Системный воспалительный ответ

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУДПО КГМА РОСЗДРАВА

Кафедра анестезиологии и реаниматологии

Зав. кафедрой проф. Белопухов В.М.

ИТОГОВАЯ РАБОТА

системный воспалительный ответ

Работу выполнил

Бойков В.В.

Куратор цикла

Иванова Т.В.

Казань

10.03.2014 - 19.04.2014



Введение

Воспаление - одна из древнейших типовых защитных реакций на местное повреждение, присущая млекопитающим; его классические внешние признаки известны с античных времён.

Эволюция взглядов на природу воспаления на протяжении всей истории человеческого общества во многом является отражением развития фундаментальных общебиологических представлений реакции организма на повреждение.

И.И. Мечников (1883), по сути дела был, первым, кто заложил основы научной разработки проблемы воспаления, определив его как протективную концентрацию фагоцитов в зоне альтерации.

Технологическая революция, бурное развитие молекулярной биологии, иммунологии, биохимии, генетики создали фундаментальные предпосылки для существенного углубления знаний по ключевым медицинским проблемам. Обобщение огромного количества новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего, в том числе, и в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжёлую ожоговую и механическую травму, некротизирующий панкреатит и др.

Основное содержание современных представлений о воспалении можно свести к следующим положениям:

- Классические признаки локального воспаления: гиперемия, локальное повышение температуры, отёк, боль, связаны с морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул, коагуляцией в них крови, адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов, активацией комплемента, кининогенезом, вазодилятацией артериол, дегрануляцией мастоцитов.

- Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуцентами цитокинов является Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций.

- Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами - интерлейкинами: IL-1, IL-6, IL-8, фактором некроза опухоли-TNF, а также их эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, растворимыми рецепторами к TNF и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами, в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы; лихорадку; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; гиперпродукция белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа.

- При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение некоторые из цитокинов: TNF-а, IL.-1, IL-6, IL.-10, TGF-b, INF-g могут проникать в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные эффекты. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции.

- Накопление провоспалительных цитокинов в крови и реализацию их дистантных эффектов (на удалении от первичного очага повреждения) рассматривают с позиции синдрома системного воспалительного ответа - systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Так концентрация отдельных провоспалительных цитокинов в крови в норме обычно не превышает 5-20 пкг/мл, а при развитии SIRS может возрастать в 5-10 и более раз.

Очевидно то, что характер повреждения может, в некоторых случаях, приобретать системный характер, и это обстоятельство в корне меняет суть воспалительного процесса в целом.

По мнению В.А. Черешнева и соавт.принципиальные отличия системного от "классического" воспаления выражаются в развитии ответа на системную альтерацию, а провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою протективную основу по локализации факторов повреждения, и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.



Терминология и клинико-лабораторные критерии системного воспаления

SIRS - systemic inflammatory response syndrome в буквальном переводе - синдром системного воспалительного ответа. И в первых публикациях 90-х годов в России авторы использовали различные варианты перевода. В ноябре 2001 года в Москве на междисциплинарной конференции по сепсису между отечественными специалистами был достигнут консенсус в отношении использования русскоязычного варианта SIRS - "синдром системной воспалительной реакции" как более точно отражающего суть происходящих изменений при данном патологическом процессе.

Примечательно, что формализация представлений о природе воспаления в виде SIRS произошла в определённой степени случайно и, первоначально связана попыткой более точного определения группы больных с сепсисом при проведении клинических испытаний, когда появилось понятие сепсис-синдром. Следующий шаг был определяющим - согласительная конференция 1991года American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, задачей которой была разработка определения сепсиса, оттолкнувшись от фундаментальных разработок в области воспаления, сформулировала понятие SIRS, подчеркнув его неспецифичность. Сами критерии синдрома по свидетельству J.Marshall увидели свет позднее.

Клинические проявления и данные лабораторных исследований

Диагностика SIRS базируется на основании регистрации, по крайней мере, двух из четырёх клинико-лабораторных параметров:

1) температура > 38о С или < 36о С; 2) ЧСС > 90 ударов/мин; 3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаС02 < 32 мм рт.ст; 4) лейкоциты периферической крови > 12х109/л или < 4х109/л или число палочкоядерных форм более 10.

Предложения по внедрению в клиническую практику критериев SIRS сразу обрели как сторонников, так и оппонентов.

Главные аргументы в пользу правомочности данных критериев заключались в том, что с их помощью можно с высокой чувствительностью выделить популяцию пациентов с риском развития органной дисфункции и неблагоприятным исходом, определить показания для госпитализации в ОРИТ, оценить ответ на лечение.

В свою очередь, возражения скептиков были основаны на низкой специфичности критериев SIRS, в результате чего, по их мнению, клиническая польза может существенно снижаться. Некоторые из критиков были весьма ироничны и агрессивны, утверждая о возможности развитии SIRS при занятиях спортом или во время секса.

Возникшее противостояние ничуть не удивляет. Вспомним, что и признаки локального воспаления, сформулированные Цельсом, несмотря на то, что они достаточно легки для восприятия, не были приняты его современниками, а получили признание только в эпоху Возрождения. Трудно не согласиться с тем, что выделить точные, чёткие и доступные для широкой практики критерии СВ значительно труднее.

Между тем, с нашей точки зрения, вступая в дискуссию, не следует терять чувства прагматизма, абстрагируясь от конкретных клинических ситуаций, связанных с инфекцией, термической или механической травмой, т.е. с повреждением.

Доказательством необходимости и полезности выделения SIRS служат уже сотни публикаций в авторитетных журналах, в которых авторы используют его критерии .

Диф. диагноз

Низкая специфичность критериев SIRS послужила побудительным мотивом для разработки подходов дифференциальной диагностики инфекционного и неинфекционного генеза синдрома. В этом отношении наиболее хорошие аттестации на сегодняшний день получил прокальцитонин.

Системная воспалительная реакция и органная дисфункция

Становление анестезиологии и реаниматологии как самостоятельной специальности и организация отделений реанимации позволили повысить выживаемость в остром периоде критических состояний. Оборотной стороной, казалось бы, благоприятной тенденции явилось увеличение популяции больных, имеющих полиорганную дисфункцию (ПОД), которая сегодня является главной причиной гибели пациентов в ОРИТ. Оказалось, что в генезе ПОД, вне зависимости от агрессивного фактора, ведущую роль играет СВР.

Патогенез

С позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

1. Активация системного воспаления

Синдром СВР формируется на фоне микробной инвазии, шока любой природы, феномена ишемии/реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

2. Активация инициирующих факторов

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продукция брадикинина) и активации комплемента.

3. Изменения в системе микроциркуляции

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений - способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдается снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

4. Продукция хемокинов и хемоаттрактантов

Главными эффектами хемокинов и хемоаттрактантов являются маргинация нейтрофилов, освобождение провоспалительных цитокинов (ИЧР-а; И-1; И-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций и, возможно, активируют противовоспалительный ответ.

5. Маргинация ("прилипание") нейтрофилов к эндотелию

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

6. Системная активация моноцитов/макрофагов

7. Повреждение микроциркуляторного русла

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

8. Нарушения тканевой перфузии

В силу эндотелиального повреждения, снижения перфузии и микротромбозов в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

9. Фокальные некрозы

Полная остановка кровотока в отдельных отделах микроциркуляторного русла является причиной появления локальных некрозов. Особенно уязвимыми оказываются органы спланхнического бассейна.

10. Повторная активация факторов инициирующих воспаление

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, являются стимулами для его повторной активации. Процесс СВ становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя даже в условиях радикальной санации инфекционного очага или остановки кровотечения, устранения другого первичного повреждающего фактора.

Основные направления интенсивной терапии

Подходы к терапии системного воспаления: крах старых надежд, настоящие возможности и новые перспективы

Расшифровка процесса СВ явилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии, в частности, создания высокоспецифичных препаратов, лимитирующих деструктивные эффекты медиаторов. Речь идёт о моноклональных антителах к ключевым провоспалительным цитокинам, их рекомбинантных рецепторных антагонистах и растворимых рецепторов.

На настоящий момент проведены клинические испытания эффективности следующих из них: моноклональных антител к TNF-а и фактору активации тромбоцитов, рецепторного антагониста IL-1 и растворимых рецепторов к TNF р55/р75. Результаты оказались разочаровывающими - значимого клинического эффекта не было установлено. Более того, была продемонстрирована более высокая летальность у пациентов с септическим шоком при применении одного из антагонистов TNF. По-видимому, роль этого цитокина в борьбе с СВ инфекционной природы остаётся недостаточно хорошо понятой, доказательством чему служит возникновение инфекционных осложнений у пациентов с ревматоидным артритом, получавших анти-TNF.

В дальнейшем, обнадёживающие результаты для пациентов с СВ инфекционного генеза были получены при использовании ЛС, имеющих несколько мишеней для контроля прогрессирования системного воспаления. В последние годы убедительные доказательства эффективности появились в отношении стресс-доз гидрокортизона при септическом шоке и активированного протеина С (АПС) при тяжёлом сепсисе.

Одна из особенностей иммунокомпетентных клеток - наличие рецепторов с высоким аффинитетом к ГКС. Установлено, что антивоспалительный эффект ГКС проявляют в супрафизиологических дозах. Можно выделить следующие механизмы, реализующие противовоспалительное действие ГКС:

- Ингибиция продукции IL-12 макрофагами и моноцитами, главного фактора, отвечающего за дифференцировку и баланс лимфоцитов в направлении ТН1/ТН2;

-Торможение продукции и активности провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-З, IL-6, IFN-g, TNF-a), хемокинов, эйказаноидов, брадикинина, молекул адгезии;

- Ограничением активности ядерного фактора (NF-kB);

- Стимуляция синтеза антивоспалительных цитокинов и факторов (IL-1ra, растворимый рецептор TNF, IL.-10, TGF-b);

- Торможение образования циклооксигеназы-2, индуцибельной NO-синтетазы (INО);

- Активация синтеза липокортина, ограничивающего продукцию лейкотриенов и фосфолипазы А2.

Таким образом, продемонстрированная эффективность гидрокортизона при СШ может быть связана с ограничением системного воспаления посредством усиления естественных компенсаторных механизмов макроорганизма в ответ на возникший эндогенный "медиаторный взрыв". Подчеркнём, что позитивные клинические эффекты доказаны только для гидрокортизона в дозах 200-300

Мг/сутки, и только для пациентов с СШ и относительной надпочечниковой недостаточностью.

АПС подавляет воспаление, обусловленное тромбиновым механизмом, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию и активацию ингибиторов фибринолиза, предотвращая генерализацию процесса коагуляции и, что принципиально важно либерацию провоспатилительных цитокинов из макрофагов и эндотелия.

Постепенно нарастает доказательная база и для внутривенных иммуноглобулинов, содержащих комбинацию IgG и IgG (Пентаглобин), одной из точек приложения которых является нейтрализация провоспалительных цитокинов.

С позиций влияния на процесс системного воспаления стало рассматриваться и действие инфузионных сред, антибиотиков, препаратов для парентерального питания и даже ИВЛ.

Весьма интересные сведения появились в отношении статинов. Доказана их способность ослаблять адгезию лейкоцитов к эндотелию, снижать содержание

IL-1, TNF, IL-6 и экспрессию Toll-Like рецепторов (TLR). Впечатляющие результаты были получены при анализе исходов у пациентов с сепсисом и бактериемией, принимавших и не принимавших статины. Летальность на фоне терапии статинами составила 1,8% против 23,1% в контрольной группе (р=0,002). Более высокая выживаемость при приёме статинов регистрировалась у больных, перенесших пересадку сердца или лёгких .

Новые перспективы открываются в связи с разработкой группы лекарственных средств, блокирующих механизмы внутриклеточной передачи сигналов, направленных на активацию синтеза провоспалительных медиаторов.

Обнадёживающими выглядят первые результаты экспериментальных исследований по препарату ТАК-242, подавляющему продукцию цитокинов, опосредованную через TLR-4; этакриновой кислоте и этилпирувату, блокирующих активацию ядерного фактора NF-кВ .

В последнее десятилетие концепция процессов свертывания крови подверглась значительному пересмотру. В центре внимания оказалось то, что в запуске свертывания крови основную роль играет взаимодействие тканевого фактора (TF), эндотелия сосудов и лейкоцитов. Как выяснилось, в процессе гемокоагуляции происходит не только активация тромбоцитов и образование фибрина, но также активация эндотелия и лейкоцитов .Таким образом, было показано, что взаимодействие между воспалительными клетками крови и тромбоцитами имеет очень важное значение в генерации тромбина, поскольку ингибиция этого взаимодействия препятствует тромбообразованию как в артериях, так и в венах .Опосредованная тромбином активация эндотелия, в свою очередь, усиливает адгезию лейкоцитов и, следовательно, воспалительный ответ за счет обнажения Р- и S-селектинов .Например, искусственное кровообращение при операциях на открытом сердце (ИК) вызывает выраженный воспалительный ответ всего организма именно за счет активации лейкоцитов и эндотелия .Эта активация включает, в частности, высвобождение нейтрофилами большого количества TF и цитокинов, обладающих мощным повреждающим действием на ткани, а также сосудистым эффектом (снижение АД, повышение проницаемости сосудов, уменьшение венозного возврата. Дополнительное высвобождение TF активированным эндотелием приводит к активации внешнего пути свертывания крови и способствует выработке тромбина во всем внутрисосудистом пространстве. Тромбин является мощным стимулятором формирования фактора, активирующего тромбоциты (PAF). Воздействие на нейтрофилы посредством селектинов делает их более чувствительными к PAF, что приводит к высвобождению ими протеаз и оксидантов, усиливающих активацию и повреждение эндотелия. Комплекс факторов свертывания крови ТРЛ/Иа плюс ^Ха могут активировать клетки посредством рецепторов, способны к реакции с протеазами (РАК), и таким образом, генерировать клеточные реакции подобно действию тромбина на РАК1. Таким образом, подавление VIIa, fXa, а также тромбина может уменьшить воспалительный ответ. Более того, поскольку VIIa и fXa могут активировать клетки и в отсутствие тромбина, то ингибиция процесса коагуляции в самом начале (до образования тромбина) может быть более эффективной и рациональной мерой уменьшения воспалительного ответа, опосредуемого через свертывание крови. Таким образом, имеется тесная связь между процессами воспаления и процессами гемокоагуляции. Как было показано выше, тромбообразование может явиться толчком для воспалительного ответа и, наоборот, воспаление, особенно это касается системной воспалительной реакции и сепсиса, приводит к выраженной активации процессов свертывания крови вплоть до развития синдрома ДВС и полиорганной недостаточности в результате нарушения циркуляции крови в микрососудистом русле. Поэтому воздействие на систему гемостаза может, с одной стороны, воспрепятствовать тромбообразованию, а с другой - уменьшить или даже предотвратить воспалительную реакцию. В этой связи, огромный интерес представляют гепарины, которые, как было показано на больных злокачественными новообразованиями, препятствуют метастазированию опухолей путем блокады механизмов, идентичным воспалительным (блокады Р- и L-селектинов, снижения адгезии лейкоцитов к эндотелию, блокаде тромбин-опосредуемых воспалительных ответов и т.д.) .Особое внимание привлекает применение терапии на ранних стадиях процесса активации (свертывания крови - воспаления) .начиная с воздействия на TF-fVIIa-fХа - это использование TFPI (эксперименты) и на fХа - это, главным образом, низкомолекулярные гепарины (НМГ). НМГ к настоящему времени являются хорошо изученными препаратами с известными всем преимуществами их использования, включая продолжительность лечения, возможности амбулаторного применения без лабораторного контроля и т.д. Однако, даже в лечении антикоагулянтами синдрома ДВС нет четких критериев их раннего назначения на основании рутинных коагуляционных тестов. Поэтому предстоит большая работа по дальнейшему изучению механизмов воспалительно-коагуляционного ответа с прицелом на возможность применения НМГ в качестве ранней профилактики и терапии SIRS по объективным и адекватным критериям, оценивающих как систему гемостаза, так и воспаление. Системная воспалительная реакция обычно прогрессирует от относительно легких форм до крайне тяжелых (септического шока ). Скорость этого процесса и выраженность отдельных симптомов весьма индивидуальны.

Лихорадка - один из ведущих симптомов сепсиса, однако и она наблюдается не у всех больных. Отсутствие лихорадки и гипотермия нередко встречаются у новорожденных и пожилых, при сопутствующей уремии и при алкоголизме.

Нередко первым симптомом бывает тахипноэ. Рано появляются дезориентация, спутанность сознания и другие симптомы энцефалопатии, особенно у пожилых и у больных с заболеваниями ЦНС. Очаговая неврологическая симптоматика нехарактерна, однако уже имеющиеся очаговые нарушения могут стать более выраженными.

Артериальная гипотония и ДВС предрасполагают к акроцианозу и ишемическим некрозам дистальных частей тела, чаще всего пальцев. При попадании возбудителя гематогенным путем в кожу и подкожную клетчатку появляются пустулы, пузыри, геморрагическая сыпь, возможно развитие флегмоны . Причиной поражения кожи могут быть и циркулирующие в крови бактериальные токсины. По характеру сыпи иногда можно предположить этиологию сепсиса.

Так, петехии характерны для менингококкового сепсиса и (в меньшей степени) - для сепсиса, вызванного Haemophilus influenzae; если же в анамнезе имеется укус клеща в природном очаге, то следует заподозрить пятнистую лихорадку Скалистых гор. Гангренозная эктима ( пузырь над участком ишемического некроза кожи, затем - болезненная язва ) наблюдается почти исключительно на фоне нейтропении; самые частые возбудители - Pseudomonas aeruginosa и Aeromonas Hydrophila. При гистологическом исследовании выявляют скопления бактерий в стенках мелких сосудов и вокруг них и практически полное отсутствие нейтрофилов. Экхимозы и пузыри встречаются при сепсисе, вызванном Vibrio vulnificus (в анамнезе - недавнее употребление сырых устриц) и Capnocytophaga canimorsus или Capnocytophaga cynodegmy (в анамнезе - укус собаки ). Сливная эритема с шелушением наблюдается при токсическом шоке, вызванном Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes.

Часто развиваются острый гастроэнтерит (тошнота, рвота, понос) и паралитическая кишечная непроходимость. Возможно кровотечение из верхних отделов ЖКТ в связи с образованием стрессовых язв. Характерна холестатическая желтуха - видимо, из-за нарушения функции гепатоцитов и желчных капилляров. Часто она предшествует другим симптомам сепсиса.

Повышенный уровень билирубина (главным образом - прямого) и высокая активность ЩФ по мере выздоровления нормализуются. При выраженном или длительном снижении АД возможны ишемическое поражение печени и ишемический некроз кишечника.

Довольно рано повышается уровень лактата в крови, что связано с усилением гликолиза и нарушенным метаболизмом лактата. По мере ухудшения кровоснабжения и углубления гипоксии тканей образование лактата увеличивается и развивается метаболический ацидоз. Концентрация глюкозы в плазме в большинстве случаев повышена, особенно у больных сахарным диабетом, но возможна и гипогликемия - из-за нарушения глюконеогенеза и усиленного выброса инсулина. Под действием цитокинов в печени снижается синтез альбумина и транстиретина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления ( С-реактивного белка,липополисахаридсвязывающего белка, фибриногена, компонентов комплемента) в системном воспалительном ответе при сепсисе можно условно выделить несколько основных патогенетических механизмов:

-медиаторный, в развитии которого ведущую роль играют эндотелий и цитокины, а также аутоиммунное поражение органов и тканей;

-микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизмы;

-инфекционно-септический механизм, в основе которого лежит кишечная недостаточность - важнейший компонент порочного круга при сепсисе, поскольку транслокации бактерий и их токсинов поддерживают воспалительную реакцию, усугубляется нарушение обмена веществ.

Приведенные механизмы действуют в совокупности, хотя каждый из них может преобладать на разных этапах развития сепсиса.

Участие медиаторного механизма в патогенезе сепсиса можно представить, по мнению Руднева В. Н. и соавторов (2000 г.) в виде следующих положений:

I. Инфект, экзо-, эндотоксин служат факторами, инициирующими в тканях организма сложный комплекс иммуновоспалительных реакций - "септический каскад". Центральная роль эндотоксина грамотрицательных бактерий связана с его способностью стимулировать различные аспекты воспалительного ответа.

В частности, он активирует комплемент, нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты: грамположительные бактерии не содержат в своей клеточной стенке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы.

II. Сепсис представляет, в сущности, системный ответ на инфект, заключающийся в неконтролируемом выбросе из макрофагов, лимфоцитов и эндотелия целого комплекса медиаторов, важнейшими из которых являются цитокины.

Считается, что ведущую роль в развитии генерализованного воспалительного каскада при сепсисе играют такие цитокины, как:

TNF-альфа;

IL-1-бета;

IL-2;

IL-6;

IL-8.

Механизм формирования септического ответа, инициированного эндотоксином, состоит из трех фаз.

I фаза - индукция сепсиса, результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа;

II фаза - септический каскад, заключающийся в секреции цитокинов и их воздействии на органы-мишени с последующим вторичным выделением этих медиаторов. Кроме цитокинового каскада, активизируются калликреин-кининсвая система, система арахидоновой кислоты, свертывающая система крови и др. Взаимодействие эндогенных медиаторов воспаления с различными клетками макроорганизма приводит к тяжелым системным расстройствам с формированием в конечном итоге полиорганной недостаточности, которая является основной причиной летальности при сепсисе;

III фаза - вторичная агрессия - предельно выраженная органная дисфункция и стабильный катаболизм, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза.

Последующее течение заболевания и прогноз определяются концентрацией эндотоксина, отдельных цитокинов (TNF -альфа, IL.-1-бета, IL-2, IL-6) в тканях и кровотоке, состоянии механизмов, контролирующих их освобождение, а также тяжестью возникших органных повреждений.

Медиаторами септического воспалительного ответа, помимо цитокинов, являются:

o компоненты комплемента;

o продукты метаболизма арахидоновой кислоты;

o фактор активации тромбоцитов;

o серотон

o гистамин;

o N0;

o активные формы кислорода и гидроперекиси;

o кининкалликреиновая и свертывающая системы;

o энзимы (протеазы,лизосомальные ферменты);

o гормональные пептиды (тироксин, гормон роста, инсулин, глюкагон).

Корректное определение основных понятий, отражающих патогенетическую сущность сепсиса, имеет важное значение для выработки единых критериев его диагностики, а также принципов профилактики и лечения. Вместе с тем длительное время взгляды исследователей на патогенез сепсиса характеризовались полиморфизмом представлений, формулировок и определений. Международная терминология в отношении дефиниции «сепсис» принята на согласительной конференции Американского общества торакальных хирургов и врачей медицины экстренных состояний, состоявшейся в 1991 г. (АССР/5ССМ Consensus Conference Committee, Чикаго, США). Результаты работы конференции были опубликованы в 1992 г. и создали необходимый базис для выработки консолидированного мнения. Определения сепсиса, которые до этого приводились в специальной литературе на протяжении всего XX века, включали как характеристики, одинаково применимые к любому тяжелому инфекционному заболеванию (измененная реактивность, генерализация инфекционного процесса), так и в принципе неверные (например, трактовка сепсиса как неспецифического инфекционного процесса). Эти определения сегодня устарели, так как не ставят перед врачом принципиальной диагностической и лечебной задач. Участвовавшие в работе конференции эксперты и практикующие врачи были единодушны во мнении, что без связи с инфекцией сепсиса не бывает.

По результатам конференции в научный обиход ввели новое понятие - синдром системного ответа на воспаление (ССВО) (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), и представления об этом синдроме и лежащем в его основе типовом патологическом процессе стали ключевыми в современной концепции сепсиса. Проявлениями ССВО принято считать совокупность вполне определенных и достаточно простых признаков - SIRS-критериев, а именно: тахикардии > 90 уд/мин; тахипноэ > 20 в 1 мин или РаС02 <32 мм рт. ст. на фоне искусственной вентиляции легких; температуры >38 оС или <36 оС; количества лейкоцитов в периферической крови >12х109/л или < 4х109/л либо числа незрелых форм клеток >10%. ССВО - это клиническое проявление системного воспалительного ответа (СВО), который является генерализованной формой воспалительной реакции.

Изначально СВО формируется при чрезмерной активации полипептидных и других медиаторов, а также клеток, образующих цитокиновую сеть. Следует иметь в виду, что манифестация ССВО, непосредственно связанная с активацией цитокиновой сети, одновременно обусловлена и неадекватным функционированием в целом всей сторожевой полисистемы плазмы крови, работающей по принципу каскадного протеолиза, а также цитокинов, лейкокининов, лизосомальных ферментов и отвечающих на эти медиаторы клеток. СВО как системная реакция организма.] может развиваться при различных патологических состояниях и заболеваниях, поэтому очевидно, что ССВО как клинический синдром универсален и характеризуется неспецифичностью.

При генерализации воспаления изначально защитная функция локального воспалительного очага утрачивается и одновременно реализуются механизмы системной альтерации. Было решено, что отличие ССВО от сепсиса состоит в том, что сепсис - это внутрисосудистая инфекция, для которой характерна бактериемия, в то время как на начальных стадиях патологического процесса при ССВО инфекционный компонент может полностью отсутствовать. Так, помимо тяжелых инфекций ССВО проявляется при панкреатите, огнестрельных ранениях, политравме, ишемии, геморрагическом шоке, иммуноопосредованных повреждениях органов, которые имеют место при ревматических и аутоиммунных заболеваниях .Представления о СВО нашли отражение в работах R.С. Bone (1991) и W. Ertel (1991), которые ранее сформулировали необходимую для их раскрытия концептуальную базу.

Было решено также ранжировать сепсис по степени тяжести клинического состояния пациентов, различая сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. При этом тяжесть состояния пациентов определяется выраженностью проявлений органной дисфункции и степенью нарушения сознания. Отмечено, что при септическом шоке (самое тяжелое состояние больных с гнойно-септической патологией) ССВО сочетается с артериальной гипотензией, которая толерантна к средствам адекватной инфузионной и вазоконстрикторной терапии.

Предложенные на Чикагской согласительной конференции новые определения и концептуальные положения, характеризующие сепсис, на первый взгляд представляются логичными и привлекательными, что не исключает существенных недостатков данной системы представлений. Последующая практика их широкого применения показала обоснованность критики основных итогов и рекомендаций этой конференции. Существенно, что критические замечания были сформулированы практикующими врачами на основании клинического опыта. Так, полученные в разных странах результаты многоцентровых клинических испытаний эффективности использования иммуноглобулинов для лечения больных с сепсисом были плохо сопоставимы.

Оказалось, что такое несоответствие можно объяснить существенными различиями в характеристиках групп пациентов с гнойно-септической патологией, хотя их формировали на основании рекомендаций согласительной конференции. Стало понятно также, что необходимо различать пациентов с проявлениями ССВО и классическим бактериальным сепсисом.

При наличии проявлений ССВО очевидна высокая предрасположенность организма к возникновению сепсиса. В то же время ССВО и сепсис - не синонимы.

Воспалительная реакция системного характера с признаками ССВО характерна также для инфекций, вызываемых специфическими возбудителями и характеризующихся генерализованными формами инфекционного процесса: сыпного и брюшного тифов, лептоспироза, инфекционного мононуклеоза, генерализованных виремий. Подобный тип реакции организма по отношению к инфекционному возбудителю в ряде случаев может наблюдаться при пневмонии, менингите и даже при банальном тонзиллите. Поэтому в настоящее время расширительная трактовка понятия сепсиса только на основании критериев ССВО требует взвешенной оценки.

М.В. Гринев и соавт. (2001), в целом принимая рекомендации Чикагской конференции и обобщая собственный опыт многолетнего изучения проблемы хирургического сепсиса в Санкт-Петербургском государственном научно-исследовательском институте скорой помощи имени И.И. Джанелидзе [4], определяют сепсис как «неспецифическое инфекционное заболевание, характеризующееся синдромом системного ответа на воспаление, возникающим в условиях постоянного или периодического поступления из очага инфекции в циркулирующую кровь микроорганизмов и их токсинов и приводящим к развитию инфекционной полиорганной недостаточности вследствие неспособности иммунных сил организма к локализации инфекции».

Необходимо критически воспринимать и то обстоятельство, что в настоящее время в концептуальной трактовке сепсиса отсутствует констатация факта неадекватной иммунореактивности организма. В этой связи следует отметить, что ранее иммунная недостаточность описывалась как один из узловых звеньев патогенеза сепсиса.

Возвращение к идеологическим установкам иммунной недостаточности как к одному из основных условий развития сепсиса характерно для взглядов клиницистов, реально работающих с септическими больными. Так, характеризуя сепсис как патологическое состояние, М.В. Гринев и соавт. (2001) подчеркивают [4], что «сепсис можно представить как процесс с изначальным инфекционным очагом, который в силу неадекватности защитных сил организма, по-видимому, в первую очередь, неспецифической резистентности, проявляется генерализованной диссеминацией инфекционного начала, что в дальнейшем приводит к развитию полиорганной недостаточности».

Обоснованность подобной позиции подтверждает и тот хорошо известный факт, что иммунокомпрометация резко повышает риск развития тяжелых инфекций. У иммунокомпрометированных лиц инвазия обычно реализуется оппортунистической флорой, и при развитии инфекции имеется очень высокий риск возможного летального исхода. Этот риск составляет около 45%, а в отдельных клинических группах (пациенты после трансплантации костного мозга, ВИЧ-инфицированные) может достигать 80%. Доля иммунокомпрометированных лиц в человеческой популяции постоянно растет. Это связано с ухудшением экологической обстановки, ростом наркомании, повсеместным и практически бесконтрольным использованием антибиотиков, а в экономически благополучных странах - с расширяющейся практикой применения современных мощных антибиотиков и агрессивной цитостатической терапии в группах пациентов с неблагоприятным прогнозом для жизни. При этом в стремлении перекрыть весь спектр возможных возбудителей используются антибиотики максимально широкого спектра активности. Так, в экономически развитых странах наиболее высока частота системных микозов, при которых иммунодепрессия считается непременным звеном патогенеза. Сравнивая эти тенденции с постоянно повышающейся частотой регистрации сепсиса, трудно не заметить очевидных аналогий.

Для познания сути сепсиса не менее важны и последние клинические данные по эффективности неспецифической иммунопрофилактики у пациентов с тяжелой механической травмой или при проведении обширных хирургических вмешательств, а также клинические результаты применения современных иммуноактивных препаратов заместительного типа действия в комплексном лечении больных с тяжелым сепсисом. Необходимость учета иммунных нарушений при формулировке представлений о сущности сепсиса доказывается самим фактом высокой клинической эффективности подобных препаратов.

Сегодня совершенно очевидно, что дальнейшее развитие представлений о сепсисе определяется выработкой единых подходов к определению его сущности и критериев диагностики, а также принципов профилактики и лечения. Важное самостоятельное значение приобретает корректное определение основных понятий, отражающих патогенетическую сущность сепсиса как особой формы инфекции.

В настоящее время рекомендации Чикагской согласительной конференции признаны слишком широкими и недостаточно специфичными. На последней конференции по выработке нового подхода к определению сепсиса (Вашингтон, 2001) было однозначно признано отсутствие полной идентичности между СВО и сепсисом, а также рассмотрены и предложены для практического использования дополнительные (по отношению к симптомам ССВО) критерии диагностики сепсиса. Однако законное недоумение вызывает отсутствие в этих диагностических критериях прямых указаний на иммунные нарушения у септических больных. Без внимания оставлен также вопрос о наличии взаимосвязи дисфункции иммунной системы с развитием полиорганной недостаточности, которая ассоциируется с тяжелым сепсисом.

Патофизиология сепсиса включает многие звенья и в развитии патологических процессов, сопутствующих сепсису, иммунная система принимает самое деятельное участие. При этом на разных стадиях развития сепсиса иммунные факторы и механизмы выступают как в качестве генератора и исполнителя реакций повреждения, так и как основные составляющие защитных реакций организма. Следовательно, дисфункция иммунной системы может формироваться и углубляться в процессе реализации любой неадекватной стратегии реагирования организма на воздействие инфекционного возбудителя.

Наличие исходной иммунокомпрометации или длительно текущего соматического заболевания, полученная пациентом тяжелая травма, а также реализуемые в процессе лечения ятрогенные воздействия (в том числе оперативные вмешательства и инвазивные диагностические процедуры) - это те обстоятельства, которые диктуют организму условия максимального напряжения режимов функционирования его защитных систем, что способствует риску возникновения сепсиса.

Системный воспалительный ответ-стадийная активация клеток (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов, эндотелиоцитов), продуцирующих цитокины и другие медиаторы и формирующих цитокиновую сеть. При чрезмерной активации это приводит к генерализации воспаления и явлениям системной альтерации .Помимо клинических проявлений (ССВО или 51К5-критерии) СВО имеет дополнительные лабораторные диагностические признаки (повышение концентрации прокальцитонина, белков - реактантов острой фазы воспаления (С-реактивный белок, фибронектин, другие белки- адаптогены) и цитокинов (IL-6, IL-8.При наличии ССВО очевидна высокая предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

системный воспаление интенсивный терапия



Заключение

К настоящему этапу развития фундаментальной и клинической медицины всё большую популярность набирает концепция синдрома системной воспалительной реакции, определяющая течение многих критических состояний, включая механическую и термическую травму, сепсис и ишемические повреждения. Технологический прогресс и активные научные изыскания способствуют открытию новых субстанций и новых механизмов реализации СВР. Между тем, оказавшись в микрокосмосе мельчайших частиц и молекул на длительном и бесконечном пути познания, сделать выбор и определить направление оптимального воздействия ещё труднее. Существование трудностей связано с неизвестностью истинного клинического значения отдельных медиаторов и выбором оптимальной мишени воздействия. Становится всё более очевидным, что в "разговор клеток между" собой посредством гистогормонов могут вмешиваться и известные, используемые по другим показаниям, ЛС (плазмозаменители, компоненты крови, иммуноглобулины, липидные эмульсии, некоторые аминокислоты, антибиотики, ГКС и целый ряд др.). Имеют ли их эффекты реальное клиническое значение?

С практической точки зрения, прежде всего, требуются поиски ответа на следующие вопросы:

1. Кому из пациентов требуется целенаправленное вмешательство в процесс СВ, поскольку у части критических больных он регрессирует самостоятельно после устранения причины и проведения стандартной поддерживающей терапии?

2. Системное воспаление - динамичный патологический процесс. На что должно быть направлено воздействие у конкретного больного в определённый момент времени - на ограничение гипервоспаления или ликвидацию иммунного паралича, и как это установить?

3. Какой препарат или метод воздействия на восстановление баланса в системе воспаление/антивоспаление является оптимальны.



Литература

1. Гусев Е.Ю., Осипенко А.В. Иммунология системного воспаления. Иммунология Литература Урала. 2001; 1: 4-8.

2. Маянский А.Н. Современная эволюция идеи И.И. Мечникова о внутрисосудистом воспалении. Иммунология 1995; 4: 8-15.

3. Руднов В.А. Пути оптимизации диагностики, прогноза и интенсивной терапии сепсиса с органной дисфункцией [автореф. диссертации]. Екатеринбург; 1995.

4. Салахов И. М., Ипатов А. И., Конев Ю. В., Яковлев М. Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксического шока. Успехи соврем. Биологии 1998; 118: 33-50.

5. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Патофизиология: Учебник. - М.: Вече, 2000. - 704 с.

6. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен. Цитокины и воспаление 2002; Т.1(2):

7. Шабунина Н.Р., ЮрченкоЛ.Н., Медвинский И.Д. Морфологические эквиваленты синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза. Вестник интенсивной терапии 2000; 2: 58-61.

Размещено на Allbest.ru

...