - 7 років може бути віднесена до групи ризику функціональних і соматичних захворювань, понад 40 % дітей перших класів перед вступом до школи мають хронічну патологію, лише 2,8 % школярів належать до групи здорових (Юмин Е.И., 2000).

До найважливіших напрямків досліджень факторів ризику розвитку РБ і ХБ відносять вивчення імунофізіологічних механізмів захисту дитячого організму (Гора Е.П., 1999; Казимирчук В.Е. и др., 1999). Вірогідно, що виявлені імунні порушення у дітей можна розглядати як ризик формування рецидивуючої та хронічної бронхолегеневої патології. Водночас результати вивчення імунного статусу дітей з РБ і ХБ часто суперечливі та не завжди характеризують імунну систему у взаємозв'язку різних її показників. Ці питання потребують подальших досліджень.

В останні роки доведено, що розвиток запального процесу в легенях характеризується посиленням перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) і послабленням антиоксидантного захисту (АОЗ) (Киселева Р.Е. и др., 2003; Chrysofahis G. et al., 2004). Як було показано у багатьох дослідженнях, продукти ПОЛ пошкоджують імунокомпетентні клітини, знижуючи специфічну резистентність організму (Веремейчик А.П., 2003; Mac Nee W. et al., 2001). Водночас розвиток оксидативного стресу є універсальною неспецифічною патогенетичною ланкою у виникненні різних захворювань (Гончарук Є.Г. та ін., 2004). У дорослих, хворих на РБ і ХБ, було виявлено посилення вільнорадикальних процесів на фоні прогресуючої недостатності антиоксидантних систем, поглиблення проявів імунодефіциту за Т-ланкою та біоенергетичної недостатності зі зростанням ступеня важкості РБ і ХБ (Кокосов А.Н., 2000; Куртасова Л.М. и др., 2003). Подібні комплексні дослідження у дітей, які хворіють на РБ і ХБ, до сьогодні не проводилися. Слід зазначити, що центральною ланкою патогенезу РБ і ХБ у дітей є розлади зовнішнього дихання та розвиток респіраторної гіпоксії (Агаджанян Н.А. и др., 2003; Velloso M. et al., 2003). При прогресуванні процесу, як правило, виникає циркуляторна та гемічна гіпоксія, підсилюючи вже існуючу кисневу нестачу. Усе це призводить до розвитку вторинної тканинної гіпоксії, мітохондріальної дисфункції та енергетичного дефіциту (Herrod H.G. et al., 1995). Достовірним критерієм оцінки такого дефіциту є міра порушень внутрішньоклітинної енергетики імунокомпетентних клітин (Сухоруков В.С., 2005). Вивчення активності лізосомальних ферментів імунокомпетентних клітин теж дуже необхідне, тому що лізосоми, маючи високу реактивність, одними з перших серед клітинних органел беруть активну участь у розвитку тканинної гіпоксії (Ушко Я.А. и др., 2003).

Огляд літературних даних доводить неоднорідність патофізіологічних основ розвитку повторних бронхітів у дітей та вимагає диференційованого підходу до їх вивчення з метою можливого прогнозування рецидиву чи хронізації процесу. Поодинокі праці, присвячені цьому питанню, репрезентують досить суперечливі дані (Коваленко Н.Б., 2001). Тому дослідження порушень стану імунної системи, антиоксидантного захисту, активності киснезалежних і гліколітичних метаболічних процесів у дітей молодшого шкільного віку як чинників ризику розвитку РБ і ХБ є одним з найактуальніших питань сучасної педіатрії та патологічної фізіології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом наукової тематики відділення захворювань органів дихання та екологічних проблем здоров'я у дітей Державної установи ”Інститут ПАГ АМН України” у 2001 - 2005 рр.: “Вивчення механізмів розвитку пневмосклеротичних та репаративних змін при ендобронхіті, розробка критеріїв їх ранньої діагностики, методів лікування і профілактики при рецидивному і хронічному бронхіті у дітей“ (державний реєстраційний номер 01.02U001063) та відділу з вивчення гіпоксичних станів Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України у 2001 - 2004 рр.: ”Роль перебудови структурно-функціональних взаємовідношень у газотранспортних системах організму в розвитку гіпоксичних станів при екзо- та ендогенних впливах” (державний реєстраційний номер 01.01U002634), а також є фрагментом комплексної теми науково-дослідної роботи відділення проблем здорової дитини ДУ ”ІПАГ АМН України”: “Профілактика та лікування рестриктивних змін легень у дітей з неспецифічними захворюваннями органів дихання”, виконаної у 1999 - 2001 рр. (державний реєстраційний номер 01.99U000314).

Мета роботи. Дослідити роль порушень імунної системи, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у ризику розвитку рецидивуючого бронхіту та його хронізації у дітей молодшого шкільного віку.

Завдання дослідження:

Вивчити особливості стану імунної системи у дітей молодшого шкільного віку - здорових і хворих на РБ і ХБ - за визначенням кількості лімфоцитів крові з антигенними детермінантами СD3⁺ (загальні Т-лімфоцити), СD19⁺ (загальні В-лімфоцити), субпопуляцій Т-лімфоцитів - СD4⁺ (Т-хелпери-індуктори), СD8⁺ (Т-супресори). Функціональну активність нейтрофілів крові оцініти за допомогою реакції відновлення нітросинього тетразолію - спонтанний НСТ-тест.

Вивчити активність процесів ПОЛ у даного контингенту дітей за визначенням вмісту в сироватці крові малонового діальдегіду (МДА); стан АОЗ визначити за активністю загальної пероксидації (ЗПА), активністю антиоксидантних ферментів - супероксиддисмутази (СОД) і каталази (КАТ).

Дослідити процеси енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у здорових дітей молодшого шкільного віку і у дітей, хворих на РБ і ХБ, за визначенням активності ферментів енергетичного обміну - сукцинатдегідрогенази (СДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), гліцерофосфатдегідрогенази (ГФДГ).

Оцінити стан лізосомального апарату в лімфоцитах і нейтрофілах периферичної крові у даного контингенту дітей за активністю кислої фосфатази (КФ).

Виділити із контингенту здорових дітей групу ризику щодо розвитку РБ, а в групі дітей з рецидивуючим бронхітом - групу ризику переходу хвороби в хронічний стан.

Дати оцінку характеру та міри порушень імунологічної та неспецифічної резистентності у дітей молодшого шкільного віку з метою прогнозування характеру перебігу бронхолегеневих захворювань.

Об'єкт дослідження: механізми виникнення та переходу в хронічний стан рецидивуючого бронхіту у дітей молодшого шкільного віку.

Предмет дослідження: дані медико-біологічного анамнезу, імунного стану, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у здорових дітей та дітей з РБ і ХБ молодшого шкільного віку.

Методи дослідження: функціональні, клініко-лабораторні, імунологічні, біохімічні, цитологічні, цитохімічні, аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексного дослідження імунологічної резистентності, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин висвітлені патофізіологічні механізми ризику рецидивування та хронізації бронхіту у дітей молодшого шкільного віку.

Вперше встановлено особливості механізмів формування індивідуальних типів адаптаційних можливостей організму за станом імунної системи, антигіпоксичного та антиоксидантного захисту у здорових дітей та у дітей з РБ і ХБ.

Вперше встановлено, що у частини практично здорових дітей молодшого шкільного віку виявляється характерне поєднання факторів ризику розвитку РБ та міри їх вираженості. Цей преморбідний фон складається із незначних і помірних порушень імунного статусу, які стосуються клітинної або гуморальної ланок імунітету, дисбалансу активності антиоксидантних ферментів, стимуляції анаеробного гліколізу в комплексі з функціональними розладами зовнішнього дихання.

Вперше показано, що ХБ у дітей молодшого шкільного віку виникає на фоні характерного поєднання і значної вираженості таких чинників, як набутий імунодефіцитний стан, зумовлений дефектом як В-, так і Т-ланок імунної системи, посилення вільнорадикальних процесів із розвитком оксидативного стресу та зниженням активності ферментів антиоксидантного захисту, значне зниження активності окиснювальних ферментів, різка активація ферментів анаеробного гліколізу та лізосомальних ферментів.

Встановлено, що значні порушення імунного захисту, енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин і прооксидантно-антиоксидантного балансу у дітей молодшого шкільного віку при ХБ супроводжуються глибокими розладами зовнішнього дихання та кровообігу в легенях.

Теоретичне та практичне значення одержаних результатів. Встановлено, що порушення імунного статусу, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин є патофізіологічними механізмами ризику рецидивування та хронізації бронхітів у дітей. Результати роботи сприяють більш повному розумінню адаптаційних можливостей здорових і хворих дітей молодшого шкільного віку за показниками клітинного та гуморального імунітету, антиоксидантного захисту, енергетичного стану імунокомпетентних клітин.

Проведено оцінку стану імунної системи, прооксидантно-антиоксидантної системи та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у здорових дітей і дітей з РБ і ХБ, що дозволить клініцистам впроваджувати корекційні заходи для своєчасного передбачення характеру перебігу бронхолегеневого процесу. Це може підвищити ефективність ранньої діагностики РБ і ХБ у дітей молодшого шкільного віку, запобігти трансформації захворювань у більш тяжкі та хронічні форми, сприяти зменшенню рівня захворюваності та інвалідизації дітей.

Отримані результати можуть бути використані у навчальному процесі при викладанні патологічної фізіології та педіатрії у медичних університетах, а також впроваджені у практичну діяльність дитячих медичних закладів.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено інформаційно-патентний пошук та аналіз наукової літератури з проблеми, що вивчалася, а також при участі наукових керівників сформульовано мету та основні задачі роботи. Самостійно виконано загальноклінічні, імунологічні та цитохімічні дослідження, статистичну обробку результатів. Дисертантом проведено аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення та висновки, проведено підготовку наукових результатів до публікацій та виступів на конференціях, конгресах. Окремі дослідження було виконано за участю співавторів публікацій, які були співвиконавцями розділів науково-дослідних тем.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на 9-му Національному конгресі із хвороб органів дихання (Москва, 1999), ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2003), науково-практичній конференції “Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення” (Київ, 2003), науково-практичній конференції Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (2005), на сумісному засіданні сектора вісцеральних систем Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України та фахівців Державної установи „Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України” (Київ, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 статей у фахових виданнях та 8 тез доповідей на наукових конференціях, одержано 1 деклараційний патент на корисну модель “Спосіб прогнозування адаптаційних можливостей дитини”.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 157 сторінках друкованого тексту та ілюстрована 29 таблицями, 20 рисунками, складається із вступу, огляду літератури, розділу опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів результатів власних досліджень, розділу аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаної літератури, який включає 230 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота грунтується на результатах обстеження 316 дітей молодшого шкільного віку (7-10 років) обох статей, з них 84 дитини з рецидивуючим бронхітом, 72 дитини з хронічним бронхітом, а також 160 практично здорових дітей I-II груп здоров'я за класифікацією ВООЗ (з них 25 дітей склали контрольну групу). Обстеження здорових дітей, які були відібрані в загальноосвітніх школах м. Києва після проведеного скринінгового клініко-лабораторного огляду, проводилося в міжепідемічний період - не раніше, ніж через місяць після перенесеного ГРЗ, і при повному клінічному благополуччі. Обстеження дітей, хворих на РБ і ХБ, проводили під час стаціонарного лікування у відділенні захворювань органів дихання та екологічних проблем здоров'я у дітей Інституту ПАГ АМН України. Крім того, ми провели також аналіз статистичного масиву даних обстеження 224 дітей обох статей у віці від 3 до 14 років, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в тому самому відділенні. Клінічне обстеження хворих ми проводили разом з лікарями відділення, воно включало вивчення анамнезу, клінічної симптоматики та інструментальні дослідження (електрокардіографія, рентгенографія органів грудної клітки, спірографія, реопульмонографія, бронхоскопія) з подальшим аналізом особливостей перебігу хвороби, які відображали її характер і тяжкість.

Вивчення вентиляційної функції легень у дітей проводили натще методом спірографії та пікфлоуметрії з використанням комп'ютеризованого апарата “Spirosift 2000” (Японія). Визначали об'ємні, швидкісні характеристики і показники легеневої вентиляції: життєву ємність легень (VC), об'єм форсованого видиху за одну секунду (FЕV₁), пікову об'ємну швидкість видиху (PEF). Оцінку варіантів вентиляційних порушень здійснювали за Рачинським С.В., Таточенко В.К. (1989). Зниження показників функції зовнішньго дихання (ФЗД) на 20 - 40 % від нормальних значень відносили до I ступеня вентиляційної недостатності (ВН); на 40 - 60 % - II ступеня ВН; більше 60 % - III ступеня ВН. Показники регіонального кровообігу легень визначали за методом реопульмонографії (Ронкін М.А., Іванов Л.Б., 1997).

Матеріалом для імунологічних і біохімічних досліджень була периферична кров. Об'єктом імунологічних досліджень були мононуклеари, виділені з периферичної крові з додаванням ЕДТА (50 ммоль/ 5 мл) при центрифугуванні у шарі фікола-верографіну (“Loba Feinchemie”, Австрія) щільністю 1,077. Клітини двічі відмивали та суспензували в фосфатно-сольовому буфері (рН 7,2, “Flow Labs”, Великобританія). Життєздатність клітин становила 95-98 %. Визначення кількості лімфоцитів з антигенними детермінантами СD3⁺ (загальні Т-лімфоцити), СD19⁺ (загальні В-лімфоцити), СD4⁺ (Т-хелпери-індуктори), СD8⁺ (Т-супресори) проводили за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ) імуноферментним методом з використанням пероксидазного кон'югату НВЦ „Мед Биоспектр”, Москва (Карминская Н.М. и др., 1986, Лебедева И.В. и др., 1994).

Для аналізу дисбалансу субпопуляцій лімфоцитів застосовували імунорегуляторний індекс (ІРІ), який являє собою співвідношення CD4⁺ до CD8⁺, та індекс кооперації Т-, В-лімфоцитів (CD3⁺ до CD19⁺)_. Функціональну активність нейтрофілів крові оцінювали за допомогою реакції відновлення нітросинього тетразолію (НСТ) в нерозчинний формазан за методом Нестерової І.В. (1980). ПОЛ оцінювали за вмістом у сироватці крові МДА, який визначали за методикою Стальної І.Д., Гарішвілі М.Г. (1977). АОЗ вивчали за активністю загальної пероксидації (ЗПА), активністю СОД і КАТ. ЗПА вивчали за методом Попова Т., Нейковської Л. (1994). Активність СОД визначали за методом Чеварі С. та ін. (1985), активність КАТ - за методом Королюк М.А. та ін. (1988). Показники енергетичного метаболізму в лімфоцитах та нейтрофілах крові оцінювали за активністю СДГ, ЛДГ і ГФДГ цитохімічним методом Нарциссова Р.П. (1969). Активність КФ в лімфоцитах і нейтрофілах крові визначали за методом Goldberg A.F., Barka T. (1983).

Результати досліджень обробляли статистично, використовуючи критерій t Стьюдента. Розподіл дітей за рівнем адаптаційних можливостей проводили на підставі статистичного дослідження з використанням методу головних компонент факторного аналізу (Гублер Е.В., 1990).

Виходячи з класичної шкали інтегральної оцінки показників імунної системи і шкали оцінки імунної дисфункції (Harrington E., 1965), одержані результати наведено як в абсолютних величинах, так і у відсотках відносно контрольних значень, що дало змогу виявити вірогідні зміни середніх значень, які не визначаються без нормування первинних даних. За норму вважали величини, які знаходилися у діапазоні від 80 до 120 % відносно контрольних значень, за 100 % позначали „абсолютну” норму - середні значення контрольних показників. Такий розподіл дозволяє, користуючись відносними величинами, стандартизувати оцінку функціонування імунної системи, ПОЛ-АОЗ і енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у обстежених дітей.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

рецидив бронхіт хронічний метаболізм

Стан імунної системи, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у здорових дітей молодшого шкільного віку

У дослідженнях стану імунної системи у дітей молодшого шкільного віку ми використовували таку кількісну шкалу оцінки імунодисфункції. Ступінь відхилень від нормальних показників імунної системи був визначений як: у межах норми (міра коливань показників 0-20 %), незначний (21-40 %), помірний (41-65 %), значний (66-85 %).

У здорових дітей молодшого шкільного віку залежно від показників стану імунної системи нами виділено 2 основні групи. І - без відхилень показників імунної системи - 57,8 % дітей, ІІ - з незначними відхиленнями від нормальних значень, які стосуються гуморальної ланки імунітету зі зниженням або підвищенням вмісту В-лімфоцитів периферичної крові - 42,2 % дітей.

У дітей І групи було зареєстровано нормальну кількість Т- і В-лімфоцитів і нормальне співвідношення між субпопуляціями Т-лімфоцитів (табл. 1). Показники НСТ-тесту, які характеризують кисневозалежну та бактерицидну активність, не були зниженими. Показники “норми” узгоджувалися з даними інших авторів (Понякина И.Д. и др., 2001; Захарова Д.А., 2002).

У дітей ІІ групи зміни показників імунної системи відбувалися за двома напрямками (варіантами) (див. табл. 1).

1-й варіант (18,6 % обстежених здорових дітей) характеризувався зменшенням кількості В-лімфоцитів та змінами кооперації Т-В-лімфоцитів. В субпопуляції Т-лімфоцитів переважав Т-хелперний тип регуляції, імунорегуляторний індекс був підвищений за рахунок Т-хелперів (див.табл. 1). Зменшення кількості В-лімфоцитів у дітей цієї підгрупи може бути негативною ознакою, так як саме В-лімфоцити є ефекторами гуморального імунітету та попередниками антитілоутворювальних плазматичних клітин. Водночас підвищення ІРІ вказує на напруження механізмів регуляції імунного гомеостазису в даному випадку. Показники НСТ-тесту були в межах норми. 2-й варіант змін в імунній системі (23,6 % обстежених дітей) характеризувався збільшенням кількості В-лімфоцитів і зниженням коефіцієнта кооперації Т-В-лімфоцитів (див.табл.1). Кількість Т-лімфоцитів була в межах норми. Збільшення кількості В-клітин у дітей молодшого шкільного віку пов'язано з посиленням процесів антитілоутворення, які забезпечують надійний імунний захист як адаптивну реакцію на контакт з антигенами навколишнього середовища (Прохорова Н.М. и др., 2004). Таким чином, нами було виявлено значні діапазони показників імунограми у здорових дітей одного віку, які включають не лише відмінності онтогенетичного, статевого, середовищно-детермінованого характеру, але й різні варіанти “нормального” імунного статусу.

За результатами проведених досліджень у здорових дітей молодшого шкільного віку було виявлено варіабельність показників не тільки в системі імунного захисту, але й стану ПОЛ-АОЗ. У дітей І групи було визначено підгрупи дітей з показниками ПОЛ-АОЗ, які або не відрізнялися від контрольних значень, або відрізнялися від контролю лише за активністю СОД: її підвищенням (177,7±16,72) %, (р<0,05) чи зниженням (67,65±10,12) %, (р<0,05). У дітей ІІ групи було виявлено різні варіанти стану ПОЛ-АОЗ. Так, був визначений варіант з такими показниками ПОЛ, ЗПА, активності СОД та КАТ, які не відрізнялися від контролю. Але спостерігалися два інші варіанти змін стану ПОЛ-АОЗ, при яких вміст МДА був достовірно підвищений (123,37±8,43 або 136,83±18,60 %, p<0,05). Ці варіанти характеризувалися дисбалансом активності антиоксидантних ферментів: в одному випадку реєструвалася низька активність СОД (69,7±2,26 %, p<0,05) на фоні активації КАТ (117,03±11,41 %, p<0,05), а в іншому випадку, навпаки, визначали низькі значення КАТ і ЗПА на фоні активації СОД (113,66±6,42), (p<0,05).

Стан окиснювального метаболізму імунокомпетентних клітин у І і ІІ групах здорових дітей молодшого шкільного віку також мав свої особливості. Так, у дітей І групи без відхилень показників ПОЛ-АОЗ активність ферментів енергетичного метаболізму СДГ, ГФДГ і ЛДГ та стан лізосомального апарату в лімфоцитах і нейтрофілах периферичної крові (за активністю КФ) були в межах норми відносно середніх значень цих показників у контролі. У дітей І групи зі змінами стану ПОЛ-АОЗ, але без активації ПОЛ, ми також визначали дисбаланс активності окиснювальних ферментів у двох варіантах: 1) зниження активності СДГ - (78,55±12,25) % проходило на фоні підвищення активності ГФДГ (126,30±6,40) %, (р<0,05), або 2) зниження активності ГФДГ (76,48±14,52) % відбувалось на тлі активації СДГ (152,3±15,3) %, (р<0,05). Рівень анаеробного гліколізу за активністю ЛДГ і стан лізосомального апарату за рівнем КФ не відрізнялись у 1-му та 2-му варіантах. У дітей ІІ групи зміни енергетичного метаболізму характеризувалися не тільки дисбалансом значень показників активності СДГ і ГФДГ, але й стимуляцією анаєробного гліколізу за показником активності ЛДГ з максимальними значеннями до (127,7±3,56) %.

Для того, щоб обгрунтувати складні співвідношення значень показників імунної системи, стану ПОЛ-АОЗ і енергетичного метаболізму, на основі факторного аналізу нами було розроблено розподіл цих співвідношень на відповідні типи за механізмами формування неспецифічної та специфічної резистентності організму. Виходячи з такого розподілу, група клінічно здорових дітей віком від 7 до 10 років (43,0 %), яка не мала відхилень від нормальних значень показників імунної системи, ПОЛ-АОЗ, енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин, стану лізосомального апарату імунокомпетентних клітин, була віднесена до „стабільного” типу розвитку адаптаційних можливостей формування імунологічної та неспецифічної резистентності. Серед цих дітей було також визначено групу (14,8 %) без ознак дисфункції імунної системи, але з напруженням регуляторних механізмів кисневого гомеостазису - зростанням активності ферментів мітохондріального окиснення та ферментів антиоксидантного захисту. Цю групу дітей було віднесено до „компенсованого” типу за рівнем адаптаційних можливостей. Також було виділено групу клінічно здорових дітей (42,2 %), яка характеризувалася незначними відхиленнями показників імунної системи від нормальних значень зі зниженням або підвищенням кількості В-лімфоцитів у периферичній крові та змінами кооперації Т-В лімфоцитів на фоні збільшення ПОЛ, дисбалансу активності антиоксидантних ферментів, стимуляції анаеробного гліколізу. Ця група дітей відзначалась підвищеною частотою гострих респіраторних захворювань і була віднесена до групи ризику розвитку рецидивуючого бронхіту із „субкомпенсованим” типом формування адаптаційних реакцій.

Слід зазначити, що здорові діти за показниками ФЗД також не були однорідною групою. У дітей, які ввійшли до „субкомпенсованого” типу, було виявлено незначне зниження показників VC (88,7 ± 5,0 порівняно 98,2 ± 4,6 % в контрольній групі); FEV₁ (83,3 ± 4,9 порівняно 92,3 ± 5,1 % в контрольній групі); PEF (86,2 ± 3,6 порівняно 96,7 ± 4,4 % в контрольній групі, р<0,05). Цей контингент дітей, який ми віднесли до групи ризику за виникненням частої гострої респіраторної захворюваності, потребує ретельного медичного спостереження та своєчасної корекції порушень стану ПОЛ-АОЗ, енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин та імунної системи, які можуть виступати в ролі патофізіологічних механізмів рецидивування бронхіту.

Стан імунної системи, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у дітей молодшого шкільного віку, хворих на рецидивуючий бронхіт

У дітей молодшого шкільного віку, хворих на РБ, як і у здорових дітей, залежно від показників стану імунної системи нами виділено 2 основні групи. І - без істотних відхилень або з незначними відхиленнями показників імунної системи від нормальних значень - 28,6 % дітей, ІІ - з помірними відхиленнями показників імунної системи від нормальних значень - 71,4 % дітей.

У 14,3 % дітей І групи з РБ було виявлено достовірні розбіжності з контролем кількості Т-лімфоцитів, а також імунорегуляторні зміни в субпопуляції Т-лімфоцитів з підвищенням Т-супресорної активності, ІРІ був відповідно знижений (табл. 2). Рівень НСТ-тесту в усіх дітей цієї групи був у межах норми. ІІ група дітей з РБ розподілялась на 2 підгрупи. В 1-й підгрупі (42,8 % дітей) зміни в імунній системі стосувались однієї з ланок імунітету та характеризувалися двома напрямками (варіантами). У 1-му варіанті (17,8 % обстежених дітей) виявлено зниження кількості Т-лімфоцитів (див. табл.2). В субпопуляції Т-лімфоцитів переважав Т-супресорний тип регуляції, ІРІ відповідно був суттєво знижений. У 2-му варіанті (25 % обстежених дітей) було відмічено зниження кількості В-лімфоцитів та Т-супресорів, причому кількість Т-хелперів знаходилася в межах норми, а ІРІ був підвищений. Рівень НСТ-тесту в 1-му та 2-му варіантах 1-ої підгрупи був у межах нормальних значень. В 2-й підгрупі II групи (28,6 % обстежених дітей) зміни відбувалися за трьома варіантами. В 1-му та 2-му варіантах (21,4 %) було відмічено суттєве зниження кількості Т- і В-лімфоцитів, у 2-му варіанті відмічалося підвищення кількості Т-супресорів, інші показники були в межах норми. У 3-му варіанті (7,2%) поруч зі зниженням кількості Т-лімфоцитів спостерігалась активація гуморальної ланки імунітету, а також підвищення показників НСТ-тесту (див. табл. 2).

У дітей з РБ зміни стану ПОЛ-АОЗ стосувалися активації ПОЛ у більшості дітей та різноспрямованими зсувами в системі антиоксидантного захисту. У дітей I групи зміни стану ПОЛ-АОЗ характеризувалися двома напрямками (варіантами). У 1-му та 2-му варіантах активність СОД і ЗПА була в межах норми, активність КАТ була підвищеною в 1-му варианті, а в 2-му - зниженою: (141,1±2,58) і (65,78±1,18)% відповідно, (р<0,05). Вміст МДА був істотно підвищений і становив (189,83±6,75) і (180,09±4,7) % відповідно, (р<0,05). У дітей 1-ої підгрупи II групи зміни стану ПОЛ-АОЗ також характеризувалися двома напрямками. У 1-му варіанті активність СОД була в межах норми, активність КАТ була підвищеною (145,56±2,42) %, ЗПА - мінімальною (54,08±1,95) %, (р<0,05). У 2-му варіанті активність СОД і ЗПА знаходилися на найнижчому рівні - (50,94±2,66) і (54,41±1,89) %, (р<0,05) відповідно, активність КАТ була в межах норми.

В обох випадках спостерігалася активація ПОЛ, вміст МДА становив (183,83±8,24) і (180,75±3,8) % відповідно. У дітей 2-ої підгрупи ІІ групи в усіх випадках реєструвалися високі значення вмісту МДА в крові, а активність антиоксидантних ферментів сягала найнижчого рівня.

У дітей з РБ було виявлено суттєві зміни енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин. Діти I групи характеризувалися зниженням активності окиснювальних ферментів СДГ і ГФДГ у порівнянні з контрольними значеннями. У дітей 1-ої підгрупи II групи було відмічено подальше зниження активності СДГ і ГФДГ (57,66±2,34) і (42,45±3,59) % відповідно, (р<0,05) та порушення стану лізосомального апарату з активацією КФ. У дітей 2-ої підгрупи II групи спостерігалося найменше значення активності СДГ, а також відмічалася активація анаеробного гліколізу (за показником активності ЛДГ) з максимальними значеннями (137,61±3,72)% (р<0,05).

Враховуючи розроблений нами принцип розподілу співвідношень показників імунної системи, ПОЛ-АОЗ та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин, ми розподілили дітей, хворих на РБ, на відповідні типи за формуванням адаптаційних реакцій. У порівнянні зі здоровими дітьми, у дітей з РБ був відсутній „стабільний” тип за показниками імунної системи, ПОЛ-АОЗ і енергетичного метаболізму (рис.1). Дітей I групи (28,6%) ми віднесли до „компенсованого” типу, а дітей I підгрупи II групи (42,8 %) - до „субкомпенсованого” типу. Серед дітей II групи вперше з'являється „декомпенсований” тип за рівнем адаптаційних можливостей (28,6 %). Цей тип характеризувався помірним розвитком дисфункції імунної системи з порушеннями як гуморальної, так і клітинної ланок імунітету, розвитком оксидативного стресу, активацією анаеробного гліколізу та порушенням лізосомального апарату імунокомпетентних клітин (див. рис.1). Таким чином, у більшості дітей з РБ порушення показників ПОЛ-АОЗ, енергетичного метаболізму та імунної системи мали субкомпенсований або декомпенсований характер, що віддзеркалювало виснаження або зрив адаптації.

Слід зазначити, що у дітей з РБ реєструвалися характерні порушення функції апарату зовнішнього дихання. У більшості дітей з РБ у гострому періоді захворювання спостерігалося зниження VC, FEV₁, ПШВ та підвищення PEF. За типом вентиляційної недостатності (ВН) при РБ рестриктивний тип спостерігався у невеликої кількості дітей (9,5 %), а переважав обструктивний тип, який становив 42,9 %. Компенсовані вентиляційні зміни на спірограмі у дітей з РБ зустрічалися у 45,2 % випадках, ВН 1 - 2 ступеня розвивалася у 47,6 % дітей. Порушення ФЗД з розвитком ВН 3 ступеня виявлялася тільки у 7,1 % дітей з РБ. При РБ зміни регіонального кровообігу легень мали спочатку функціональний характер у 65,5 % дітей, але у 14,3 % дітей переходили у стійкі зміни. Розвиток пневмосклерозу у дітей з РБ (за даними рентгенографії органів грудної клітки) спостерігався у 42,2 % випадків.

Встановлені нами порушення ФЗД, регіонального кровообігу в легенях, стану реактивності бронхів вказують, що у дітей з РБ є всі підстави для розвитку респіраторної та циркуляторної гіпоксії.

Таким чином, розподіл дітей з РБ за типом імунологічних реакцій і реакцій неспецифічної клітинної резистентності відрізнявся від здорових дітей. У дітей з РБ був відсутній „стабільний” тип, а вперше виявлений „декомпенсований” тип характеризувався вищезгаданими розладами імунної системи, енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин та прооксидантно-антиоксидантного балансу поруч з порушеннями ФЗД, які призводили до розвитку ВН 3 ступеня, а також регіонального кровообігу в легенях. Ця група дітей складала групу ризику переходу РБ у хронічну форму.

Стан імунної системи, прооксидантно-антиоксидантного балансу та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин у дітей молодшого шкільного віку, хворих на хронічний бронхіт

У всіх дітей молодшого шкільного віку, хворих на ХБ, на відміну від дітей з РБ, були зафіксовані помірні та значні відхилення показників імунної системи від нормальних значень. Залежно від характеру змін в імунній системі діти з ХБ були розподілені на дві основні групи: I група - з помірними відхиленнями (41,7 %), II група - зі значними відхиленнями показників імунної системи (58,3 %).

У дітей I групи зміни в імунній системі були пов'язані з підвищенням кількості В-лімфоцитів, кількість Т-лімфоцитів була в межах норми. Залежно від характеру імунорегуляторних змін у субпопуляції Т-лімфоцитів було виділено три варіанти. В 1-му та 2-му варіантах було відмічено підвищення Т-супресорної активності, а у 2-му та 3-му варіантах було визначено підвищення показників НСТ-тесту (табл. 3). У більшості дітей II групи було зареєстровано зниження кількості як Т-, так і В-лімфоцитів у периферичній крові. Імунорегуляторні порушення в субпопуляції Т-лімфоцитів відбувались у всіх випадках (див. табл. 3). Також слід підкреслити, що у II групі була виявлена максимальна активація окисно-відновних процесів у нейтрофілах за показниками НСТ-тесту (див. табл. 3).

Таким чином, у всіх дітей II групи, на відміну від дітей з РБ, були виявлені значні зміни в системі імунного захисту. По-перше, це гіпофункція Т-клітинної ланки імунітету з більш вираженими порушеннями імунорегуляції субпопуляційних типів Т-лімфоцитів. По-друге, у більшості дітей цієї групи спостерігалося зниження кількості В-лімфоцитів, що, безумовно, є ознакою розвитку імунодефіцитних станів. По-третє, висока кількість Т-хелперів, зафіксована у більшості дітей II групи, може також свідчити про наявність вторинного (набутого) імунодефіциту, що призводить до запуску аутоімунних механізмів розвитку запального процесу.

У дітей з ХБ, на відміну від дітей з РБ, було виявлено значну активацію ПОЛ і більш виражений дисбаланс в системі АОЗ. У дітей I групи було відмічено такі показники вмісту МДА: від (171,74±2,56) до (225,83±7,01) % відносно нормальних значень. У І групі було показано як вірогідне зниження всіх показників АОЗ, так і значні коливання активності КАТ (від 59,24±3,0 до 157,60±8,44) %, (р<0,05). У II групі дітей з ХБ була визначена мінімальна активність усіх ферментів АОЗ та найбільша активація процесів ПОЛ за вмістом МДА.

При дослідженні енергетичного метаболізму у дітей I групи з ХБ було відмічено зниження активності окиснювальних ферментів. Так, зниження активності СДГ і ГФДГ спостерігалося у всіх дітей I групи: коливання активності СДГ були в діапазоні від (56,89±2,51) до (68,79±1,36) % порвіняно з нормою, коливання активності ГФДГ - від (52,2±2,13) до (67,32±5,28) %. Показники активності ЛДГ і КФ нейтрофілів у І групі були в межах норми. У дітей II групи всі показники окиснювального метаболізму були різко знижені: активність СДГ не перевищувала (51,74±1,61) %, а активність ГФДГ - (63,86±1,8) % відповідно. Активація анаеробного гліколізу (за активністю ЛДГ) з порушенням стану лізосомального апарату (за активністю КФ) також була відмічена у всіх дітей II групи: активність ЛДГ сягала (135,66±3,42)%, а КФ - (130,85±3,23)%.

У дітей з ХБ за показниками імунної системи, ПОЛ-АОЗ і енергетичного метаболізму була відсутня група з,,компенсованим” типом адаптаційних реакцій. Дітей I групи з ХБ (41,7 %) ми віднесли до,,субкомпенсованого” типу, дітей II групи (58,3 %) - до,,декомпенсованого” типу (рис. 2).

Таким чином, у більшості дітей з ХБ було виявлено,,декомпенсований” тип адаптаційних реакцій з боку імунної системи, стану ПОЛ-АОЗ та енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин, при якому спостерігалися значні порушення імунної системи, зумовлені дефектом як Т-, так і В-ланок імунітету, посилення вільнорадикальних процесів із розвитком оксидативного стресу та пригніченням активності всіх ферментів антиоксидантного захисту, значне зниження активності окиснювальних ферментів на фоні значного зростання активності ферментів анаеробного гліколізу та лізосомальних ферментів.

При дослідженні функції апарату зовнішнього дихання було показано, що порушення ФЗД при ХБ були більш виражені в порівнянні з РБ. У більшості дітей з ХБ у гострому періоді захворювання спостерігалося більше зниження VC, FEV₁ та підвищення PEF, ніж при РБ. За типом ВН діти з ХБ розподілились наступним чином: рестриктивний тип - 25,0 %, обструктивний тип - 36,1 % і змішаний тип - 38,9 %. Компенсовані вентиляційні зміни на спірограмі у дітей з ХБ зустрічалися тільки у 26,4 % випадків, ВН 1- 2 ступеня відмічалася у 36,1 % дітей. Порушення ФЗД з розвитком ВН 3 ступеня виявлялося при ХБ у 37,5 % дітей, тобто частіше, ніж при РБ. ПШВ при ХБ в періоді загострення знижувалася більше, ніж при РБ- на 18,0- 20,0 %.

У дітей з РБ і ХБ відмічалася статистично значима різниця у змінах регіонального кровообігу в легенях. У дітей з ХБ функціональні зміни, на відміну від дітей з РБ, були виявлені лише у 25,0 %. Стійкі зміни регіонального кровообігу в легенях дітей з ХБ розвивалися у 68,1 %, що вважається однією з причин розвитку раннього пневмосклерозу та прогресування його розвитку. Проведені бронхоскопічні та рентгенологічні дослідження довели, що при ХБ відбувалися більш значні порушення мукоциліарного транспорту, була більш знижена дренажна та евакуаторна функції, що сприяло більшому застою бронхіального секрету в дрібних бронхах. У дітей з ХБ реактивність бронхів була зниженою, що призводило до значної їх обструкції та зниження чутливості до лікувальних заходів.

Встановлені нами порушення зовнішнього дихання, регіонального кровообігу в легенях, стану реактивності бронхів з різним ступенем обструкції дихальних шляхів довели, що у дітей з ХБ є більші підстави для розвитку респіраторної та циркуляторної гіпоксії, ніж у дітей з РБ.

Таким чином, результати досліджень свідчать, що при ХБ у дітей глибокі порушення формування імунологічної та неспецифічної резистентності (імунологічного, антиоксидантного та антигіпоксичного захисту) є патофізіологічними механізмами більш тяжкого перебігу захворювання, ризику виникнення ускладнень, зниження чутливості до медикаментозної терапії.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає у встановленні ролі змін стану імунної системи, про- та антиоксидантного балансу, а також енергетичного метаболізму в патогенезі рецидивуючого та хронічного бронхітів у дітей молодшого шкільного віку, що дало змогу виявити критерії ризиків рецидивування та хронізації бронхітів у дітей даної вікової групи.

1. Показано, що характерне поєднання факторів ризику, пов'язаних з порушеннями імунологічного, антигіпоксичного та антиоксидантного захисту, та міри їх вираженості зумовлює рецидивування та хронізацію бронхітів у дітей молодшого шкільного віку.

2. Встановлено, що тільки у 43,0 % обстежених клінічно здорових дітей віком від 7 до 10 років не було відхилень від нормальних значень показників імунної системи, ПОЛ-АОЗ та енергетичного метаболізму, що дозволяє оцінити рівень їх адаптаційних можливостей як оптимальний щодо формування імунологічної та неспецифічної резистентності організму.

3. Виділена група клінічно здорових дітей (42,2 %), для якої було характерним незначне відхилення показників імунної системи від нормальних значень зі зниженням або підвищенням кількості В-лімфоцитів у периферичній крові, змінами кооперації Т - В лімфоцитів, незначною інтенсифікацією ПОЛ, дисбалансом активності антиоксидантних ферментів, стимуляцією анаеробного гліколізу на фоні початкових проявів порушень зовнішнього дихання. Ці діти визначалися підвищеною частотою гострих респіраторних захворювань і були віднесені до групи ризику розвитку РБ.

4. Помірний та значний ступінь дисфункції імунної системи з порушеннями гуморальної та клітинної ланок імунітету, розвиток оксидативного стресу, підвищення активності ферментів анаеробного гліколізу та лізосомальних ферментів є патофізіологічними механізмами хронізації бронхіту у дітей молодшого шкільного віку.

5. Розвиток хронічного бронхіту у більшості дітей молодшого шкільного віку супроводжувався значними порушеннями Т-клітинної ланки імунітету та імунорегуляції субпопуляційних типів Т-лімфоцитів, зниженням кількості В-лімфоцитів, наявністю вторинного імунодефіциту, депресією антиоксидантного захисту, значною активацією анаеробного гліколізу, зниженням активності окиснювальних ферментів, значним порушенням стану лізосомального апарату імунокомпетентних клітин. Найвищий ступінь цих порушень слід розглядати як прогностичний критерій тяжкості захворювання, виникнення ускладнень і розвитку вентиляційної недостатності 2-3 ступеня.

6. Встановлені взаємозв'язки між коливаннями показників імунної системи, енергетичного метаболізму імунокомпетентних клітин та стану ПОЛ-АОЗ віддзеркалюють рівні адаптаційних можливостей організму здорової та хворої дитини - від оптимального та компенсованого рівня до декомпенсованого (виснаження та зриву адаптації).

7. Результати проведених досліджень свідчать про перспективність комплексного аналізу імунологічної та неспецифічної клітинної резистентності для прогностичної оцінки перебігу бронхолегеневих захворювань у дітей молодшого шкільного віку.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

Статті:

1. Цыпкун А.Г., Сапа И.Ю., Задорожная Т.Д., Цветкова Е.В., Несветайлова К.В. Препарат “Echinacea compositum S” в комплексном лечении детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания // Биол. терапия, 1997. - №4. - С. 12-15.

2. Сапа І.Ю., Смірнова О.А., Павловський В.А., Несвітайлова К.В. Патогенетичний варіант корекції при респіраторних алергозах у дітей. Ліки. - 1998. - №3. - С.79-82.

3. Радченко Н.А., Сапа И.Ю., Смирнова Е.А., Власенко Н.В., Несветайлова К.В.. Принцип дифференцированной фармакотерапии болезней легких у детей // Вісн. фармакології. - 1999. - №1. - С. 57-58.

4. Бартєнев С.Г., Смірнова О.А., Ласкаржевська І.А, Чуб Т.Г., Несвітайлова К.В. Протизапальний ефект антигомотоксичного препарату Echinacea compositum у дітей з бронхолегеневими захворюваннями // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - №3. - С.58-60.

5. Несвітайлова К.В., Квашніна Л.В., Середенко М.М., Маковкіна Ю.А., Величко М.І. Диференціація рівня здоров'я та адаптаційних можливостей здорових дітей на основі виділення фізіологічних типів імунорезистентності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - №1. - С. 12-16.

6. Квашніна Л.В., Родіонов В.П., Маковкіна Ю.А., Несвітайлова К.В. Застосування препарату „Кіндер Біовіталь Гель” для корекції дезадапта-ційного синдрому у дітей молодшого шкільного віку // Перинатологія та педіатрія. - 2003. - № 3. - С. 53-58.

7. Несвітайлова К.В., Квашніна Л.В., Родіонов В.П., Маковкіна Ю.А. Імунологічний статус здорових дітей молодшого шкільного віку з синдромом дезадаптації дошкільних навантажень та його корекція // Перинатологія та педіатрія. - 2003. - № 4. - С. 114-115.

8. Несвітайлова К.В., Квашніна Л.В., Маньковська І.М. Механізми формування індивідуальних типів імунорезистентності у здорових дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2005. - № 2. - С. 33-37.

9. Квашніна Л.В., Родіонов В.П., Кузьменко Л.І., Несвітайлова К.В. Вплив препарату „Вітам” на стан імунітету, антирадикального та антиперекисного захисту в дітей молодшого шкільного віку // Педіатрія, акушерство та гінекологія - 2005. - № 3. - С. 22-26.

10. Арабська Л.П., Смірнова О.А., Толкач С.І., Несвітайлова К.В. Бурштинова кислота та можливості її застосування у педіатрії // Перинатологія та педіатрія. - 2006. - № 1(25). - С. 72-77.

Патент на корисну модель:

11. Спосіб прогнозування адаптаційних можливостей дитини. Пат № 9051 7А61В10/00. Опубл. 15.09.2005. Бюл. № 9. Квашніна Л.В., Родіонов В.П., Маковкіна Ю.А., Несвітайлова К.В., Матвійчук В.В.

Тези доповідей:

12. Мозолевский А.Ф., Сапа И.Ю., Несветайлова К.В. Особенности течения дисбактериоза и состояние иммунитета у больных неспецифическими заболеваниями органов дыхания в динамике лечения (применение пищевой добавки Окарин) // Проблемы военного здравоохранения и пути его реформирования. Материалы науч.-практ. конф. Киев, 1996. - С. 199-201.

13. Сапа И.Ю., Цветкова Е.В., Тараховский М.Л., Несветайлова К.В. Эффективность комплексной терапии поллинозов у детей. // VII Нац. конгр. по болезням органов дыхания. Москва, 1997. - С. 83.

14. Мозолевский А.Ф., Цветкова К.В., Сапа И.Ю., Несветайлова К.В. Использование волновой энерго-стабилизирующей терапии прибором ТКМ-2102 в комплексном лечении детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания // Матеріали II наук.-практ. конф., Київ, 1997. - С. 95-96.

15. Мозолевский А.Ф., Травянко Т.Д., Сапа И.Ю., Несветайлова К.В. Метаболизм биологически активных веществ при БА у детей // International Journal of immunorehabilitation.- 1997. - №7. - P. 138.

16. Смирнова Е.А., Яковлев А.А., Павловский В.А., Величко Н.И., Несветайлова К.В. Метаболизм эйкозаноидов у детей в фазе репарации хронического бронхолегочного процесса // Матеріали II наук.-практ. конф., Київ, 1997. - С.388.

17. Мозолевский А.Ф., Радченко Н.А., Бартенєв С.Г., Ласкаржевская И.А., Несветайлова К.В. Влияние фитотерапии на иммунологическую реактивность больных с хронической бронхолегочной патологией // Матеріали II Науково-практичної конференції, Київ, 1997. - С.113.

18. Квашніна Л.В., Родіонов В.П., Маковкіна Ю.А., Несвітайлова К.В. Вплив морфофізіологічних та психологічних особливостей організму дітей молодшого шкільного віку на адаптацію до шкільного навантаження // Матеріали IV Всеукр. наук.-практ. конф. "Актуальні питання педіатрії", Київ, 2002. - С.24.

19. Несвітайлова К.В., Антипкін Ю.Г., Квашніна Л.В., Середенко М.М. Варіанти імунорезистентності у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти // Педіатрія, акушерство та гінекологія (додаток № 2). Матеріали IV Всеукр. наук.-практ. конф „Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення”, Київ. - 2003. - С. 52.

Размещено на Allbest.ru