Фенотипічні маркери уроджених аномалій судин головного мозку

Размещено на http://www.allbest.ru

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ

САМОХВАЛОВА ВІКТОРІЯ ВІКТОРІВНА

УДК 616.831 + 616.13 - 007.64 : 575

ФЕНОТИПІЧНІ МАРКЕРИ УРОДЖЕНИХ АНОМАЛІЙ

СУДИН ГОЛОВНОГО МОЗКУ

14.01.15 - нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Кушнір Григорій Матвійович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, кафедра нервових хвороб з курсом неврології ФПО, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, керівник відділу судинної патології головного мозку

доктор медичних наук, професор Назаренко Вадим Григорович, Донецький державний медичний університет, кафедра нервових хвороб з медичною генетикою, професор кафедри

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України за адресою: м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, ст.н.с. Дяченко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Мозковий інсульт залишається однією з найважливіших і складних проблем сучасної медицини. Саме це захворювання призводить до тяжкої інвалідизації, значним витратам системи охорони здоров'я та є серйозною соціальною проблемою в більшості країн світу (Грицай Н.М. із співавт., 2003; Назаренко В.Г. із співавт., 2003; Пашковський В.М., 2003; Віничук С.М. із співавт., 2004; Волошин П.В., Міщенко Т.С., 2004; Григорова І.А., 2004; Дубенко Е.Г. із співавт., 2004; Козелкин А.А., Кузнецов Д.А., 2004; Курако Ю.Л., 2004; Школьник В.М., 2004). аномалія судина головний мозок маркер

Особливу тривогу викликає висока частота інсульту серед осіб працездатного віку. Провідна роль серед причин інсульту в даного контингенту хворих належить уродженим аномаліям судин головного мозку (Дзяк Л.А., 2002; Деев А.С., Захарушкина И.В., 2003; Головченко Ю.І. із співавт., 2004; Євтушенко С.К. із співав., 2004).

У віці до 30 років у 80 % хворих серед причин геморагічного інсульту на першому місці знаходяться артеріальна аневризма (АА) або артеріовенозна мальформація (АВМ) (Pobereskin L.N., 2001; Дзяк Л.А., 2002; Коваленко П.А. із співавт., 2003).

Серед причин ішемічного інсульту провідну роль відіграють уроджені аномалії судин шиї і внутрішньомозкових судин (патологічна покрученість, стенози, гіпоплазії, петлеутворення, відсутність судин, розімкнуте Вілізієво коло та ін.) (Зозуля І.С. із співавт., 2002; Поліщук Н.Е. із співавт., 2002; Яковенко Л.М., 2003; Цимейко О.А., Глоба М.В., 2004).

Співвідношення ішемічних і геморагічних інсультів в осіб молодого віку складає 1,6:1.

Актуальність вирішення проблеми діагностики аномалій судин головного мозку підкреслюється тим, що розрив АА головного мозку відбувається в найбільш працездатному віці і супроводжується високою летальністю (60 % при первинному розриві аневризми і 42, 5 % при повторному розриві) (Антонов Г.И., Барсуков С.Ф., 2000; Можаев С.В. із співавт., 2001; Дарий В.Н., 2005).

В даний час, навіть за наявності сучасних методів діагностики, аномалії судин головного мозку виявляються лише після геморагічного або ішемічного інсульту, що відбувся (Гусев А.С. із співавт., 2002; Шевага В.М., 2004). Відсутність яких-небудь клінічних або біохімічних маркерів, за допомогою яких можна було б ідентифікувати осіб з ризиком розвитку мальформацій церебральних судин, утрудняє ранню діагностику цієї патології.

Одну з провідних ролей у етіології судинних аномалій головного мозку, зокрема, АА, відіграє генетична схильність. Виявлення первинних дефектів на рівні генів досить складне і вимагає використання дорогих методик, у зв'язку з чим виникає необхідність у виявленні так званих фенотипічних маркерів, які тісно зв'язані з генами, що привертають до розвитку даної патології. У літературі ці зовнішні фенотипічні ознаки позначаються як малі аномалії розвитку (МАР) або стигми дизембріогенезу (Гавалов С.М., Зеленская В.В., 2001; Балахонов А.В., 2001; Барт Б.Я., Беневская В.Ф., 2003; Bai S.W. et al., 2002).

Скринінг асимптомних мальформацій у даний час є перспективним напрямком, оскільки прогноз аневризматичних субарахноїдальних крововиливів поганий, у той час як при хірургічному лікуванні асимптомних аневризм ризик розвитку ускладнень і смертність нижче (Meisel H.J. et al., 2000; Croden C. et al., 2001; Whitfield P.C., Kirkpatrick P.J., 2002).

Відомостей щодо фенотипічних і біохімічних маркерів та їхніх комбінацій для різних видів уроджених аномалій судин головного мозку в літературних джерелах не зустрічається. Відсутні дослідження, присвячені проблемі взаємозв'язку між аномаліями судин головного мозку, артеріальною гіпертензією (АГ) та атеросклерозом.

Визначення характерних фенотипічних маркерів і їхніх комбінацій для різних видів судинних аномалій головного мозку допомогло б у ранній діагностиці цієї патології, а також стало б профілактикою виникнення інсультів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є складовою частиною планової науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб з курсом неврології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського по темі “Рання цереброваскулярна патологія в осіб молодого віку: клініко-фізіологічне обґрунтування диференційованої терапії і профілактики”, № державної реєстрації 0100U002027.

Мета дослідження. Визначення характерних фенотипічних і біохімічних маркерів і їхніх комбінацій для різних видів уроджених аномалій судин головного мозку.

Задачі дослідження:

1. Визначити характерні фенотипічні маркери і їхні комбінації в пацієнтів з різними видами судинних аномалій головного мозку.

2. Вивчити частоту і ступінь артеріальної гіпертензії в даного контингенту хворих.

3. Дослідити сполучнотканинні біохімічні маркери в пацієнтів з аномаліями церебральних судин.

4. Вивчити особливості коагуляційного гемостазу і ліпідного обміну у хворих із судинними аномаліями головного мозку.

5. Розробити таблиці фенотипічних маркерів для різних видів судинних аномалій головного мозку.

Об'єкт дослідження. Хворі молодого віку з уродженими аномаліями судин головного мозку.

Предмет дослідження. Фенотипічні і біохімічні маркери у хворих з різними видами уроджених аномалій судин головного мозку.

Методи дослідження. Клініко-неврологічний, клінічний огляд з виявленням стигм дизембріогенезу; дослідження показників ліпідного спектра крові, системи коагуляційного гемостазу, екскреції метаболітів сполучної тканини із сечею; дуплексне сканування екстракраніальних і інтракраніальних судин, селективна і магнітно-резонансна ангіографія головного мозку.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше описано фенотипічні і сполучнотканинні біохімічні маркери та їхні комбінації у хворих з різними видами судинних аномалій головного мозку. Розроблено таблиці фенотипічних маркерів у даного контингенту хворих.

В пацієнтів з аномаліями церебральних судин виявлені множинні стигми дізембріогенезу.

Встановлено, що фенотипічні прояви при уроджених аномаліях судин головного мозку відмінні від фенотипу, характерного для уродженої генетично детермінованої патології сполучної тканини (СТ) і свідчать про відсутність системної неспроможності СТ при даній патології.

Вивчено частоту артеріальної гіпертензії, стан ліпідного обміну, коагуляційного гемостазу, екскреція метаболітів СТ із сечею в пацієнтів з аномаліями церебральних судин.

Уперше відзначена надлишкова деградація колагену і підвищений катаболізм протеогліканових комплексів міжклітинної речовини сполучної тканини із сечею у хворих з АА головного мозку. Встановлено дисоціацію між атерогенними змінами ліпідного обміну і гіпокоагуляцією у системі гемостазу у даного контингенту хворих; відзначена висока частота АГ.

Практичне значення одержаних результатів. Уперше розроблена методика скринінгової діагностики уроджених аномалій судин головного мозку.

За результатами проведеного дослідження визначені характерні фенотипічні і біохімічні маркери та їхні комбінації в пацієнтів з різними видами уроджених судинних аномалій головного мозку. Розроблено таблиці фенотипічних маркерів для різних видів уроджених аномалій церебральних судин.

Використання даного методу разом із клініко-неврологічними методами дослідження розширює діапозон можливостей для ранньої діагностики уроджених аномалій судин головного мозку.

Скринінг фенотипічних маркерів може бути використаний для активного пошуку аневризм головного мозку до моменту їхнього розриву з метою профілактики аневризматичних крововиливів і їхніх наслідків.

Дана методика не вимагає спеціального устаткування і може знайти широке практичне застосування.

На основі проведеного дослідження розроблений спосіб діагностики уроджених аномалій судин головного мозку (патент України № 63649 A). Оформлено нововведення „Спосіб діагностики уроджених аномалій судин головного мозку”, котре включено до Реєстру медико-біологічних і науково-технічних нововведень (№ 303 від 22.11.2000 р.).

Впроваджені в практику охорони здоров'я методики з дослідження і виявлення фенотипічних особливостей і біохімічних маркерів у хворих з аномаліями церебральних судин. Результати дослідження опубліковані і впроваджені в роботу неврологічних стаціонарів АР Крим. Матеріали дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі при підготовці інтернів і підвищенні кваліфікації неврологів на кафедрі нервових хвороб з курсом неврології ФПО КДМУ.

Особистий внесок здобувача. Головна ідея дисертації була запропонована науковим керівником як частина комплексного дослідження з вивчення різних видів судинної патології головного мозку в осіб молодого віку, а її практичне виконання належить авторові.

Дисертантом здійснено патентний пошук, проаналізована література з досліджуваного питання. Автор розробила програму і карту обстеження хворих.

Відповідно до програми самостійно проводився добір пацієнтів, їхнє обстеження. Здійснено дослідження й оцінка неврологічного статусу, фенотипового портрета, показників артеріального тиску. Також проведена оцінка даних допплерографії екстракраніальних і інтракраніальних судин, селективної і магнітно-резонансної ангіографії головного мозку, біохімічних маркерів у пацієнтів з аномаліями церебральних судин. Автором розроблені таблиці фенотипічних маркерів для різних видів уроджених аномалій судин головного мозку.

Дисертантом самостійно виконані статистична обробка та аналіз отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення і висновки, запропоновані практичні рекомендації.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації були викладені на: Всеросійській науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 300-річчю Санкт-Петербургу “Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии” (листопад 2003 р., Санкт-Петербург); науково-практичній конференції “Досягнення сучасної медицини”, присвяченій пам'яті С. І. Георгієвського (квітень 2004 р., Сімферополь); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клінічної медицини”, присвяченій 25-річчю факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (травень 2004 р., Сімферополь); 56-й науково-практичній конференції молодих вчених і студентів КДМУ (2003 р.).

Дисертаційна робота розглянута, обговорена і рекомендована до офіційного захисту на засіданні проблемної комісії по неврології і міжкафедральної наради співробітників кафедри нервових хвороб з курсом неврології ФПО і кафедри психіатрії, наркології і психотерапії з курсом загальної і медичної психології КДМУ ім. С.І. Георгієвського 05.09.05 р.

Результати досліджень впроваджені в роботу неврологічних стаціонарів АР Крим.

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 10 наукових праць, з них у ліцензійних ВАК України виданнях - 7 (5 статей в наукових журналах, 2 - у збірниках наукових праць), у тезах - 3. Отримано патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 7 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, що нараховує 292 джерела, серед яких 165 кирилицею та 127 латиницею. Робота викладена на 93 сторінках машинописного тексту. Цифрові дані представлені в 16 таблицях.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження

Основою дисертаційної роботи став матеріал комплексного обстеження 118 пацієнтів.

95 хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку та екстракраніальних судин склали основну групу, що була розділена на три підгрупи.

Перша підгрупа складалася з 50 хворих з АА головного мозку (28 жінок і 22 чоловіків) у віці від 18 до 58 років (середній вік 44,3 ± 2,3 роки).

З них: 26 пацієнтів з АА проксимального відрізка середньої мозкової артерії, 20 - з АА задньої сполучної артерії, 4 - з АА задньої нижньої мозжечковой артерії.

У другу підгрупу ввійшли 20 пацієнтів (8 жінок і 12 чоловіків) з АВМ головного мозку у віці від 19 до 58 років (середній вік 39,9 ± 1,4 роки).

Третя підгрупа складалася з 25 хворих (17 жінок і 8 чоловіків) у віці від 21 до 56 років (середній вік 43,9 1,8 років) з аномаліями інтракраніальних та екстракраніальних судин неаневризматичної природи. З них: 2 хворих зі стенозами сонних і гіпоплазіями хребетних артерій, 5 - зі стенозами екстракраніальних відділів і біфуркацією сонних артерій, 6 - зі стенозами, гіпоплазіями і покрученістю хребетних артерій, 3 - із трифуркаціями і відсутністю передніх мозкових артерій, 5 - з покрученістю загальної, внутрішньої сонної артерій і брахіоцефального стовбура, 4 - із сполучними аномаліями (стеноз, покрученість внутрішньої сонної артерії, розімкнуте Вілізієво коло і гіпоплазія хребетної артерії).

Усім пацієнтам основної групи діагноз був підтверджений за допомогою селективної і магнітно-резонансної ангіографії, а також дуплексного сканування інтракраніальних і екстракраніальних судин.

У контрольну групу ввійшли 23 пацієнта, що вірогідно не відрізнялися від основної групи за віковим і статевим складом, у яких при проведенні магнітно-резонансної і селективної ангіографії не були виявлені аномалії судин головного мозку. З них: хворих з ішемічними інсультами - 5 осіб , атеросклеротичною і гіпертонічною енцефалопатією - 4, мігренню з аурою - 5, епілепсією - 5, вегетативною дистонією - 4.

Критеріями виключення з дослідження були: тяжка АГ, атеросклеротичні зміни судин на очному дні, магістральних артерій головного мозку та екстракраніальних судин, ішемічна хвороба серця, облітеруючий атеросклероз судин кінцівок.

Усім хворим проводилося комплексне обстеження, що містило в собі клініко-неврологічний, клінічний огляд з виявленням стигм дизембріогенезу. МАР внутрішніх органів встановлювалися на підставі параклінічних методів дослідження (УЗД серця, внутрішніх органів), даних анамнезу.

Фіксувалися фенотипи систем АВО, резус-фактор. Оцінювалася наявність у хворих АГ (Березняків И.Г., 1999).

Для дослідження фенотипу застосовували розроблену нами фенотипову карту.

Загальний огляд містив у собі оцінку конституціональної групи симптомів (тип статури, ріст), стигм дизембріогенезу краніофаціальної області, скелета, шкірних покривів.

Аномалії розвитку екстракраніальных і початкових відділів інтракраніальних судин каротидного і вертебрально-базилярного басейну підтверджувалися методом дуплексного сканування. Використовувався апарат “Acuson 128 ( Р/4'' (США) із застосуванням лінійних датчиків з частотою 4 мгц.

Для вивчення стану ліпідного спектра крові досліджувалися такі показники, як холестерин, тригліцериди, загальні ліпіди, -ліпопротеїни (-ЛП), в-ліпопротеїни (в-ЛП).

Для оцінки коагуляційного гомеостазу вивчалися протромбіновий індекс (ПІ), час рекальцифікації плазми (ЧРП), рівні фібриногену А і Б, толерантність плазми до гепарину (ТПГ), проводився тромботест.

Визначалися рівень глюкозаміногліканів у добовій сечі і якісний тест на оксипролін як показники екскреції метаболітів СТ.

Статистична обробка отриманих даних проводилася за допомогою пакета статистичного аналізу програми Microsoft Excel-98.

При цьому визначалися середнє значення (М), стандартна помилка (m). Порівняння вибірок проводилося з використанням критерію Ст'юдента (t).

Результати дослідження та їх обговорення

У результаті проведеного дослідження з'ясувалося, що осередкова неврологічна симптоматика у хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку спостерігалася в переважній більшості випадків.

Слід зазначити, що в хворих з АА головного мозку неврологічна симптоматика відзначалася в 40% випадків, що практично в 2 рази нижче, ніж у другій і третій підгрупах (відповідно 80% і 90%). Відсоток інсультів у пацієнтів з АА головного мозку значно перевищував такий у пацієнтів з АВМ і уродженими аномаліями судин головного мозку неаневризматичного характеру (відповідно 90% і 50%-60%).

У групі хворих з АА головного мозку тільки в 10% випадків у догеморагічному періоді неврологічна симптоматика маніфестувала цефалгіями мігренозного характеру (за типом мігрені без аури і транзиторної офтальмоплегії). Вся інша симптоматика (90% випадків) була обумовлена розривом аневризм або вторинною спазмом-ішемією. Тому в догеморагічному періоді розвитку аневризм головного мозку неврологічні симптоми залишаються мало значимими, і особливу роль набуває дослідження фенотипічних маркерів.

У хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку спостерігалися множинні МАР, що мають різну регіонарну представленість.

Фенотипічні прояви в пацієнтів з аномаліями церебральних судин були відмінні від фенотипу, характерного для уродженої генетично детермінованої патології СТ і свідчили про відсутність системної неспроможності СТ при даній патології.

Звертає увагу практична відсутність в основній групі і достовірна перевага в контрольній класичних атрибутів ДСТ (астенічна статура, гіпермобільність суглобів, подовження кінцівок, грацільність, арахнодактилія, міопія, нефроптоз, пролапс мітрального клапана).

Основними фенотипічними особливостями в даного контингенту хворих були перевага гіперстенічного і нормостенічного типів статури, низького чола, гіпер- і гіпотелоризму, аномалій розвитку вушних раковин, укорочення шиї і кінцівок, брахідактилії, ознак асиметрії в будові лицевого скелета і грудної клітки (табл.2).

Відмінною рисою хворих з АА головного мозку була наявність ознак неспроможності СТ судинної стінки (ангіоматоз шкірних покривів, варікози і виражена венозна мережа на кінцівках, наявність геморою), множинних МАР вушних раковин (асиметричні, нерозмірні і збільшені вушні раковини, прирослі тонкі мочки вух, діагональна борозенка на мочках вух, складки і зубчики на завитку), стигм дизембріогенезу внутрішніх органів (неповне подвоєння нирки з однієї сторони), другої групи крові і негативного резус-фактора.

Множинні МАР вушних раковин у пацієнтів з аневризмами головного мозку (асиметричні, нерозмірні і збільшені вушні раковини, прирослі тонкі мочки вух, діагональна борозенка на мочках вух, складки і зубчики на завитку) сполучалися з неповним подвоєнням нирки з однієї сторони. За даними літератури, малі аномалії вух високо корелюють з нирковою патологією (Лапіна А.С., 1987).

У хворих з АА головного мозку відзначалося вірогідне збільшення в порівнянні з контрольною групою числа осіб з другою групою крові (відповідно 54,0% і 26,1%; р < 0,005) і негативним резус-фактором (відповідно 24% і 13%; р < 0,01).

У популяції також спостерігається перевага другої групи крові (37,8%) у порівнянні з іншими групами (перша - 33,5%, третя - 20,6%, четверта - 8,15%), однак негативний резус-фактор присутній лише в 14,06% населення. (Умнова М.А., 1989).

У пацієнтів з АА головного мозку було виявлено вірогідне збільшення частоти АГ у порівнянні з групою контролю (відповідно 46,0% і 13,3%). Середні цифри артеріального тиску в хворих з АА відповідали м'якій АГ (154,6/90,2 мм рт. ст.).

За даними літератури, є досить часте сполучення мішкових аневризм підстави головного мозку з АГ (Медведєв Ю.А., Мацко Д.Е., 1993; Mc Cormick W.F., Acosta-Rua G.J., 1970). Однак, для виникнення гіпертензивних біфуркаційно-гемодинамічних АА необхідно тривалий вплив досить високих (більше 160/95 мм рт. ст.) цифр артеріального тиску, чого не відзначалося в групі хворих з АА головного мозку.

У зв'язку з цим можна думати, що АГ є скоріше патогенетичним, ніж етіологічним чинником у виникненні аневризм підстави головного мозку. Це підтверджується наявністю АА в пацієнтів без супутньої АГ і відсутністю наростання частоти АГ у віці, коли АА зустрічаються особливо часто (близько 50 років) (Медведєв Ю.А. із співавт., 2002).

Хоча майже 80 % всіх субарахноїдальних крововиливів обумовлені АА, АГ сприяє їхньому розривові і тому вважається фактором ризику субарахноїдального крововиливу (Alterman R.L., Drucker E., 1998).

Можливо, передумови для розвитку АА головного мозку закладаються ще при формуванні судинної мережі (внутрішньоутробно), а їхня клінічна маніфестація (ріст і розрив аневризми, що частіше відбувається на тлі супутньої АГ) виявляється пізніше (Гусєв А.С. із співавт., 1999; Сакович В.П. із соавт., 1999; Nicolaou M. et al., 2000).

Аналіз показників ліпідного обміну в хворих з АА головного мозку показав вірогідне, в порівнянні з контрольною групою, зростання процентного вмісту -ЛП і зниження -ЛП (відповідно 77,8±2,5% і 71,2±1,8%; 22,2±2,5% і 28,8±1,8%; р < 0,05).

Зазначені зміни, як відомо, характерні для атерогенних порушень ліпідного обміну, що сприяють атеросклеротичному ураженню судинної системи.

При оцінці коагуляційого гемостазу в першій підгрупі хворих виявлено достовірне, в порівнянні з контрольною групою, зменшення ПТІ, збільшення ТПГ і ЧРП (відповідно 88,2±2,4% і 95,4 ± 2,9%; 550,0 ± 20,5 сек. і 434,0 ± 19,6 сек.; 158,0 ± 9,5 сек. і 132,0 ± 8,6 сек.). Отримані дані свідчать про гіпокоагуляцію в системі гемостазу.

Відомо, що при атерогенних порушеннях у ліпідограмі частіше спостерігається схильність до гіперкоагуляції (підвищення ПТІ, зниження ЧРП, зменшення ТПГ). Отримані нами результати цілком суперечать цим даним.

У хворих з АА головного мозку звертає увагу дисоціація між атерогенними порушеннями ліпідного обміну і гіпокоагуляцією у системі гемостазу. Це, ймовірно, може бути пояснено наявним генетичним зв'язком між синтезом деяких типів колагену і вітамін К- залежними факторами згортання (Баркаган З.С., 1998).

Очевидно, тому в хворих з АА головного мозку ознаки сполучнотканинної неспроможності судинної стінки сполучалися з гіпокоагуляцією у системі гемостазу.

При біохімічному дослідженні сечі в пацієнтів з АА головного відзначалося достовірне, в порівнянні з контрольною групою, збільшення частоти позитивної проби на оксипролін і збільшення екскреції глікозаміногліканів з добовою сечею (відповідно 40,0% і 26,0% ; 30,9 ± 5,6 і 12,9 ± 2,6 Од ЦПХ/м креатиніну).

Отримані дані свідчать про надлишкову деградацію колагену і підвищеному катаболізмі протеогліканових комплексів міжклітинної речовини СТ.

Таблиця

Показники екскреції метаболітів СТ у хворих з аномаліями судин головного мозку

Групи Показники	Перша підгрупа (n = 50)	Друга підгрупа (n = 20)	Третя підгрупа (n = 25)	Контрольна група (n = 23)
ОП, (позитивний результат у %)	40,0**	15,0*	20,0	26,0
ГАГ, Од ЦПХ/м креатиніну	30,9±5,6**	14,0±2,8	8,3±1,6	12,9±2,6

Примітка: відзначена вірогідність розходження між групами хворих і контрольною групою: * - р < 0,05, ** - р < 0,01.

Таким чином, сполучення виявлених фенотипічних ознак неспроможності СТ судинної стінки і непрямих ознак надлишкової деградації колагену при біохімічному дослідженні сечі в хворих з АА головного мозку, можуть свідчити про локальну зацікавленість сполучно-тканинних структур судинної стінки при даній патології і про відсутність системної неспроможності СТ.

При дослідженні фенотипічних маркерів у пацієнтів з АВМ головного мозку спостерігалися наступні стигми дизембріогенезу: брахіцефалія, асиметрія обличчя, низьке чоло, неправильне розташування і форма зубів, укорочення шиї, аномалії вушних раковин, короткі мізинці на кінцівках, симптом “двозубця” на ногах, множинні родимки.

Звернула на себе увагу наявність множинних асиметрій у будові краніофаціальної області і хребта (асиметрія обличчя, асиметрія посадки вушних раковин, нерозмірність і деформація вушних раковин, сколіоз, асиметрія грудної клітки і лопаток).

У групі хворих з АВМ спостерігалася практична відсутність ознак, характерних для ДСТ, і неспроможності СТ судинної стінки, а також не відзначалося вірогідної переваги аномалій розвитку внутрішніх органів

У даного контингенту хворих не було виявлено вірогідних розходжень за системою АВО і резус-факторові.

При дослідженні цифр артеріального тиску, ліпідного обміну, коагуляційного гемостазу і показників екскреції метаболітів СТ у хворих з АВМ головного мозку не спостерігалося вірогідних розходжень у порівнянні з контрольною групою.

При дослідженні фенотипічних маркерів у пацієнтів з аномаліями судин головного мозку неаневризматичного характеру відмінною рисою стала вірогідна перевага гіперстенічного типу конституції, низького зросту, акроцефалії, гіпотелоризму, наявність шийних ребер.

Серед аномалій будови вушних раковин не відзначено вірогідних розходжень. Не відзначалося вірогідної переваги ДСТ внутрішніх органів.

У пацієнтів з аномаліями судин головного мозку неаневризматичного характеру відзначалося вірогідне, в порівнянні з контрольною групою, збільшення числа осіб із другою і третьою групою крові (відповідно 40,0% і 26,1%; 24,0% і 8,7%; р < 0,01). Розходжень по резус-факторі виявлено не було.

Частота АГ у третій підгрупі хворих вірогідно перевищувала її частоту в контрольній групі (відповідно 56,0% і 13,3%).

Можливо, підвищення артеріального тиску в даного контингенту хворих має компенсаторний характер, забезпечуючи тим самим адекватний кровоток по аномальним судинам.

При аналізі показників ліпідного обміну в хворих з неаневризматичними аномаліями інтра- і екстрацеребральних судин відзначено вірогідне зростання процентного вмісту -ЛП (76,9±2,4% і 71,2±1,8%; р < 0,05) і зниження -ЛП (23,1±2,4% і 28,8±1,8%; р < 0,05), але не виявлено вірогідних розходжень для інших показників ліпідограми. Зазначені зміни є факторами ризику розвитку атеросклеротичного процесу.

При оцінці коагуляційного гемостазу в хворих із судинними аномаліями виявлено вірогідне підвищення ПІ і зменшення ЧРП (відповідно 103,5±3,2% і 95,4±2,9%; 110,0±7,8 сек. і 132,0±8,6 сек.; р < 0,05), а також тенденція до збільшення частоти позитивного фібриногену Б (24,0% і 17,4%) у порівнянні з контрольною групою.

Отримані дані вказують на зрушення в системі зсідання крові у бік гіперкоагуляції, що могла розвитися на тлі артеріальної гіпертензії та атерогенних зрушень у крові.

При дослідженні показників обміну СТ у третій групі хворих вірогідних розходжень з контрольною групою не спостерігалося.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації дано теоретичне узагальнення і нове рішення наукового завдання - вивчення фенотипічних і біохімічних маркерів у пацієнтів з уродженими аномаліями судин головного мозку. Для обґрунтування скринуючої діагностики при цій патології визначені характерні фенотипічні і біохімічні маркери та їхні комбінації в пацієнтів з різними видами аномалій церебральних судин.

2. У хворих з аномаліями судин головного мозку спостерігаються множинні стигми дизембріогенезу різної регіонарної представленісті, які відмінні від фенотипу, характерного для уродженої генетично детермінованої патології сполучної тканини і свідчать про відсутність системної неспроможності сполучної тканини при даній патології.

3. До особливостей фенотипу в групі хворих з артеріальними аневризмами головного мозку відносяться: вірогідно значима перевага гіперстеничної статури, скелетних аномалій (кіфоз грудного відділу, різке виступання та асиметрія ключиць, укорочення шиї, брахідактилія, плоскостопість, hallux valgus, симптом “двозубця”), стигм дизембріогенезу краніофаціальної області (гіпертелоризм, низьке чоло, прогнатизм), вушних раковин (асиметричні, нерозмірн і збільшен вушні раковини, прирослі тонкі мочки ушей, діагональна борозенка на мочках ушей, складки на завитку), шкірних покривів (ангіоматоз, виражена венозна мережа на кінцівках, фіброми, ліпоми, множинні родимки), внутрішніх органів (неповне подвоєння нирки), пахових гриж, геморою, другої групи крові і негативного резус-фактора.

4. Фенотипічні ознаки в хворих з артеріовенозними мальформаціями головного мозку наступні: вірогідно переважає нормостенічний тип конституції, скелетні аномалії (сколіоз, асиметрія грудної клітки і лопаток, укорочення шиї і мізинців, стовщення нігтьових фаланг і неправильна форма нігтів, симптом “двозубця”), стигми дизембріогенезу краніофаціальної області (брахіцефалія, асиметрія обличчя, низьке чоло, неправильне розташування і форма зубів), вушних раковин (асиметрія посадки, нерозмірні, збільшені і деформовані вушні раковини, складки на завитку, що приросли мочки), шкірних покривів (множинні родимки і фіброми на шкірі).

5. До особливостей фенотипу в хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку неаневризматичного характеру відносяться: вірогідно значима перевага гіперстенічного типу конституції, низького росту, кістякових аномалій (сколіоз, укорочення шиї, брахідактилія, короткі мізинці на руках, шийні ребра), стигм дизембріогенезу краніофаціальної області (акроцефалія, гіпотелоризм, низьке чоло), вираженої венозної мережі на кінцівках, другої і третьої груп крові.

6. У хворих з артеріальними аневризмами та уродженими аномаліями судин головного мозку неаневризматичної природи спостерігається висока частота артеріальної гіпертензії в порівнянні з контрольною групою (відповідно 46,7; 56,0 % і 13,3 %).

7. У пацієнтів з аневризмами головного мозку відзначаються вірогідне збільшення в порівнянні з контрольною групою частоти позитивної проби на оксипролін і рівня екскреції глікозаміногліканів з добовою сечею (відповідно 40,0% і 26,0% ; 30,9 ± 5,6 і 12,9 ± 2,6 Од ЦПХ/м креатиніну), що говорить про надлишкову деградацію колагену і підвищений катаболізм протеогліканових комплексів міжклітинної речовини сполучної тканини.

8. В групі хворих з артеріальними аневризмами головного мозку спостерігаються порушення ліпідного обміну атерогенного характеру (-ЛП - 77,8±2,5% і -ЛП - 22,2±2,5%), особливістю якого є сполучення з гіпокоагуляцією у системі гемостазу (ПІ - 88,2±2,4%, ТПГ - 550,0 ± 20,5 сек. і ЧРП - 158,0 ± 9,5 сек.). У пацієнтів з аномаліями судин головного мозку неаневризматичного характеру атерогенні зміни ліпідного обміну (-ЛП - 76,9±2,4% і -ЛП - 23,1±2,4%) сполучаються з гіперкоагуляцією в системі гемостазу (ПТІ - 103,5±3,2% і ЧРП - 110,0±7,8 сек.).

9. Оцінка комплексу визначених фенотипічних і біохімічних маркерів може служити скринінгом для попередньої діагностики різних уроджених судинних аномалій головного мозку, а також для формування груп ризику з даної патології.

Практичні рекомендації

1. Запропонована скринінгова діагностика уроджених аномалій судин головного мозку може бути широко використана для виявлення цієї патології на доклінічній стадії її розвитку або за наявності мінімальної неврологічної симптоматики.

2. Скрининг уроджених аномалій церебральних судин може бути використаний для активного пошуку аневризм головного мозку до моменту їхнього розриву з метою профілактики аневризматичних крововиливів і їхніх наслідків.

3. У пацієнтів, що відносяться до групи ризику за наявності артеріальної аневризми головного мозку (осередкова неврологічна симптоматика, сімейний анамнез, молодий вік, артеріальна гіпертензія), поряд із клініко-неврологічними методами дослідження необхідно визначення фенотипічних і сполучнотканинних біохімічних (екскреція оксипроліну і глюкозаміногліканів із сечею) маркерів.

4. Сполучення неврологічної симптоматики з патогномонічними для даної патології фенотиповими і біохімічними маркерами дає підставу для постановки питання щодо проведення ангіографічного дослідження головного мозку.

5. Враховуючи високу частоту артеріальної гіпертензії в хворих з артеріальними аневризмами головного мозку, а також її несприятливий вплив на ріст і клінічну маніфестацію артеріальних аневризм, необхідна рання діагностика, профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в даного контингенту пацієнтів і в родинах з випадками субарахноїдальних крововиливів.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Самохвалова В.В. Фенотипические маркеры врожденной сочетанной аномалии сосудов головного мозга (описание клинического случая) // Таврический журнал психиатрии. - 2003. - Т.7, №1 (22). - С. 44-45.

2. Самохвалова В.В. Типология основних дисплазий у больных с врожденными аномалиями сосудов головного мозга // Таврический медико-биологический вестник. - 2003. - Т. 6. - № 1. - С. 130-133.

3. Самохвалова В.В. Фенотипические и биохимические маркеры артериальных аневризм головного мозга // Український вісник психоневрології. - 2004. -Т.12, вип. 1 (38). - С.72-74.

4. Самохвалова В.В. Артериальная гипертензия и предикторы раннего атеросклероза у больных с артериальными аневризмами головного мозга // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения - Труды Крымского медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - Т.139. - Симферополь, 2004. - С. 139-142.

5. Самохвалова В.В. Фенотипические маркеры врожденных аномалий сосудов головного мозга // Материалы 75-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов Крымского медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - Симферополь, 2003. - С.70-71.

6. Самохвалова В.В. Особенности фенотипа и биохимические маркеры артериальных аневризм основания головного мозга // Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию ФУВ Крымского медицинского университета им. С.И. Георгиевского “Актуальные проблемы клинической медицины”. - Симферополь, 2004. - С. 153-154.

7. Кушнир Г.М., Самохвалова В.В. Фенотипические маркеры врожденных аномалий сосудов головного мозга неаневризматического характера // Таврический медико-биологический вестник. - 2003. - Т. 6. - № 1. - С. 88-91. (Дисертантом проведено дослідження та оцінка неврологічного статусу, фенотипічного портрету хворих, розробка таблиць фенотипічних маркерів, статистична обробка й аналіз одержаних даних, підготування статті до друку).

8. Самохвалова В.В., Кушнир Г.М., Долгополова Л.А., Сенникова Ж.А. Биохимические показатели несостоятельности соединительной ткани, липидного обмена и коагуляционного гемостаза у больных с врожденными аномалиями сосудов головного мозга // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения - Труды Крымского медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - Т. 140. - Симферополь, 2004. - С. 64-67. (Дисертантом виконано аналіз та оцінка біохімічних маркерів у хворих, статистична обробка й аналіз одержаних даних).

9. Самохвалова В.В., Кушнир Г.М. Фенотипические особенности и биохимические показатели несостоятельности соединительной ткани, липидного обмена и коагуляционного гемостаза у больных с артериальными аневризмами головного мозга // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8. - № 4. - С. 225-226. (Дисертант особисто проводив дослідження та оцінку фенотипічних та біохімічних маркерів у пацієнтів, підготував статтю до друку).

10. Кушнир Г.М., Самохвалова В.В. Фенотипические и биохимические маркеры врожденных аномалий сосудов головного мозга // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга “Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии”. - СПб: Электронстандарт-принт, 2003. - С. 320-321. (Дисертантом виконано дослідження та оцінка фенотипічних та біохімічних маркерів, розробка таблиць, статистична обробка й аналіз одержаних даних).

11. Пат. 63649 A України, МКП А61В8/13. Спосіб діагностики уроджених аномалій судин головного мозку / Самохвалова В.В., Кушнір Г.М.; Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського - № 2003054567; Заявл. 20.05.03; Опубл. 15.01.04; Бюл. № 1. (Дисертантом проведено інформаційний пошук та огляд літературі, взято участь у обробці отриманих даних, підготуванні роботи до друку).

АНОТАЦІЯ

Самохвалова В.В. Фенотипічні маркери уроджених аномалій судин головного мозку. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.15 - нервові хвороби. Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України - Харків, 2006.

Дисертація присвячена комплексному вивченню характерних фенотипічних і біохімічних маркерів і їхніх комбінацій для різних видів уроджених аномалій судин головного мозку.

Установлено, що в хворих з уродженими аномаліями церебральних судин фенотипічні прояви відмінні від фенотипу, характерного для уродженої генетично детермінової патології сполучної тканини. Спостерігаються множинні малі аномалії розвитку, що мають різну регіонарну представленість (перевага гіперстенічного і нормостенічного типів статури, округлої форми обличчя, низького чола, гіпер- або гіпотелоризму, аномалій розвитку вушних раковин, укорочення шиї і кінцівок, брахідактилії, ознак асиметрії в будові лицевого скелета і грудної клітки).

У пацієнтів з артеріальними аневризмами головного мозку виявлена висока частота артеріальної гіпертензії; порушення ліпідного обміну атерогенного характеру в сполученні з гіпокоагуляцією у системі гемостазу. Також відзначається надлишкова деградація колагену і підвищений катаболізм протеогліканових комплексів міжклітинної речовини сполучної тканини із сечею. У групі хворих з уродженими аномаліями судин головного мозку неаневризматичної природи виявлена висока частота артеріальної гіпертензії, порушення ліпідного обміну і гіперкоагуляція в системі гемостазу.

Ключові слова: аномалії судин головного мозку, фенотипічні маркери, дисплазія сполучної тканини, малі аномалії розвитку.

АННОТАЦИЯ

Самохвалова В.В. Фенотипические маркеры врожденных аномалий сосудов головного мозга. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины.- Харьков, 2006.

Диссертация посвящена комплексному изучению фенотипических и биохимических маркеров, особенностей коагуляционного гемостаза и липидного обмена, соединительнотканных биохимических маркеров, а также частоты и степени артериальной гипертензии у больных с различными видами врожденных аномалий сосудов головного мозга.

В процессе выполнения работы было проведено клинико-инструментальное обследование 95 больных с врожденными аномалиями сосудов головного мозга и экстракраниальных сосудов.

Установлено, что фенотипические проявления у пациентов с врожденными аномалиями сосудов головного мозга отличны от фенотипа, характерного для врожденной генетически детерминированной патологии соединительной ткани и свидетельствуют об отсутствии системной несостоятельности соединительной ткани при данной патологии.

У пациентов с аномалиями церебральных сосудов выявлены множественные малые аномалии развития, которые имели различную регионарную представленность. Основными фенотипическими особенностями у данного контингента больных являлись преобладание гиперстенического и нормостенического типов телосложения, округлой формы лица, низкого лба, гипер- или гипотелоризма, аномалий развития ушных раковин, укорочения шеи, брахидактилии, признаков асимметрии в строении лицевого скелета и грудной клетки.

Отличительной особенностью больных с артериальными аневризмами головного мозга было наличие признаков несостоятельности соединительной ткани сосудистой стенки (ангиоматоз кожных покровов, варикозы и выраженная венозная сеть на конечностях, наличие геморроя), множественных малих аномалій развития ушных раковин (асимметричные, несоразмерные и увеличенные ушные раковины, приросшие тонкие мочки ушей, диагональная бороздка на мочках ушей, складки и зубчики на завитке), стигм дизэмбриогенеза внутренних органов (неполное удвоение почки с одной стороны), а также преобладание лиц со второй группой крови и отрицательным резус-фактором.

У пациентов с артериальными аневризмами головного мозга отмечена высокая частота артериальной гипертензии, нарушение липидного обмена атерогенного характера, особенностью которого является сочетание с гипокоагуляцией в системе гемостаза. Также наблюдалась избыточная деградация коллагена и повышенный катаболизм протеогликановых комплексов межклеточного вещества соединительной ткани, о чем свидетельствует увеличение экскреции метаболитов соединительной ткани с мочой.

При исследовании фенотипических маркеров у пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга обратило на себя внимание наличие множественных асимметрий в строении краниофациальной области и скелета (асимметрия лица, асимметрия посадки ушных раковин, несоразмерность и деформация ушных раковин, сколиоз, асимметрия грудной клетки и лопаток).

Изменений со стороны артериального давления, липидного обмена, коагуляционного гемостаза и показателей экскреции метаболитов соединительной ткани не отмечалось.

В группе больных с аномалиями сосудов головного мозга неаневризматического характера при исследовании фенотипа отличительной чертой явилось достоверное преобладание гиперстенического типа конституции, низкого роста, акроцефалии, гипотелоризма, наличие шейных ребер. Среди аномалий строения ушных раковин не отмечено достоверных различий.

Также выявлена высокая частота артериальной гипертензии, атерогенные изменения липидного обмена, гиперкоагуляция в системе гемостаза. Изменений показателей экскреции метаболитов соединительной ткани выявлено не было.

Ключевые слова: аномалии сосудов головного мозга, фенотипические маркеры, дисплазия соединительной ткани, малые аномалии развития.

ANNOTATION

Samochvalova V.V. Phenotypic markers of congenital anomalies of brain vessels. - Manuscript.

Dissertation for a candidate of medical science degree in speciality 14.01.15 - nervous diseases. Institute of neurology, psychiatry and narcology of AMS of Ukraine - Kharkov, 2006.

The dissertation is devoted to complex studying of characteristic phenotypic and biochemical markers and their combinations for various kinds of congenital anomalies of brain vessels.

It is established, that at patients with congenital anomalies of cerebral vessels phenotypic displays are distinct from a phenotype, typical for the congenital genetically determined pathology of connective tissue. The plural small anomalies of development having various regional presentation (prevalence of hypersthenic and normosthenic types of a constitution, spherical form of a face, a low forehead, hyper- or hypotelorism, anomalies of development floor of the auricles, short of neck and extremities, brachydactylia, signs of asymmetry in a structure of an facial skeleton and a thorax) are observed.

At patients with arterial aneurysms of brain high frequency of arterial hypertensia is observed; disturbances of lipid metabolism of atherogenic character in a combination with hypocoagulation in the system of hemostasis. Also excessive degradation of collagen and increased catabolism of proteoglycanic complexes of intercellular substance of connective tissue with urine is marked. In the group of patients with congenital anomalies of brain vessels of unaneurysmal nature high frequency of arterial hypertensia, disturbances of lipid metabolism and hypercoagulation in the system of hemostasis are revealed.

Key words: anomalies of brain vessels, phenotypic markers, dysplasia of connective tissue, small anomalies of development.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АА - артеріальна аневризма

АВМ - артеріовенозна мальформація

АГ - артеріальна гіпертензія

-ЛП - -ліпопротеїни

в-ЛП - в-ліпопротеїни

ДСТ - дисплазія сполучної тканини

МАР - малі аномалії розвитку

ПІ - протромбіновий індекс

СТ - сполучна тканина

ТПГ - толерантність плазми до гепарину

ЧРП - час рекальцифікації плазми

Размещено на Allbest.ru

...