Структура и функции иммунной системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Структура и функции иммунной системы. Возрастная имунология. Антигены главного комплекса гистосовместимости: структура и функции.Основные задания и проблемы клинической иммунологии и аллергологии. Принципы функционирования иммунной системы, клинико-лабораторная оценка её нарушений.

Согласно общепринятому на сегодня определению, лизоцим, который содержится в различных секретах организма и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии; низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятствующих колонизации организма различными микроорганизмами. Например, кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока поддерживает способность противостоять патогенным микроорганизмам.

Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета является клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (гранулоциты -- эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки), а также киллерные клетки -- естественные (ЕК-клетки), просто киллерные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).

Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С одной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антигенный материал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.

Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.

Все клетки иммунной системы развиваются из общего стволового предшественника в костном мозге, а затем - в местах вторичной дифференцировки.

Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровяное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% -- печень; 14,9-- легкие; 7,6-- брюшная полость; 21,1%-- другие ткани. Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток.

Одной из основных особенностей тканевых макрофагов является наличие гранул

-- лизосом диаметром 0,25--0,5 мкм, в которых содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфатаза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катепсины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые макрофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают участие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воздействий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту иммуноглобулинов классов А, М, Е и разным субклассам иммуноглобулина G, различным лимфокинам, гормонам и регуляторным пептидам, а также ко многим компонентам комплемента -- СЗ, Clq, C4b, C5b, C5a. На мембране зрелых макрофагов выявлены различные дифференцировочные хемотаксис макрофагов является целенаправленным, а ориентиром, определяющим направление движения, служит хемотаксическое вещество -- хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты системы комплемента, глобулины сыворотки крови, интерферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы трипсиноподобных протеиназ и др. Саморегуляторный механизм воспаления заключается в том, что одновременно с хемотаксическим привлечением макрофагов в очаг воспаления и их иммобилизацией начинается накопление ингибиторов хемотаксиса и миграции макрофагов.

Весьма важной в регуляции гомеостаза является секреторная функция макрофагов. К секреторным продуктам макрофагов относятся ферменты (нейтральные протеазы и кислые гидролазы), компоненты комплемента ингибиторы ферментов, реактогенные метаболиты кислорода, биоактивные липиды(лейкотриены, факторы хемотаксиса для лейкоцитов).

Одной из основных функций тканевых макрофагов и, одновременно, чрезвычайно важным механизмом врожденного иммунитета является фагоцитоз -- процесс поглощения чужеродного материала, его разрушение и выведение из организма. Клетками, ответственными за эту функцию, являются моноциты и нейтрофилы. Точнее, они являются главными клетками, осуществляющими процесс фагоцитоза.

Процесс завершенного фагоцитоза включает несколько этапов: 1) активацию фагоцитирующей клетки; 2) хемотаксис, т.е. ее продвижение по направлению к объекту, который вызвал ее активацию; 3) прикрепление к данному объекту (адгезия); 4) собственно заглатывание этого объекта; 5) переваривание, или процессинг, поглощенного объекта. При отсутствии последнего этапа фагоцитоз нарушается и носит название незавершенного. При этом фагоцитированные микроорганизмы выживают и могут длительно оставаться во вторичных лизосомах. После достаточно тесного прикрепления фагоцитирующей клетки к клетке-мишени (адгезии) она поглощает объект фагоцитоза. При этом образуется так называемая фагосома, или фагоцитарная вакуоль, которая формируется за счет мембраны фагоцитирующей клетки вокруг поглощаемой частицы. Такая фагосома продвигается внутри цитоплазмы клетки по направлению к лизосоме, и мембраны этих двух вакуолей сливаются в одну вакуоль -- фаголизосому. После образования фаголизосомы начинается процесс переваривания поглощенного чужеродного материала. Содержимое лизосомальных гранул весьма важно для разрушения поглощенного материала и уничтожения микроорганизмов. Лизосомальные гранулы бывают двух типов: а) первичные, которые содержат много гидролитических ферментов, миелопероксидазу, лизоцим и катионные белки; б) вторичные (специфические), которых больше, чем первичных и которые содержат щелочную фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Содержимое первичных и вторичных гранул при разрушении клеток-фагоцитов может попадать в интерстициальное характеризуется повреждением тканей и воспалением.

(межуточное) пространство. Этот процесс называется экзоцитозом.

Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разрушать чужеродные вещества двумя механизмами.

Первый из них -- кислороднезависимый механизм -- включает гидролитические ферменты -- протеиназы, катионные белки, лизоцим, который является мукопептидазой, способной разрушать пептидогликаны бактериальной клетки, и лактоферрин -- белок, который активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.

Второй -- кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов -- осуществляется при участии миелопероксидазы, которая катализирует развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы перекисями водорода; а также перекиси водорода, супероксидного аниона, синглетного кислорода и гидроксильных радикалов, атомарного хлора.

Кроме внутриклеточного разрушения поглощенных микроорганизмов, фагоцитирующие клетки, прежде всего тканевые макрофаги, способны секретировать большое количество цитокинов -- биологически активных веществ, обладающих регуляторными и защитными свойствами. Прежде всего, к ним нужно отнести факторы, влияющие на клеточную дифференцировку и пролиферацию, например, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор. Далее следуют различные цитотоксические факторы, прежде всего,опухольнекротизирующий, или фактор некроза опухолей (ФНО). Следующий важнейший фактор -- интерлейкин-1 (ИЛ-1; старое название -- эндогенный пироген) синтезируется макрофагами и относится к факторам, которые имеют принципиально важное значение в развитии как специфических, так и неспецифических иммунных реакций. Далее к числу биологически активных веществ, обладающих защитным действием, относятся компоненты комплемента. И, наконец, такой фактор, как альфа-интерферон, который также важен как для поддержания неспецифических факторов защиты, так и развития специфического иммунного ответа. Характеристике различных цитокинов (про- и анти воспалительных) посвящен специальный раздел книги. Здесь же следует отметить

что рецептор к СЗв. Таким образом, если бактерии или какие-то чужеродные частицы имеют на своей поверхности комплемент, в частности активированный СЗв, то это будет способствовать более тесному взаимодействию фагоцитов с такими микроорганизмами или таким материалом. Сильными опсонинами являются также иммуноглобулины. Известно, что фагоцитирующие клетки имеют на своей поверхности рецептор к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, взаимодействие микробов с иммуноглобулинами будет способствовать развитию так называемого опсонизирующего эффекта, после чего фагоцитирующим клеткам легче будет связываться через Fc-рецептор с такими подготовленными для поглощения чужеродными частицами. Наиболее селективными в этом процессе являются IgGl и IgG3. Определенный вклад в опсонизацию микробов вносит IgA.

Еще одним веществом, которое усиливает фагоцитоз за счет опсонизации, является фибронектин -- гликопротеин, который связывается с микроорганизмами, и к которому на поверхности нейтрофилов и макрофагов имеется рецептор, за счет чего происходит связывание микроорганизмов, обработанных фибронектином.

Способностью осуществлять опсониноподобный эффект обладают также лейкотриены и тафтсин, представляющий собой продукт расщепления молекулы IgG, обладающий способностью стимулировать хемотаксис и фагоцитарную активность.

В последние годы много внимания уделяется маннозосвязывающему белку и его роли в активации комплемента, опсонизации микроорганизмов и в усилении процессов фагоцитоза (о системе комплемента и феномене опсонизации подробнее речь пойдет ниже).

Эффекторные функции макрофагов не ограничиваются фагоцитозом и секрецией биологически активных веществ, а включают еще и способность оказывать повреждающее действие на различные клетки-мишени в кпеточно-опосредованных реакциях иммунитета (спонтанной и антителозависимой цитотоксичности).

Результаты изучения иммунорегуляторной функции макрофага показывают, что возможности этой клетки не исчерпываются ролью "клетки-мусорщика" и "клетки тревоги", а включают ряд важных функций, благодаря которым антиген, макрофаг

расщепляет и перерабатывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) иммуногенный фрагмент антиген будет распознан Т-лимфоцитами. Процесс переработки Тканевые базофилы (тучные клетки). Они имеют много общего, по мнению некоторых авторов, относятся к одной клеточной системе и происходят из стволовой клетки костного мозга базофилы циркулируют в крови, где они составляют 0,1--1% лейкоцитов. Тканевые базофилы расположены преимущественно в слизистых оболочках и соединительной ткани, особенно вблизи сосудов. Наибольшее их количество находится в коже и ткани легких. Между тканевыми базофилами (тучными клетками) и базофилами периферической крови существует тесная функциональная связь. Замечено, что при снижении количества клеток одного типа число клеток другого типа увеличивается базофилы обоих типов являются основным депо гистамина, который содержится в них в специальных гранулах в комплексе с гепарином. Кроме гистамина и гепарина, в базофильных гранулоцитах и тканевых базофилах содержатся серотонин, медленно реагирующее вещество анафилаксии и факторы хемотаксиса нейтрофилов. Оба типа клеток обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Основной характерной особенностью этих клеток является наличие на их поверхности высокоаффинных рецепторов для Fc-фрагмента IgE. Вырабатывающиеся в организме IgE связываются с этими рецепторами и, при последующем попадании в организм специфического антигена, вступают с ним во взаимодействие. Эта реакция ИЛ-2).

По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных заболеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолевого процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчивость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекционных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты как единственно возможной, становится очевидным, что одних только Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно справедливо предполагали существование широко реагирующей системы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на посторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор, пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвечающая иммунная сис-тема. Естественный клеточный аппарат, состоящий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соответствует системе, которая может играть важную роль в первичной иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.

Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и регуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические активные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная -- простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.

На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспознающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антителозависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверхности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор (КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В последнее время получены доказательства того, что на поверхности ЕК-клеток имеются также киллингингибирующие рецепторы (КИР), которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом для всех ядросодержащих клеток организма человека являются антигены.

Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетками-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный механизм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных условиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень, чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно разрушить несколько клеток-мишеней.

В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний -- системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепатита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способностью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических заболеваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосредованных антителами и К-клетками.

И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммунитета участвуют лимфокинактивированные киллерные -- ЛАК-клетки. К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллинговый эффект.

Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естественного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти антигеном.

Более подробно механизм противовирусного действия интерферонов описан в соответствующей главе.

Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цитотоксическую активность естественных киллерных клеток.

Еще одним фактором, который определяет антимикробную гуморальную активность, является лактоферрин. Это белок, обладающий способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бактериальной клетки. Подобным образом "работает" и трансфериррин -- сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.

В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также лактопероксидаза, механизм действия которой подобен миелопероксидазе, являющейся микробицидным агентом. И, наконец, лизоцим (мурамидаза), который имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма -- слезах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает большой активностью по отношению к различным бактериям. К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чужеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффектов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается иммунологической памяти.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента -- одна из важнейших защитных систем организма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности. Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая, которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией системы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом процесс фагоцитоза.

Второй важной функцией системы комплемента является участие в воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активированные компоненты комплемента приводят к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ, в том числе гистамина, который стимулирует воспалительную реакцию.

Третья важная функция системы комплемента -- цитотоксическая, или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы комплемента образуется так называемый антигенов в присутствии специфических антител, были получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и другие биологические функции этого фактора, который позднее назвали комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсонизации, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток) таких биологически активных аминов как антигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полисахариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхности клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агрегированные иммуноглобулины.

Таким образом, альтернативный путь активации системы комплемента является своего рода "скорой помощью", которая включается в работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, требующий немедленной защиты до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.

Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов альтернативного пути, представлена в организме группой белков, имеющих буквенное обозначение,-- факторами D и В. Фактор D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для которого является фактор В. Расщепление последнего под влиянием фактора D сопровождается образованием активного фрагмента -- фактора Вb. Однако фактор D не оказывает протеолитического воздействия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его протеолиз только после связывания фактора В с активированным фрагментом комплемента С3b. Последний образуется в организме в результате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ. Только после связывания активированного СЗb комплемента, имеющегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся комплекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в растворенное состояние, и Вb, который в комплексе с СЗb приобретает свойства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента комплемента альтернативного пути активации. Таким образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для классического пути активации -- С4b2а, другая для альтернативного пути -- СЗbВb. Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин (Р), соединяясь с СЗbВb, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернативного пути активации. РСЗbВb активирует СЗ с последующим образованием С5-конвертазы и далее идет сборка мембраноатакующего комплекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента.

Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющихся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации. Прежде всего, это С1-ингибитор. Он относится к плазменным альфа-2-глобулинам и обладает способностью подавлять ферментативную активность активированного С1 комплемента путем диссоциации его на первоначальные субкомпоненты Clq, Clr и Сls. Кроме того, С1-ингибитор обладает способностью подавлять функцию плазмина, калликреина, активированного фактора Хагемана. Известно, что недостаточность С1-ингибитора приводит к развитию врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонентам комплемента относится также фактор I (или СЗb-инактиватор), который представляет собой инактиватор активированного СЗb комплемента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет СЗb на неактивные продукты-- СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван фактором Н. Он представляет собой бета-1-глобулин, который функционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщепление альфа-цепи от СЗb, что приводит к потере ферментативной активности СЗ и переводит его в неактивное состояние СЗbi. Существуют еще и так называемые инактиваторы анафилотоксинов, которые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сводится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа, С4а и С5а.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Из приведенных выше данных видно, что активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Какие же они? На схеме представлены этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути и приведены ее основные биологические

последствия. иммунология гистосовместимость антиген клинический

Прежде всего, следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде всего гистамина, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия СЗа и С5а -- прямой и опосредованный через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцированном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы.

Следующий биологически активный компонент -- СЗb. Его образование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗb играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗb усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗb-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам, получило название феномена иммунного прикрепления.

Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗb, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Необходимо упомянуть о существовании так называемого С3-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного СЗbВb, т. е. С3-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с С3-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом.

Среди биологически активных компонентов комплемента следует отметить комплекс С5b67, обладающий хемотаксической активностью. Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверждать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.

Следующий компонент комплемента -- С4, продукты его расщепления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субкомпонент С4b остается на мембране клетки-мишени, на которой происходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от активированного С1. Эти два компонента

комплемента -- С1 и С4 -- обладают способностью связывать антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.

В заключении раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.

Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестными. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют, по меньшей мере, две большие группы опсонинов; 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-й компонент комплемента (СЗ).

На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоцитирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами иммуноглобулинов. Так, например, Fc-гамма-R1 -рецептор на мононуклеарных клетках связывается с Ig G₁, G₃ и G₄. Другой рецептор -- Fc-гамма-R_2; с низкой афинностью имеется на многих типах клеток, включая нейтрофилы; он распознает Ig G₃, и G₄ и связывается с ними. Имеется также рецептор Fc-гамма-R₃. Он также отличается низкой афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодействует с Fc-фрагментом Ig G₁, и G₃,. Недавно был описан Fc-альфа-рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может связываться с Fc-фрагментом Ig A₁ и А₂.

Таким образом, первая большая группа опсонинов -- это молекулы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.

Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ компонентом комплемента. В настоящее время описано, по крайней мере, три рецептора к СЗ. имеющиеся на мембране различных клеток, -- CR_1, CR₂, и CR₃. Доказано, что CR₁, связывается с активированным СЗ (СЗb); CR₂, с C3d, a CR₃ -- с инактивированным СЗ (СЗbi). Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами на клетках представляют собой главный защитный механизм, который играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действуют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компенсируя недостаточность друг друга.

Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отношение к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязывающий белок является кальцийзависимым лектином, который секретируется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека. При полимеризации, по структуре он начинает напоминать первый субкомпонент системы комплемента -- С1q. Подобно Clq, маннозосвязывающий белок способен взаимодействовать с Clr и С1s комплемента и активировать классический путь активации комплемента независимо от присутствия антител. Происходит это следующим образом: на мембране довольно большого количества различных инфекционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводородной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоединяться и к сальмонеллам, на поверхности, которых также есть манноза. Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозосвязывающий белок, который, как указано выше, структурно напоминает Clq. присоединяет Clr и Сls и таким образом запускает классический путь активации комплемента, что в конце концов приводит к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.

В настоящее время считается, что активация классического пути комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы, в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения в защитных реакциях организма. Например, в раннем послеродовом периоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень IgG, являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, который способен активировать систему комплемента и усилить опсонический эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышенной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут способны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекционных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться. Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (конкретно в системе комплемента), который, даже, несмотря на наличие в достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобулинов и маннозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен приблизительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четырех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть недостаточности классического пути активации комплемента. Установлено, что продукты генного локуса С4b функционально работают в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локусом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым продуктам С4b локусов будет реализовыватъся у детей в виде различных инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.

Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сывороточной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах, что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвязывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6.

Aнтиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основными свойствами: 1) иммуногенностью -- способностью индуцировать специфический антигены, не обладающие иммуногенностью, носят название гаптенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие иммунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того, гаптены, представляющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет небольших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном случае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические пол и пептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать -- это антигенная детерминанта) -- это место на антигене или внутри него, которое специфически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы

и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам составляют 4--5 аминокислотных или моносахаридных остатка. антигена является одним из основных условий, определяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различают аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные

антигены; кроме того, существуют так называемые секвестрированные антигены, которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежденные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера -- против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов -- это белки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Компоненты бактериальных клеток и клеток млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а так же, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании в цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины -- более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены, например кардиолипин.

Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5*10³ D не являются иммуногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка увеличивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по размерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые антигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую иммуногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для последующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.

Адъюванты -- это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантовявляется полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комплексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффинитет -- это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами молекулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпитопу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем интенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электростатичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность -- суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, которые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имеющиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аффинности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность антигенов -- те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Видовая специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером групповой специфичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-специфичность обусловлена антигенными различиями между клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой -- основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов -- отражающая антигенные различия между отдельными клеточными органоидами -- ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для различных видов организмов. Примером служит антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического процесса. Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают продуцируемыми ими иммуноглобулинами.

Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.

Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-лимфоциты снабжены специальными инструментами -- антиген-распознающими рецепторами, с помощью которых осуществляется процесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self) от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механизмы продукции антител -- иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-киллеров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам, вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной реакции остается специфическая иммунологическая память, существование которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагировать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.

Оба вида иммунитета -- врожденный и приобретенный -- очень тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают работу друг друга. На схеме представлены факторы врожденного и приобретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный иммунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и периферические (вторичные).

К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа (антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит дифференцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лимфоцитов -- тимус, для В-лимфоцитов -- в эмбриональном периоде -- печень, во взрослом организме -- костный мозг.

Различают следующие основные этапы развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Первый этап -- продуцирование большого числа Т- и В-лимфоцитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две важные стадии:

1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности будущего В лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина. а на поверхности будущего Т-лимфоцита-- ГП-33 (один из элементов ТАГРР);

2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности Т-лимфоцита -- ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.

Второй этап -- элиминация из громадного количества зрелых предшественников тех клеток, которые являются реактивными по отношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения" иммунной системы развивается состояние толерантности.

Третий этап -- дозревание оставшихся лимфоидных клеток и превращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реагировать на чужеродные антигены.

Далее более подробно рассматриваются морфологические и функциональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реализующих приобретенный (специфический) иммунитет.

Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволовых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (тимус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфоцитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последовательно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний. У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхимальной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе человека на 13--14-й гестационной неделе. тимус -- источник Т-лимфоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч ~ 20 млн. лимфоцитов.

Созревает тимус к 12--15 годам, после чего начинается так называемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового вещества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще акцидентальную, обратимую, инволюцию

тимуса, которая может развиться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском возрасте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоциональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития вторичной иммунологической недостаточности.

Тимус продуцирует гормоны,из них наиболее изучены следующие:

1. Тимозин (фракция 5) содержит около 30 термостабильных полипептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свойствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины -- альфа-1, альфа-5 и альфа-7 (изоэлектр. точка -- < 5,5); 2) бета-тимозины -- бета-3 и бета-4 (5.5--7,0); 3) гамма-тимозины (> 7,0).

Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения тимоцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса -- альфа-1, 5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.

Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоцитопоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса, повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.

2.Тимопоэтин -- I и II - различаются по двум аминокислотным остаткам. Активный центр тимопоэтина -- пептид, соответствующий 20--41-й позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фрагмент (32--36-я позиции аминокислот), сохраняющий активность тимопоэтина,-- ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфоцитах повышается уровень цАМФ, а в периферических -- цГМФ. На В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин -- иммуномодулятор, поскольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Видимо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще какие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.

3.Тимический гуморальный фактор (ТГФ) -- термолабильный полипептид, массой 3,2*10³ D, имеет 31 аминокислотный остаток Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-клеток, отменяет вастинг-синдром у тимэктомированных животных, усиливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для него -- Т-лимфоцит. Механизм действия типичный для пептидных гормонов -- через аденилатциклазную систему.

4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), -- выделен из сыворотки крови; молекулярная масса-- 8,57*10² D. Получен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ держится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает. Нужен цинк для его синтеза. В сыворотке крови есть специальный белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Участвует в дифференцировке как претимических, так и посттимических лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и Т-хелперов.

Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на разных его этапах.

Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из тимуса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество (ЛСВ) -- низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из 2 групп веществ с молекулярной массой 6--7-10² D и 1,5--2- 10² D. ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония сульфатом. Основная функция ЛВС -- индукция пролиферации Т-лимфоцитов, как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тимусе) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов -- киллеры, супрессоры и хелперы. Эффект-- дозозависимый. Малые дозы стимулируют, большие -- угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ -- усиливать функцию Т-лимфоцитов-супрессоров -- легло в основу механизма действия препарата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции реагиновых (IgE) антител.

После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антигеном, через кровоток расселяются в определенных областях периферической лимфатической системы. Эти места получили название тимусзависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапиллярными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а также периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки (белая пульпа).

Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется специальный инструмент, с помощью которого происходит распознавание чужеродного материала -- Т-клеточный антигенраспознающий рецептор (ТАГРР).

Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора находится вне клетки и свернута в виде двух доменов -- вариабельного (V) и константного (С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепторы, состоящие из альфа- и бета-цепей). Иногда такие Т-лимфоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов разной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный материал

попавший в организм. Обязательным условием является наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), способного распознать только один антиген. Уже после распознавания для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-лимфоцита образуется целый антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и молекулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В соответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группу и обозначены как кластеры дифференцировки, или CD (claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдельной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).

Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее:

1. На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;

2.Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает новый этап в жизни Т-лимфоцита -- этап антигензависимой дифференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в тимусе);