Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

1. Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов

1.1 Биофармацевтические исследования при разработке лекарственных препаратов

1.2 Фармацевтические факторы. Определение и классификация

2. Физическое состояние лекарственного вещества как фармацевтический фактор

2.1 Проблемы химической модификации лекарственных веществ

3. Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность твердых лекарственных форм: лекарственная форма, вспомогательные вещества, технологический процесс

Заключение

Список используемой литературы

фармацевтический лекарственный препарат терапевтический

Введение

Биофармацевтическая оценка может быть определена как исследование влияния физико-химических свойств лекарственного средства (ЛС), его формы выпуска, фармацевтических и технологических характеристик готовой лекарственной формы на степень и скорость всасывания действующего вещества. Как известно, для получения требуемого фармакотерапевтического эффекта действующее вещество должно находиться в месте реализации своего действия требуемое количество времени. Концентрация ЛС в системном кровотоке зависит от ряда факторов, включающих степень абсорбции, особенности распределения между системным кровотоком и другими тканями и жидкостями организма, параметры метаболизма и элиминации. Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания, определяют количество поступающего в организм лекарственного вещества (в случае его поступления в фармакологически активной форме, не в форме пролекарства) и, соответственно, оказывают непосредственное влияние на биодоступность и оказываемое фармакотерапевтическое действие. Если рассматривать ситуацию при одинаковом режиме дозирования (доза, частота и время приема), следующие факторы могут быть значимыми с точки зрения их влияния на процесс всасывания:

- факторы, связанные с индивидуальными параметрами организма пациента (возраст, пол, сопутствующие заболевания, особенности функционирования органов и систем, ритмичность физиологических процессов и др.);

- факторы, связанные с биофармацевтическими параметрами готовой лекарственной формы (физико-химические свойства действующего вещества, вид готовой лекарственной формы и ее характеристики, состав и характеристика вспомогательных веществ, технологические параметры производственного процесса);

- внешние факторы, не связанные с пациентом и ЛС, но модифицирующие процесс всасывания (прием пищи, одновременно принимаемые ЛС).

Тщательное изучение характера влияния каждого из перечисленных факторов во многом определяет, насколько предсказуема достигаемая биодоступность в каждой отдельно взятой фармацевтической модели пероральной лекарственной формы. Хотя технологическая разработка должна в конечном итоге оценить и учесть влияние каждого из вышеуказанных факторов, биофармацевтические факторы представляют собой предмет особого интереса, поскольку являются причиной вариабельности терапевтического эффекта ЛС с одинаковым действующим веществом у одного и того же пациента, т.е. при прочих равных условиях. Ключевыми биофармацевтическими свойствами, определяемыми биофармацевтическими факторами и влияющими на абсорбцию лекарственных форм:

- высвобождение фармакологически активного вещества из лекарственной формы в раствор (растворимость и кинетика растворения);

- стабильность растворенного вещества в физиологических жидкостях;

- транспорт лекарственного вещества через биологические мембраны (проницаемость);

- подверженность пресистемному метаболизму.

Каждый из данных процессов моделируется целым рядом биофармацевтических факторов, требующих отдельного рассмотрения.

Целью курсовой работы является изучение влияния биофармацевтических факторов на терапевтическую активность твердых лекарственных форм.

Для выполнения поставленной цели были решены следующие задачи:

· Дать определение фармацевтических факторов и их классификацию

· Выявить влияния биофармацевтических факторов на терапевтическую активность твердых лекарственных форм на конкретных примерах.

1. Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов

Биофармация является теоретической основой технологии лекарств.

Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в начале 60-х гг. XX ст. и вскоре получил международное признание. Возникновение биофармации было подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация.

Основоположниками биофармации считаются американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят термин «биофармация», используемый в большинстве европейских стран как эквивалент английского термина «biofarmaceutics».

Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение - галеновая фармация. Дословным переводом «biofarmaceutics» и образованного от него прилагательного «biopharmaceutical» являются термины «биогаленика» и «биогаленовый».

Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации, или о биологической фармации в целом[4].

Этим коротким словом биофармация удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, которые связывают между собой лекарственное вещество и лечебный эффект приготовленного лекарственного препарата.

Биофармация-- это наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.). Несмотря на то что термин «биофармация» не совсем точен, он используется и у нас, и за рубежом и введен в единую стандартную международную биофармацевтическую терминологию. Современная биофармация имеет свои внутренние термины, обозначающие основные ее понятия[3].

Факторы--одновременно действующие силы, состояния или другие обстоятельства, влияющие на конечный результат исследуемых процессов, данных или параметров.

Эффективное вещество--биологически активная часть лекарственного препарата, несущая ответственность за терапевтический эффект.

Эффективность--способность лекарственного вещества или лекарственного препарата достигать требуемого эффекта.

Клинические факторы--факторы, которые возникают в процессе фармакотерапии в клинических условиях (выбор схемы дозирования, время приема лекарственного препарата, побочные явления, взаимодействие одновременно или последовательно вводимых лекарственных веществ, прикованность больного к постели, физическая активность, серьезность заболевания, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечной деятельности и т. д).

Эквивалентность--соответствие количества лекарственного вещества (средства) или лекарственного препарата обозначенному в аналитической нормативной документации или идентичность эффекта исследуемого средства препарату сравнения.

Фармацевтический эквивалент--это лекарственный препарат, содержащий одинаковое количество терапевтически аналогичного вещества в определенной лекарственной форме и отвечающий требованиям, которые определяются технологическими нормами.

Клинический эквивалент--эквивалент лекарственного препарата, который после применения одинаковых доз дает одинаковый терапевтический эффект, проверенный на каком-либо симптоме или на лечении болезни.

Биоэквивалентность--эквивалент лекарственных препаратов, приготовленных разными производителями или тем же заводом, но разных серий, после введения которых в одинаковой лекарственной форме одним и тем же пациентам в одинаковых дозах, проявляется одинаковый биологический(терапевтический) эффект.

Терапевтическая неэквивалентность--неравенство терапевтического действия одних и тех же лекарственных препаратов в одинаковых дозах, приготовленных разными производителями или тем же заводом, но разных серий.

Биологическая доступность--состояние, позволяющее лекарственному веществу, введенному в организм, достичь места воздействия.

Относительная биодоступность--выраженное в процентах количество лекарственного вещества, высвобожденного из лекарственной формы, которое после введения достигает рецептора в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать биологический эффект.

Абсолютная биологическая доступность--количество лекарственного вещества, введенного в лекарственной форме внутривенно или внутримышечно, которое поступает в кровообращение без влияния эффекта первого прохождения через печень или после корреляции на этот эффект, и скорость протекания этого процесса.

Физиологическая доступность--синоним «биологической доступности» или «биодоступности».

Системная доступность--часть общей абсорбированной дозы лекарственного вещества, которая попадает в систему кровообращения после орального приема. Синоним «биологической доступности» и «биодоступности».

Абсорбция (всасывание)--процесс перехода лекарственного вещества с места приема в кровообращение.

Резорбция--синоним «абсорбции».

Константа скорости высвобождения--общая константа, определяющая скорость проникновения лекарственного вещества с места приема в организм через биологическую мембрану.

Биотрансформация--комплексный процесс, в котором жирорастворимые молекулы лекарственного вещества в процессе биохимических реакций меняются каталитическими энзимами (оксидация, редукция, гидролиз, синтез) на метаболиты.

Чистота--гипотетический объем участка тела, который был избавлен от соответствующего вещества за единицу времени.

Чистота всего тела--чистота гипотетического объема плазмы в миллилитрах (объем дистрибуции), с помощью которой организм освобождается от лекарственного вещества, выделяя его через почки, желчь, легкие, кожу и метаболизацией.

Дистрибуция--процесс, во время которого распределяется или рассеивается лекарственное вещество из крови в одну или большее число частей, в ткани и органы тела.

Константа скорости дистрибуции--константа скорости перехода лекарственного вещества из системы кровообращения к какой-либо или к каким-либо частям тела.

Площадь под фармакокинетической кривой-- поверхность, которая в системе координат ограничена отрезком (осью х и кривой), характеризующая концентрацию лекарственного вещества в крови (сыворотке, плазме, моче) в зависимости от времени. Она ограничена во времени или экстраполирована до бесконечности.

Экскреция (выделение)--процесс, во время которого выводится лекарственное вещество (препарат) из системы кровообращения через почки в мочу, через желчь и слюну в кишки и кал, через кожу, молочные и потовые железы.

Константа всасывания--общая константа, определяющая скорость проникновения лекарственного вещества с места приема через биологическую мембрану в организм.

Константа элиминации--константа скорости процесса, во время которого эффективное вещество устраняется из тела экскрецией или биотрансформативными процессами.

Фармакокинетика--описание изменений во времени концентраций введенного лекарственного средства и его метаболитов в организме; охватывает такие транспортные процессы действующего вещества и его метаболитов в организме, как всасывание, распределение, биотрасформация и элиминация.

LADMER--общий термин, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism,Elimination, Response).

Биофармация опирается на знания математики, физики, неорганической и органической химии, фармацевтической химии, физиологии, анатомии, биохимии, фармакологии, технологии лекарств, поэтому в ее терминологии часто используются фармакологические, химические и технологические термины[14].

В отличие от фармакологии биофармация не изучает механизмы действия и точки приложения лекарственного или вспомогательного вещества. Она исследует исключительно влияние переменных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов. учитывая, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения)из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. В последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический термин LADMER, который характеризует отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, то есть включает в себя биофармацию, фармакокинетику и фармакодинамику [5].

Биофармация -- это научная дисциплина фармации, занимающаяся изучением влияния физических и физико-химических свойств лекарственного вещества и лекарственного препарата на количественную характеристику терапевтического эффекта в организме человека или животного после приема лекарственного вещества в различных лекарственных формах[6].Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. В связи с тем, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания),распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах. Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм[2]. При решении этих задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование [1].

1.1 Биофармацевтические исследования при разработке лекарственных препаратов

Научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях:

1. разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга;

2. изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм;

3. изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов;

4. изучение механизмов биофармацевтических процессов, происходящих при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток;

5. разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных;

6. поиск новых модуляторов биодоступности;

7. создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ;

8. изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов[18].

Таким образом, главной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учетом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм.

При решении указанных задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности (БД) лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование. В связи с этим крайне необходима профессиональная подготовка специалистов (провизоров) в области биофармации.

1.2 Фармацевтические факторы. Определение и классификация

Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп:

· физическое состояние лекарственного вещества;

· простая химическая модификация лекарственного вещества;

· вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);

· лекарственная форма и пути ее введения в организм;

· технологический процесс.

Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов.

Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели.

Лекарственные препараты согласно дисперсологической классификации характеризуются как всесторонние бинарные дисперсные системы, состоящие из дисперсной фалы (ДФ) и дисперсионной среды (ДС). Лекарственное вещество в виде ДФ может быть в лекарственной форме в твердом, жидком или газообразном состоянии. В свою очередь дисперсионная среда может быть вспомогательным компонентом системы (например, основа для мази, растворитель в жидких дисперсных системах).

По степени дисперсности лекарственные дисперсные системы классифицируют не гомогенные и гетерогенные.

Гомогенные -- однофазные ионно- или молекулярно-дисперсные системы. Это истинные растворы с размером частиц ДФ для низкомолекулярных соединений до 1 нм, для высокомолекулярных -- От 1 до 100 нм (0,001--0,1 ним). В особую группу выделяются коллоидные системы - растворы высокомолекулярных соединений (ВМС) с размером частиц до 100 нм, которые сохраняют гомогенность только в определенных условиях с учетом температуры, давления, растворителя, рН среды и других факторов.

Гетерогенные -- двухфазные грубо дисперсные системы с размеров частиц от 100 по 1000 им (0,1--1 мкм) и более.

С точки зрения биофармации и фармакокинетики лекарственный препарат будет обладать необходимой биологической доступностью только в том случае, если лекарственное вещество будет представлено в наиболее выгодном состоянии для резорбтивного процесса. Поэтому наиболее приемлемыми являются гомогенные дисперсные системы (растворы, аэрозоли и др.). Если лекарственное вещество находится в грубодисперсном состоянии, то необходимо создать условия в лекарственной форме или в момент применения для переводя из грубодисперсного состояния в ионно- или молекулярно-дисперсное [8].

Для этой цели и применяет различные технологические приемы, вспомогательные вещества, особые лекарственные формы с заданными фармакокинетическими свойствами, а также используют физиологические особенности организма (рН среды желудка и кишечника, липоидную растворимость, буферные системы крови и др.).

2. Физическое состояние лекарственного вещества как фармацевтический фактор

Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:

1. степень измельчения или дисперсность (величина частиц) лекарственных веществ;

2. полиморфизм лекарственных веществ;

3. агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов);

4. физико-химические свойства (рН, растворимость, оптическая активность, электропроводимость, температура плавления);

5. поверхностные свойства лекарственного вещества(поверхностное натяжение, фильность и т. д.).

6. степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).

Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма. Наиболее существенно влияют на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ--это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемая фармацевтом при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования. Особенно важно отметить то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в виде различных лекарственных форм. [19]. Например, в таблетках, распавшихся в желудке, величина частиц значительно превосходит размер частиц порошка, вследствие чего и концентрация действующего веществапосле приема таблетки ниже, чем после приема порошка. Величина частиц лекарственных средств в микстурах-суспензиях, эмульсиях и линиментах является одной из главных характеристик этих лекарственных форм. Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных, а затем стероидных препаратов, а также производных фурана, кислоты салициловой, антибиотиков и в настоящее время -- для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, установлено, что при использовании микронизированного сульфадиазина его максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при его назначении в виде порошка обычной степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови оказываются на 40 % выше, а общее количество всосавшегося вещества--на 20 % больше. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм. При уменьшении частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкмрезко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярную степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпирролидоне, удалось увеличить в 7--11 раз биологическую доступность этого антибиотика даже по сравнению с микронизированной формой лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигоксина, кислоты ацетилсалициловой.

Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размер частиц которогозаметно отличается [7].

Однако выбор степени измельчения лекарственного вещества должен быть научно обоснован. Нельзя считать оправданным стремление получить в каждом случае микронизированный порошок, поскольку в ряде ситуаций резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его Фармацевтические факторы и их содержание из организма или может проявиться нежелательное (токсическое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности пенициллина и эритромицина снижается их противомикробная активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов их гидролитической деструкции или снижением их стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями. Поэтому необходима строгая регламентация размеров частиц вещества при разработке аналитической нормативной документации (АНД) на лекарственные препараты. Таким образом, лекарственное вещество в лекарственном препарате должно иметь оптимальную степень измельчения, от которой зависит его биодоступность. Большое влияние на терапевтическую активность лекарственных средств оказывают также полиморфные модификации. Полиморфизм (от греческих слов «poli» -- много, «morphe»--форма) это способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами [20].

Известно, что полиморфные модификации образуют многие химические и в том числе лекарственные вещества. Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твердом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенностей молекулярной структуры того или иного вещества. Электронно-микроскопические исследования показали, что лекарственные вещества в большинстве случаев имеют кристаллическое строение вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных условиях в процессе кристаллизации. Аморфное состояние встречается реже. Любое лекарственное вещество в соответствующих условиях (растворитель, температура, давление и другие) кристаллизуется в определенной системе и обладает определенными физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, а следовательно, и другими показателями биологической доступности. Существует семь кристаллографических систем (сингоний)--моноклинная, диклинная, тригональная, тетрагональная, гексагональная, ромбическая, кубическая, которые служат для идентификации лекарственных веществ. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах (например, при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения).Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций нет специальных названий и их обозначают буквами б, ви т. д. или цифрами I, II, III и т. д.

Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ исключительно важны в фармацевтической и медицинской практике. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность. Особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция(всасывание) лекарственных веществ. Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Лекарственное вещество как дисперсная фаза несомненно взаимодействует с жидкостью, то есть с дисперсионной средой. При этом происходит та или иная химическая реакция, ответственная за изменение биологической активности веществ. Жидкости классифицируют на полярные, полуполярные и неполярные. В зависимости от химической природы лекарственного вещества и растворителя, энергии взаимодействия в жидких лекарственных формах образуются ионные, молекулярно-дисперсные системы или грубодисперсные взвеси. В процессе приготовления могут наблюдаться экзо или эндотермические явления, контракция. Все это необходимо учитывать при приготовлении жидких лекарственных форм, научно обосновывая технологические приемы и состав лекарственного препарата. Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарственного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности. Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быстрее проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарственные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстрадиолабензоата в масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение трех суток, а при введении его в виде водной взвеси--около трех недель.

Растворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах--от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекарственных препаратах влияет и выбор лекарственной формы. Так, при использовании очень трудно растворимых лекарственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая суспензия.

Такие лекарственные вещества лучше всего назначать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией[10].

Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных препаратов оказывает выбор вспомогательных веществ--солюбилизаторов, сорастворителей, поверхностно-активных препаратов, что в свою очередь может повысить эффективность препарата. Это подтверждает необходимость направленного использования вспомогательных веществ, а также выбора технологического способа получения лекарственных форм. Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности.

1. С помощью солюбилизации, которая определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе соединений. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью.

2. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, спирт бензиловый, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.).

3. С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, содержащими электронодонорные заместители--полярные радикалы. Примерами гидротропныхвеществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.

4. Путем образования солей и комплексов:

а) труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и другие вещества;

б) получение водных растворов йода с помощью легкорастворимых комплексов йода с йодидами щелочных металлов;

в) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон,с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество--вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими являются лекарственные препараты.

5.Синтетический путь--введение в структуру молекулы гидрофильных групп: --ОН; --СООН; --СН2--СООН;

--СН2ОН. Пример: унитиол. На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны[17]. При всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Показатель рН влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность. Безводные лекарственные вещества и кристаллогидраты имеют разную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, теофиллина по сравнению с их кристаллогидратами, а следовательно, и быстрее всасываются.

2.1 Проблемы химической модификации лекарственных веществ

Под термином простая химическая модификация лекарственных средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и другие), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Например: новокаин--основание и новокаина гидрохлорид--соль; кодеин--основание и кодеина фосфат--соль; кофеин--основание и кофеин-бензоат натрия--соль; кислота альгиновая и натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой. [7].

С точки зрения официнальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возражений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие. Однако при клиническом применении простых модификаций лекарственного вещества получают различные результаты, обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин--основание может быть использован в медицинской практике в виде различных солей: хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость 1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион натрия последняя приобретает способность изменять в большей степени электролитный баланс организма и проявлять нехарактерные для нее свойства--угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом. Растворы этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя готовить на изотоническом растворе, так как происходит явление высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении растворов веществ щелочного характера. Она уменьшает активностьтэуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и других лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не следует также разбавлять раствором глюкозы, так как они легко подвергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хлорида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (наблюдается опалесценция раствора).

Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним к тионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее) чаще имеет место в заводском производстве. Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, ибо учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов [9].На основании биофармацевтических иссследований доказано: произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима

3. Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность твердых лекарственных форм: лекарственная форма, вспомогательные вещества, технологический процесс

Лекарственная форма

Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при его назначении в рациональной лекарственной форме, Кроме того, в этом случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных препаратов на организм.

Лекарственная форма -- это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия [16].

Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, а фармакотерапии. В результате биофармацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития нежелательных: реакций организма от вида лекарственной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изодрина гидрохлорида и амидопирина. Препараты в виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе больных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера. Изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппозиториев и по истечении 15-20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. [4]. Установлено более высокое содержание препаратов в биожидкости организма после назначения их в виде суппозиториев в течение всего-исследования.

Определено высвобождение хондроитина сульфата из твердых лекарственных форм (таблеток и капсул) с разным составом вспомогательных веществ. Исследованы таблетки хондроитина сульфата 250 мг, капсулы с поливинилпирролидоном 250 мг и капсулы с микрокристаллической целлюлозой 250 мг, капсулы «Структум» 250 мг. [11].

Результаты проведенного исследования биодоступности различных лекарственных форм хондроитина сульфата показали, что оптимальная лекарственная форма нового препарата с содержанием хондроитина сульфата - таблетки. Из изученных препаратов наиболее близким кинетике высвобождения хондроитина сульфата из препарата «Структум» является высвобождение из таблетированной формы. Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки хондроитина сульфата для дальнейшего исследования. [13].

На основании результатов биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения препаратов. Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Вспомогательные вещества

В фармации под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, помогающих (отсюда и название - вспомогательные) получить те или иные лекарственные формы с соответствующими физико-химическими и лечебными свойствами.

Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, ПАВ, загустителей, эмульгаторов (тих) [9].

К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и т.д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для применения вспомогательных веществ нужно было только доказать, что они фармакологически индифференты, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы[5]. Характерным было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т.д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды, например с межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства, так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ и, наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами, - функцию вспомогательных.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении фенобарбитала в лекарственной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал - полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ [12].

Вспомогательное вещество кальция дифосфат, назначенный совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с молочным порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности.

Весьма распространенное вспомогательное вещество - лактоза, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Технологический процесс

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает технологические стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т.д., а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выливание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление инъекций) и т.д. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств в развитии фармакотерапевтического эффекта. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в до биофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевтическими исследованиями, существует.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность[15]. Так, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14% препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков тиротрицина и неомицина и способствует (разложению ацетилсалициловой кислоты, дихлорамина, пенициллина и других препаратов. Применив способ «раздельной грануляции» амидопирина и анальгина, можно избежать явления цементации таблеток, характерного для обычного метода грануляции этих веществ.

Изучена кинетика процесса взаимодействия сухих порошков и гранул безводной кислоты лимонной и натрия гидрокарбоната в зависимости от их степени измельчения, использования различных способов грануляции: совместной или раздельной. Проведена оценка эффективности использования различных связующих растворов ВМВ, основанная на расчете критической скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода.

Показано, что скорость потери массы смесей кислоты лимонной и натрия гидрокарбоната находится в обратной пропорциональной зависимости от размера частиц кислоты лимонной.

Большое влияние на эффективность лекарств оказывает и такой фактор, как давление прессования при получении таблеток: его величина и длительность, подобно процессу грануляции, посредством изменения микроструктуры таблеток ведет к изменению механической прочности, времени распадаемости, скорости высвобождения лекарственных веществ и, естественно, к изменению скорости их абсорбции. [3]. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарств с учетом положений биофармации о возможном влиянии самих технологических процессов на активность препаратов.

Заключение

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

В процессе выполнения курсовой работы был проведен анализ литературы, посвященной влиянию фармацевтических факторов на терапевтическую активность лекарственных форм. Были решены поставленные задачи описать и сравнить различные твердые лекарственные формы, дать определение и классификацию биофармацевтических факторов, а так же показать широту влияния физических свойств лекарственного вещества, вспомогательных веществ, лекарственной формы, а так же технологического процесса на активность лекарственного препарата.

...