Требования GMP к организации производства стерильных и асептических приготовляемых лекарств

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГОУ ВПО Воронежский государственный университет

Курсовая работа

по предмету: Фармацевтическая технология лекарственных форм аптечного изготовления (ФТЛФАИ)

на тему: Требования GMP к организации производства стерильных и асептических приготовляемых лекарств

Содержание

Введение

1. GMP в системе документов по созданию, производству, хранению лекарственных средств

1.1 История возникновения GMP

1.2 Внедрение правил GMP в России

2. Организация производства стерильных и асептически приготовленных лекарств

2.1 Производство лекарственных средств

2.2 Значение асептики

2.3 Устройство асептического блока

2.4 Методы стерилизации

3. Стадии производства лекарственных форм для инъекций в аптечных условиях

Заключение

Список литературы

Введение

В фармацевтической сфере на национальном и международном уровнях эволюционно сформировалась система управления качеством, без которой невозможно современное развитие отрасли, учитывая высокую степень риска лекарственных средств для здоровья и жизни человека. Фактор качества в основном закладывается в лекарство в процессе разработки, подтверждается в ходе клинических испытаний, государственной экспертизы и регистрации, обеспечивается в процессе серийного производства, поддерживается на всех стадиях распределения и контролируется путем выборочных испытаний образцов готовой продукции, инспектирования условий производства и осуществления надзора за применением и побочными реакциями.

В окружающей природе - воде, воздухе, почве - обитают микроорганизмы. Особенно много их в почве: в 1 г ее содержатся миллиарды бактерий, грибов, актиномицетов, простейших. Поэтому понятно, какое большое значение имеет соблюдение чистоты в аптечной работе, в особенности изолирование помещения, где приготовляются лекарства.

С точки зрения обязательности отсутствия микроорганизмов (стерильности) лекарственные формы можно разделить на следующие группы:

1. Отпускаемые нестерильными - суппозитории, эмульсии, настои и отвары, микстуры, сборы, порошки.

2. Отпускаемые обязательно стерильными - впрыскивания и вливания, вводимые в организм через полую иглу с нарушением целости кожных и слизистых покровов. Эти специфические лекарственные формы известны под общим названием инъекций (injectiones). Обязательно стерильными, помимо впрыскиваний и вливаний, отпускаются также глазные капли и примочки.

3. Отпускаемые как нестерильными, так и стерильными (по указанию врача) мази, присыпки, пластыри.

Наряду с лекарственными формами, которые готовятся с соблюдением санитарных условий, имеется особая группа лекарственных форм, изготовляемых в условиях асептики с последующей стерилизацией.

Классификация стерильных лекарственных форм:

- растворы для инъекций

- глазные капли

- препараты для детей до 1 года и новорожденных

Для достижения поставленной цели перед нами были предопределены следующие задачи:

- изучить историю возникновения GMP

- изучить внедрение правил GMP в России

- изучить производство лекарственных средств

- определить значение асептики

- рассмотреть устройство асептического блока

- рассмотреть методы стерилизации

- определить стадии производства лекарственных форм для инъекций в аптечных условиях.

1. GMP в системе документов по созданию, производству, хранению лекарственных средств

1.1 История возникновения GMP

История GMP начинается с 1963 года в США, где были разработаны специальные правила, регламентирующие условия качественного и безопасного производства лекарств - стандарт GMP, в которые впоследствии вносились дополнения (в 1965, 1971, 1978, 1987, 1992 годах). А первый международный документ по GMP, разработанный специалистами ВОЗ, появился в 1968 году. Чуть позже - в 1969 году была принята резолюция ВОЗ, которая предписывала применять правила GMP всем странам.

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, концепция GMP получает широкое распространение во всем мире, за исключением Советского Союза. В то время Минздрав СССР заявил о своей незаинтересованности во внедрении подобных правил, и впоследствии вопрос перехода к GMP предприятий советской медицинской и микробиологической промышленности был отложен вплоть до 1991 года. Вместо этого, в 1974 году в СССР были введены рекомендательные правила производства лекарств РТМ 64-7-81-74. Пересмотренные в 1981 году правила ОМУ 64-33-81 также значительно отличались от правил GMP.

В 1991 году появились новые правила GMP стран ЕС (GMP EU), утвержденные Директивой 356/91, в которую в 2003 году были внесены изменения Директивой 2003/94. В СССР, в этом же году, была сделана попытка гармонизации российских правил с международной практикой, введен стандарт РД 64-125-91, который имел некоторые принципиальные отличия от GMP ЕС и GMP ВОЗ. И только после распада СССР страны СНГ самостоятельно приступили к созданию нормативной базы к правилам GMP.

В России в 2001 году был принят стандарт, близкий к правилам GMP, который устанавливает, что с 1 июля 2000 года прием в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.

Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ). В 2004 году был утвержден Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года №160-ст ГОСТ Р 52249-2004 “Правила производства и контроля качества лекарственных средств”, который гармонизирован с правилами GMP Европейского Союза. Приказом Ростехрегулирования от 20 мая 2009 года N 159-ст утвержден и вводится в действие с 1 января 2010 года ГОСТ Р 52249-2009 взамен ГОСТ Р 52249-2004. Настоящий стандарт является идентичным переводом правил GMP Европейского Союза (GMP ЕС) по состоянию на 31 января 2009 года.

1.2 Внедрение правил GMP в России

Правила GMP - важный элемент системы обеспечения качества лекарственных средства (ЛС); по существу это - вторая фармакопея. Исходя из этого, внедрение правил отвечает интересам потребителей ЛС. Вместе с тем без их внедрения невозможно нормальное развитие самого фармпроизводства.

Проблема внедрения в отечественную фармацевтическую промышленность правил GMP имеет длинную предысторию. Сами по себе требования, сформулированные в этих правилах, можно условно разделить на три группы: производство стандарт лекарство

- оборудование, стерильность, качество помещений;

- методы контроля, ведения документации;

- обучение персонала навыкам работы по правилам GMP.

В мировой практике существует стремление к гармонизации национальных правил с международными, что позволяет унифицировать оборудование, конструкцию помещений и т.п. Следует отметить, что требования GMP постоянно ужесточаются, видоизменяются, так как непрерывно происходит замена и внедрение новых технологий, нового оборудования, новых продуктов, новых лекарственных форм.

Многие элементы технологий, включённые в GMP, были разработаны и использовались в СССР ещё в1970-1980-е годы.

Однако правила GMP как целостная система, удовлетворяющая мировым стандартам, стали обсуждаться с середины 1990-х годов. Первоначально они воспринимались с большим скептицизмом. Считалось, что их внедрение будет дорогостоящим, неэффективным и в условиях «перестройки» подорвёт производство отечественных лекарственных препаратов. В начале 2000-х годов число «неверующих» сократилось, так как стала понятна роль GMP в повышении качества продукции. Кроме того, эти правила были обязательным условием для вхождения в Европейский союз, обеспечения экспорта, международного признания. Делались многочисленные попытки написать отечественные правила, гармонизировать их с международными, создать систему обучения персонала и прежде всего руководителей отрасли и предприятий.

Однако до сих пор официальным документом для модернизирования фармпредприятий, соответствующим GMP, является ОСТ-42510-98, утверждённый ещё в 1998 году. Он устарел по существу, не подходит под международные стандарты. В связи с этим был осуществлён перевод европейских документов, на основе которых разработали ГОСТ-Р-52249, который был издан в 2004 году. Критика этого документа продолжается до сих пор из-за качества перевода, готовятся новые документы, но все они по сей день носят рекомендательный характер. В федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года) Минздравсоцразвития предусмотрено введение правил GMP с 2014 года, однако до сих пор не ясно, какой документ будет положен в основу лицензирования. Те отечественные предприятия, которые получили международный сертификат GMP, перестраивали свои производства в соответствии с этими правилами. Очевидно, что из существующих 480 фармпредприятий только небольшая группа сможет пройти лицензирование по современным правилам GMP.

Нужны законодательные решения, которые создадут преференции предприятиям, работающим в соответствии с правилами GMP (в том числе по закупкам госзаказа), налоговые каникулы, уменьшение таможенных платежей на новейшее оборудование.

Надо понимать, что технологии фармацевтических производств постоянно изменяются и совершенствуются, что, безусловно, будет отражаться и на международных правилах GMP. Только современные высокорентабельные фармацевтические предприятия могут выдержать соответствие международным стандартам

2. Организация производства стерильных и асептически приготовленных лекарств

2.1 Производство лекарственных средств

Производство лекарств принципиально отличается от обычной продукции. Оно требует жесткого контроля на каждом этапе производства, т.к. малейшее нарушения технологической цепочки способно изменить свойства выпускаемого препарата.

Покупая любое лекарство, мы вынуждены доверять аннотации, данной производителем, т.к. другого способа проверить его качество (фармакологическое действие) у нас нет.

Именно поэтому возникла потребность в создании правил (стандартов), которые бы обеспечивали наибольшую безопасность и эффективность действия производимых лекарств - GMP.

Задача каждого фармацевтического предприятия - производить лекарственные средства таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, требования лицензии выполнялись, и при этом пациенты не подвергались риску из-за нарушения требований по безопасности, качеству или эффективности.

Поэтому нужно тщательно разработать систему контроля качества, включающую Правила производства лекарственных средств - GMP

Правила стандарта GMP относятся и к контролю качества и к производству в целом, основными требованиями которых являются:

1. все процессы на производстве должны быть четко регламентированы и пересматриваются с учетом накопленного опыта;

2. должны выполняться условия для выполнения требований GMP, такие как:

- квалифицированный персонал (соответствующее образование, навык и опыт работы),

- соответствующие помещения и площади (контроль над температурой и влажностью воздуха; потолки, стены, двери и пр. должны быть выполнены из негорючих материалов, устойчивых к различным воздействиям дезинфицирующих средств, приточно-вытяжная вентиляция),

- соответствующее оборудование,

- упаковочные материалы и этикетки,

- утвержденные инструкции,

- а так же условия хранения и транспортировки;

- персонал должен быть обучен правильному выполнению утвержденных инструкций и процедур;

- обязательное документирование всех процессов - протоколы, которые подтверждают, что проведены все предусмотренные инструкциями и процедурами технологические стадии, а также что количество и качество полученной продукции соответствует запланированным нормам. Любые существенные отклонения должны полностью протоколироваться и расследоваться;

- все протоколы, включая документацию по реализации продукции, должны позволять прослеживать всю историю каждой серии продукции и храниться в полном объеме и в доступной форме;

- процесс реализации продукции должен сводить к минимуму любой риск снижения ее качества;

- должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

- рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, причины ухудшения качества должны расследоваться и приниматься соответствующие меры, как в отношении несоответствующей продукции, так и по предотвращению повторения подобных случаев.

Важно отметить, что правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества.

Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукци

2.2 Значение асептики

Асептика применительно к технологии лекарств - это определенные условия работы, позволяющие в максимальной степени предохранить лекарства от попадания в них микроорганизмов. Соблюдение асептических условий обязательно при приготовлении всех инъекционных лекарств, допускающих термическую стерилизацию.

Стерилизация лекарственных форм, приготовленного без соблюдения асептики и загрязненного вследствие этого микрофлорой, не освобождает его ни от тел погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов. Инъекция лекарства, хотя и простерилизованного, не содержащего мертвые микроорганизмы или выделенные ими токсины, опасна тем, что может вызвать у больного повышение температуры (пирогенная реакция) или побочные явления. Соблюдение асептики приобретает особо важное значение при приготовлении лекарственных .форм, не переносящих термическую стерилизацию. Такими являются, например, растворы с термолабильными веществами. В равной степени взвеси и эмульсии являются малоустойчивыми системами, в которых при нагревании резко усиливаются процессы рекристаллизации, флоккуляции (взвеси) и коалесценции (эмульсии). В этих случаях строжайшее соблюдение асептических условий - единственный путь получения лекарств, по своему состоянию весьма близких к понятию стерильных. По ГФ ХI это достигается тем, что растворитель или основу для мази, инструменты и посуду стерилизуют отдельно, а термолабильные лекарственные вещества асептически взвешивают и растворяют в стерильном растворителе (иногда с добавлением консервантов) или смешивают со стерильной основой стерильным инструментом и помещают в стерильную посуду. Нетермолабильные компоненты лекарства при этом также стерилизуются. Лекарственные формы изготовляют в блоке для асептического приготовления.

Общими требованиями ко всем инъекционным лекарствам являются:

1) высокая чистота и апирогенность используемых растворителей и других жидких сред; 2) высокое качество применяемых лекарственных препаратов, а равно вспомогательных веществ (стабилизаторы, солюбилизаторы, консерванты и др.); 3) стабильность, 4) стерильность.

Для инъекционных растворов (истинных) обязательно отсутствие каких-либо взвешенных частиц. Прозрачность оценивают по методике статьи ГФ ХI «Определение прозрачности и степени мутности жидкости».

Цветность инъекционных растворов (если они окрашены) нормируется эталонами цветности, указанными в соответствующих статьях ГФ ХI, а также в статье «Определение окраски жидкостей».

Инъекционные растворы в необходимых случаях приготавливаются изотоническими (или иногда гипертоническими). В отдельных группах инъекционных растворов (изотонические растворы, кровезаменители, противошоковые жидкости) могут предусматриваться, помимо изотонично-сти, изоионичность, изогидричность, буферность, вязкость и другие физико-химические и биологические свойства, достигаемые введением в раствор дополнительных (помимо основных - лекарственных) веществ.

Инъекционные лекарства, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны быть гомогенными и по ультрадисперсности соответствовать требованиям фармакопейных статей. Величина частиц не должна затруднять прохождение суспензии через иглу при введении, поэтому номер иглы также указывается.

Гомогенность суспензии, подогретой до 35±1° С, после взбалтывания в течение 30 с внешне не должна изменяться в течение последующих 3 мин, если в соответствующей документации нет других указаний. Мутность коллоидных растворов, эмульсий и суспензий нормируется частными фармакопейными статьями и статьей ГФ ХI «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей».

Инъекционные лекарства, приготовляемые растворением сухого вещества непосредственно перед применением, должны отвечать всем требованиям, которые предъявляются к инъекционным лекарственным формам. Содержимое сосудов с порошком лекарственного препарата должно быть однородным. Сосуды, применяемые для укупорки сухих лекарственных веществ, должны обеспечивать получение необходимого объема раствора при растворении в нем порошка. Если нет специальных указаний, то одноразовая доза сухого препарата должна растворяться в указанном количестве растворителя не более 3 мин.

Концентрацию растворов лекарственных веществ или других ингредиентов, выраженную в процентах, обеспечивают весообъемным методом. Вспомогательные вещества и их концентрацию указывают в составе лекарства.

2.3 Устройство асептического блока

Асептические блоки организуются в хозрасчетных аптеках I-III категорий, центральных аптеках района, а также аптеках больниц на 200 коек и более. Блок должен состоять из трех комнат: асептической, предасептической (тамбура) и аппаратной. В асептической производятся непосредственное приготовление лекарств, в аппаратной размещается тепло- и паровыделяющая аппаратура (автоклав, дистилляционные аппараты и др.). Асептическая и аппаратная сообщаются через тамбур, выполнящий роль шлюза, который препятствует загрязнению воздуха асептической извне. Тамбур используется для подготовки сотрудников к работе. В нем обрабатываются руки, надевают стерильную одежду и респиратор. В перегородке, отделяющей асептическую от аппаратной и асептическую от смежного с ней помещения (ассистентской), необходимо предусмотреть окна-шлюзы, оборудованные ультрафиолетовыми завесами, для передачи приготовленных лекарств и необходимых материалов.

В асептической комнате должны быть достаточное естественное освещение и скрытая электрическая проводка. Система приточновытяжной вентиляции должна предусматривать очистку воздуха от пыли и микроорганизмов путем фильтрования его через масляный сетчатый фильтр, задерживающий пылевые частицы, а затем через бактериологический фильтр, задерживающий аэрозоли и микроорганизмы. Штукатурные карнизы должны быть простейшего профиля, не допускающего скопления пыли. Пол комнаты следует покрыть линолеумом или выложить плиткой, а стены, потолок и мебель выкрасить белой масляной окраской. Столы должны быть покрыты линолеумом и стеклом.

В тамбуре и аппаратной должны быть смонтированы умывальники с подводкой холодной и горячей вод. Желательно, чтобы конструкция водопроводных кранов позволяла открывать и закрывать их без прикосновения вымытых рук. Кроме того, в аппаратной должны быть устроены краны для питания дистилляционного аппарата и водоструйного насоса. Необходимо предусмотреть встроенные шкафы: в тамбуре - для хранения спецодежды, в стерилизационной- для хранения инвентаря.

Для удобства стерилизации настольные весы должны быть из нержавеющей стали, а ручные весы - иметь фарфоровые чашечки, подвешенные на металлических цепочках. Стерильную посуду и приборы следует хранить под стеклянными колпаками.

В асептическом блоке необходимо постоянно поддерживать безупречную чистоту: пол, стены и оборудование ежедневно мыть теплой водой с мылом. За 1 1/2-2 ч до начала работы следует включать потолочные (ПБО) и настенные (НБО) бактерицидные облучатели.

Ассистенты, занятые изготовлением стерильных лекарств, обязаны соблюдать правила личной гигиены: работать в стерильных наглухо закрытых (хирургических) халатах и специальных туфлях, рот и нос закрывать стерильной марлевой повязкой (маской), перед работой тщательно мыть руки теплой водой, мылом и щеткой и обсушивать их стерильным полотенцем или над обогревателем.

Помещения асептического блока в аптеках располагают с учетом рациональной организации всего производственного цикла, но вдали от торгового зала, санитарного узла и фасовочных, так как воздух этих помещений наиболее загрязнен. В небольших аптеках, где нет выделенных асептических блоков, стерильные лекарства приготавливают в настольных боксах, которые могут быть разной конструкции.

2.4 Методы стерилизации

Стерилизацией, или обеспложиванием, называется полное уничтожение в том или ином объекте жизнеспособной микрофлоры.

При изготовлении инъекционных растворов стерилизации подвергают посуду, вспомогательные материалы, исходные продукты и готовый раствор.

Таким образом, работа по приготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и заканчиваться ею.

Стерилизация осуществляется физическими, механическими и химическими методами.

Физические методы стерилизации.

К физическим методам стерилизации относится воздействие высокой температуры на стерилизуемые объекты (тепловая стерилизация), а также воздействие ультрафиолетовым излучением, токами высокой частоты, ультразвуковыми колебаниями, радиоактивным излучением, инфракрасными лучами и т. д.

В аптечной практике для стерилизации посуды и лекарств пользуются исключительно способами, основанными на воздействии высоких температур. Ультрафиолетовое облучение находит применение главным образом для обеззараживания воздуха аптечных помещений, тары и поступающих в аптеку рецептов.

Использование высокой температуры для стерилизации основано на необратимой коагуляции протоплазмы, пирогенетическом ее разрушении и на повреждении ферментных систем микробной клетки. Температура и длительность нагревания, необходимые для достижения стерильности, могут изменяться в зависимости от вида микрофлоры и других условий.

Большинство патогенных микроорганизмов погибают при температуре около 60 °С, но их споры выдерживают значительно более высокую температуру. Текучий пар и кипящая вода убивают микроорганизмы значительно быстрее, хотя многие споры и в этих условиях сохраняются несколько часов (особенно в вязких средах). Чистый водяной пар действует сильнее, чем в смеси с воздухом. Пар под давлением (при температуре выше 100 °С) убивает микроорганизмы быстрее. Сухой горячий воздух убивает бактерии и споры при более высокой температуре по сравнению с водяным паром. Выбор метода зависит от свойств стерилизуемого объекта. Выбирая метод стерилизации, стремятся к полной ликвидации живой микрофлоры и спор, сохраняя в то же врем неизменным лекарственное вещество. При выборе стерилизации руководствуются статьей ГФХ «Стерилизация»

В практике находят применение следующие физические методы стерилизации.

1. Стерилизация сухим жаром. Стерилизуемый объект нагревают в сушильном шкафу при температуре 180 °С в течение-20-60 мин или при 200 °С в течение 10-30 мин. Сухим жаром стерилизуют:

а) стеклянных, металлических и фарфоровых предметов аптечного обихода - их стерилизуют при 180°С в течение 20 мин или при 200°С- 10 мин;

б) термостойких порошкообразных лекарственных препаратов (тальк, белая глина, окись цинка и др.)

в) минеральных и растительных масел, жиров, линолина, вазелина, воска

Масла и жиры можно стерилизовать в автоклавах и при 119-121 °С в течение 2 ч. Стерилизация горячим воздухом проводится в сушильных шкафах.

В сушильных шкафах нельзя стерилизовать водные растворы в склянках, так как вода при высоких температурах превращается в пар и склянка может быть разорвана. Также водные растворы нельзя стерилизовать в сушильном шкафу потому, что растворы не прогреваются выше 60 С, и стерилизация является неэффективной.

2. Стерилизация влажным жаром. При использовании этого способа стерилизации комбинируются воздействие высокой температуры и влажности. Если сухой жар вызывает главным образом пирогенетическое разрушение микроорганизмов, то влажный жар - коагуляцию белка, требующую участия воды.

На практике стерилизацию влажным жаром производят при температуре 50-150 °С и осуществляют следующими способами.

Кипячение. Этим способом стерилизуют резиновые предметы, хирургический инструментарий, стеклянную посуду. Применять кипячение для стерилизации инъекционных растворов не рекомендуется, так как по эффективности оно значительно уступает стерилизации паром.

Как правило, все микроорганизмы, в том числе споры» более чувствительны к действию влажного жара, чем сухого. По этой причине влажный жар является более принятым стерилизующим агентам, чем сухой. В фармацевтической практике находят применение следующие виды стерилизации влажным жаром: автоклавирование, стерилизация текучим паром и дробная стерилизация.

Автоклавирование. Этот вид стерилизации рассчитан на нагревание помещенного в герметическую камеру объекта чистым насыщенным паром при давлении выше атмосферного.

Автоклавирование является основным методом термической стерилизации. Проводится в аппарате, называемом автоклавом, простейшая конструкция которого показана на рис. 1. Автоклав необходимо рассматривать как разновидность парового котла с тем же эксплуатационным режимом.

В автоклавах стерилизуют:

а) стеклянные, металлические и фарфоровые предметы аптечного обихода (склянки, колбы, цилиндры, воронки, ступки с пестиками и др.)- при 119-121 °С (в течение 20-40 мин);

б) перевязочные материалы (вата, лигнин, марля), лигатурный шелк, белье, фильтровальную бумагу, корковые и резиновые пробки, пергамент, изделия из резины, целлюлозы, древесины - при 119- 121 °С в течение 20-30 мин;

в) растворы стойких лекарственных веществ для инъекций и воду- при 119-121 °С в зависимости от объема жидкости: до 100 мл - в течение 8 мин, от 101 до 500 мл - 8-12 мин, от 501 до 1000 мл - 12-15 мин.

В случае, если автоклавирование раствора лекарственных веществ проводится при 110°С (0,5 ати), экспозицию стерилизации увеличивают: для объема жидкости до 100 мл - 30 мин, 101-500 мл - 45 мин, 501 - 1000 мл- 60 мин.

3. Стерилизация текучим паром. Нагревание объекта текучим паром при 100°С в течение 30-60 мин. Метод заключается в воздействии на объект непрерывной струи пара в атмосфере, насыщенной водяным паром, т. е. в сосуде, из которого вытеснен воздух. Такая стерилизация проводится в аппаратах, называемых текучепаровыми стерилизаторами. С этой целью в аптечной практике применяют стерилизатор Коха и инфундирно-стерилизационный аппарат. Текучим паром стерилизуют воду, водные растворы не вполне стойких лекарственных веществ: при объеме жидкости до 100 мл - в течение 30 мин, 101-500 мл- 45 мин и 501-1000 мл -60 мин.

4. Дробная стерилизация (тиндализация). Растворы малостойких лекарственных веществ нагревают в воде при 60-65°С в течение 1 ч 5 раз или при 70-80 °С 3 раза через каждые 24 ч с выдерживанием между нагреваниями при температуре, благоприятной для прорастания спор (25-37 °С). Трех - пяти подобных циклов достаточно, чтобы все содержащиеся в растворе споры успели прорасти и погибнуть при последующем нагревании. Тиндализация по конечному эффекту не уступает автоклавированию, но длительна.

5. Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Ряд лет в фармацевтической технологии для стерилизации используется ультрафиолетовое (УФ) (длина волны 253,7 нм) и у-излучение.

Установлено, что под влиянием ультрафиолетовых лучей микроорганизмы погибают, причем максимальная бактерицидная активность наблюдается у лучей с длиной волны 253,7-257,5 нм. Источником их являются ртутно-кварцевые и аргоно-ртутные лампы, работающие на принципе газового разряда, возникающего в парах ртути при определенном напряжении тока, подаваемого на электроды лампы (127- 230 В). Около 70% испускаемых лампой лучей составляет ультрафиолетовый спектр с длиной волны 253,7 нм.

Ртутно-кварцевые лампы обладают большей мощностью, но аргоно-ртутные лампы дают излучение, сосредоточенное в спектральной линии, расположенной вблизи максимума бактерицидного действия, что делает ее более ценным и к тому же экономичным источником ультрафиолетовой радиации.

Лампа БУВ (бактерицидная увиолевая) представляет собой газоразрядную ртутную лампу низкого давления с колбой из увиолевого стекла, прозрачного для коротковолновых ультрафиолетовых лучей. Лампа изготовляется в виде стеклянной трубки, у концов которой имеются самонакаливающиеся оксидные электроды из двойной вольфрамовой спирали, покрытой карбонатами бария и стронция и подвергнутой термической обработке. В трубке находится небольшое количество ртути и инертный газ аргон при давлении в несколько миллиметров ртутного столба. При подаче на электроды напряжения происходит разряд в парах ртути, сопровождающийся ультрафиолетовым излучением.

В аптеках бактерицидные лампы применяют для стерилизации воздуха, стен и оборудования в стерилизационных комнатах, боксах и ассистентских комнатах. При использовании бактерицидных ламп для обеззараживания воздуха необходимо иметь в виду вредное воздействие длительного облучения их на человека. Применение незащищенных («голых») бактерицидных ламп в присутствии людей не допускается. При работе с бактерицидными лампами глаза должны быть защищены очками из простого стекла.

Отечественная промышленность теперь выпускает более совершенные бактерицидные облучатели: стационарные НБО (настенный бактерицидный облучатель), ПБО (потолочный бактерицидный облучатель) и передвижной МБО (бактерицидный облучатель маячного типа).

Ультрафиолетовое излучение также используется для облучения рецептов, поступающих в аптеки. Стерилизация с помощью ультрафиолетовых лучей медикаментов и их растворов в ампулах и склянках невозможна, так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовые лучи.

Механические методы стерилизации.

1. Стерилизация фильтрованием. Микроорганизмы, их споры и продукты жизнедеятельности являются нерастворимыми образованиями, которые могут быть отделены от жидкости чисто-механическим путем - фильтрованием сквозь микропористые фильтры.

В аптечной практике такие способы освобождения от микроорганизмов могут найти применение, хотя чаще используются в заводском производстве. Обеспложиванию механическими способами обычно подвергаются растворы термолабильных веществ, но эти методы могут оказаться полезными и в случае применения их в качестве предварительной операции перед термической стерилизацией.

Основное действие применяемых в этом случае микропористых перегородок состоит не в механической задержке, а в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Микробиологами показано, что адсорбционная способность фильтров может зависеть от вида микроорганизма, его концентрации в растворе и условий фильтрации.

Механическое обеспложивание раствора осуществляется с помощью керамических, стеклянных, мембранных фильтров и фильтров из волокнистых материалов.

Керамические фильтры. К таким фильтрам относятся так называемые бактериологические свечи, которые имеют вид полных цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Фильтрование проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлана), либо, наоборот, жидкость просасывают через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронок Бюхнера).

Стеклянные фильтры. Представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Выпускаются с порами различных размеров. Фильтры с большей величиной пор используются для предварительной (нестерильной) фильтрации. Отечественные фильтры № 5 с размером пор 0,7-1,5 мкм пригодны для стерильной фильтрации. Стеклянные фильтры удобны, дешевы и просты. Фильтрование производят под вакуумом.

Мембранные фильтры. Применяются для достижения полной стерильности. Фильтрующей частью является мембрана - пористый диск из эфиров целлюлозы, толщиной примерно 100 мкм, с порами размером от 0,2 до 3 мкм. Они устойчивы к действию воды, разбавленных кислот и щелочей, но чувствительны к спирту и эфиру. После высушивания мембранные фильтры становятся хрупкими, поэтому их хранят в дистиллированной воде с добавлением консерванта.

Фильтры из волокнистых материалов. К этой группе бактериальных фильтров относятся фильтры Зейтца, а из отечественных -фильтр Сальникова (СФ). К группе фильтров из волокнистых материалов - бактериальных фильтров - относятся фильтры Зейтца и фильтры Сальникова (СФ).

Химические методы стерилизации.

Стерилизация химическим путем осуществляется воздействием на микрофлору химическими веществами. Одни из этих веществ уничтожают микроорганизмы, т. е. действуют на них бактерицидно. Такие химические вещества называют антисептиками. Другие вещества не убивают микроорганизмов, но приостанавливают их дальнейшее развитие. Такие вещества относят к консервантам. Современная медицина обладает обширным ассортиментом антисептических и консервирующих веществ.

В фармацевтической практике в качестве консервантов находят применение следующие вещества.

Нипагин - метиловый эфир параоксибензойной кислоты. Белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде (0,25% при 20 °С), растворимый в спирте. Это ценный консервант, безвредный и дающий результаты уже в концентрации 0,05%. Применяется в концентрации до 0,25%. Бактерицидность выше, чем фенола, в 2,6 раза.

Нипазол- пропиловый эфир параоксибензойной кислоты. Растворимость в воде 0,03%. Бактерицидность превышает таковую фенола в 15 раз. Ввиду трудной растворимости рекомендуется применять 0,07% раствор смеси из 7 частей нипагина и 3 частей нипазола как весьма эффективный и надежный консервант. Этот раствор может служить растворителем при приготовлении ряда лекарств для 'инъекций с веществами, чувствительными к нагреванию и быстро разлагающимися.

Хлоробутанолгидрат (хлорэтон) - бесцветные кристаллы с запахом камфоры, растворимые в 200 г воды, легко растворимые в спирте. Применяется в концентрации до 0,5%.

Трикрезол - метилфенол (смесь всех трех 'изомеров), обладающий большей бактерицидностью, чем фенол, и при этом значительно меньшей ядовитостью. Применяется в концентрации до 0,3%.

Фенол. Используется в концентрации до 0,5%

Фенилэтиловый спирт широко применяется за рубежом. В СССР В. А. Мартынова предложила использовать его в количестве 0,3% для консервирования некоторых глазных капель.

Препараты типа цефирола - высокомолекулярные соединения, являющиеся производными солей четвертичного аммониевого основания:

Нашел применение также цефиран, представляющий собой лаурин-диметилбензиламмоний (или хлоридбензалконий). Оба препарата - бесцветные жидкости щелочных реакций. Действуют бактериостатически и бактерицидно на патогенных микроорганизмов. Применяются в гинекологии (0,5-1%), хирургии (0,1-0,5%), для мытья рук (1%), для дезинфекции инструментов.

Как консерванты в лекарства вводятся в концентрации 1:10 000.

Из консервантов необходимо указать также спирт, глицерин, прибавляемые иногда к водным извлечениям, хлороформ - в виде хлороформной воды (при производстве экстрактов), салициловую кислоту (0,1%) и некоторые другие.

Некоторые лекарственные вещества сами по себе оказыват бактерио-статическое действие и их растворы не нуждаются в добавлении консервантов. «Самостерилизующими» являются, например, растворы гексаме-тилентетрамина.

Газовая («холодная») стерилизация. Этот вид химической стерилизации основан на применении летучих дезинфицирующих веществ, легко удаляемых из стерилизуемого объекта путем слабого нагревания или вакуума. Применяется для стерилизации чувствительных к нагреванию лекарственных веществ. На практике используются два вещества - окись этилена и р-пропиолактон. Их антимикробное действие основано на спонтанном гидролизе, которому указанные газы подвергаются в растворе, в результате чего образуются соединения, непосредственно действующие на микроорганизмы.

Окись этилена используют для стерилизации как термолабильных веществ, так и инструментов, аппаратуры, пластмасс, перевязочных материалов. Обработку осуществляют в специальных аппаратах с камерами, где поочередно создают вакуум и давление, после чего производят 2-4-кратную обработку стерильным воздухом. Для стерилизации растворов достаточно 400-500 мг окиси этилена на 1 л при 20 °С; длительность экспозиции 6 ч. При гидролизе окиси этилена образуется этиленгликоль.

р-Пропиолактон представляет собой жидкость, кипящую при 153° С. Растворяясь в воде, гидролизуется до (3-оксипропионовой кислоты. Для стерилизации растворов р-пролиолактон применяют в концентрации 0,2% по объему и инкубируют при 37° С в течение 2 ч. Газообразный р-пропиолактон оказывает мощное слезоточивое действие.

Стерилизация токами высокой частоты

Токами высокой частоты называются токи, образующие электромагнитное поле, которое меняется с большой частотой. Токи высокой частоты получаются с помощью машинных и ламповых генераторов. Принцип действия высокочастотного поля заключается в его активном воздействии на ориентацию молекул вещества. Изменение направления поля вызывает изменение ориентации молекул и поглощение части энергии поля веществом. В результате происходит очень быстрый (1-2 мин) нагрев вещества во всех точках его массы. Таким образом, стерилизацию токами высокой частоты можно считагь разновидностью термической стерилизации.

В промышленности и медицине токи высокой частоты нашли широкое распространение для прогрева различных материалов и в терапии воспалительных процессов. Идея стерилизации токами высокой частоты получила осуществление в пищевой промышленности при стерилизации консервов. Что касается медикаментов и их растворов, то для них сейчас разрабатываются конструкции аппаратов и устанавливаются условия стерилизации отдельных веществ (напряженность поля, частота и т. д.).

3. Стадии производства лекарственных форм для инъекций в аптечных условиях

В соответствии с указаниями ГФ Х, в качестве растворителей для приготовления инъекционных растворов применяют воду для инъекций, персиковое и миндальное масла. Вода для инъекций должна отвечать требованиям статьи № 74 ГФ Х. Персиковое и миндальное масла должны быть стерильными, а их кислотное число не превышать 2,5.

Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом: лекарственное вещество берут по массе (весу), растворитель - до требуемого объема.

Количественное определение лекарственных веществ в растворах производят согласно указаниям в соответствующих статьях. Допустимое отклонение содержания лекарственного вещества в растворе не должно превышать ±5%от указанного на этикетке, если в соответствующей статье нет другого указания.

Исходные лекарственные препараты должны удовлетворять требования ГФ Х. Кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, натрия цитрат, а также магния сульфат, глюкоза, кальция глюконат и некоторые другие должны употребляться в виде сорта «для инъекций», обладающего повышенной степенью чистоты.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств, хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.

В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных лекарств, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях, а также одновременное приготовление инъекционного и какого-либо другого лекарства.

На рабочем месте при изготовлении инъекционных лекарств не должно находиться никаких штангласов с лекарственными препаратами, не имеющими отношения к приготовляемому лекарству.

Для фильтрования растворов для инъекций применяют высшие сорта фильтровальной бумаги без выщелачиваемых солей. В устье воронки кладут маленький кусочек длинноволокнистой ваты. Растворы, как правило, фильтруют дважды.

Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке - и количественному анализу. Растворы новокаина, атропина сульфата, кальция хлорида, глюкозы и изотонический раствор натрия хлорида при любых обстоятельствах в обязательном порядке подлежат качественному (идентификация) и количественному анализу.

Приготовленные для стерилизации растворы после укупорки обвязывают листом пергаментной бумаги с удлиненным концом размером 3X6 см, на которой ассистент должен сделать надпись черным графитным карандашом (не чернильным) о входящих ингредиентах и их концентрации и лично расписаться. После этого лекарство стерилизуют.

В аптечной практике для отпуска стерильных растворов применяются склянки соответствующей емкости. Весьма существенно, чтобы они были из стекла нейтральных марок во избежание выщелачивания и появления в растворах осадков и других нежелательных изменений. В отдельных случаях (см. частную технологию) допускаются емкости из стекла АБ-1 (слабощелочное).Более совершенной формой отпуска стерильных растворов из аптек лечебных учреждений в отделение больницы является отпуск в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) склянках разной емкости со стандартной каучуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпачком (подобно флаконам с антибиотиками).

Совершенствование лекарственных форм для инъекций

Совершенствование осуществляется по всем направлениям (в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним). Это внедрение приборов, аппаратов и средств малой механизации: дистилляторов, сборников воды для инъекций, мерников- смесителей и мешалок для изготовления инъекционных растворов, аппаратов для фильтрования, устройств для контроля, приспособлений для обжима колпачков на флаконах, стерилизаторов; расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение современных методов физико-химического анализов, а также укупорки, упаковки материалов и т.д.

Значительному повышению качества инъекционных растворов, изготовляемых экстемпорально, будет способствовать создание специализированных аптек, построенных по специальным проектам и оснащенных современными аппаратами, приборами и средствами малой механизации.

Заключение

Лекарственные средства являются продукцией, качество которой потребители не могут оценить самостоятельно, поэтому гарантия качества, эффективности и безопасности ЛС является одной из задач государства в области охраны здоровья населения. Такая гарантия должна осуществляется путем проверки и оценки эффективности, безопасности, а также фармакологических свойств лекарственных средств на всех этапах его создания и функционирования. Следовательно, кодексы правил GMP - это неотъемлемый элемент современной контрольно-разрешительной системы в сфере фармобращения, не менее важный, чем Фармакопея или регистрация лекарственных средств.

Внедрение на российских предприятиях правил GMP позволит качественным отечественным аналогам зарубежной продукции занять свое место на российском фармрынке и, как следствие, снизить затраты населения, учреждений здравоохранения, а также бюджетов всех уровней на лекарственные препараты.

Внедрение правил отвечает не только интересам потребителей лекарственных средств, но и создает преимущества для производителя, а именно возрастает привлекательность предприятия для инвесторов, существенно сокращаются затраты по отзывам и переработке, резко возрастает экспортный потенциал.

Таким образом переход российских фармацевтических предприятий на производство в соответствии с международными требованиями, несомненно, придаст отечественным лекарствам статус конкурентоспособных препаратов, и будет способствовать повышению обеспеченности населения и учреждений здравоохранения качественными и высокоэффективными лекарственными препаратами.

При выполнении курсовой работы мы достигли поставленной цели: «Требование GMP к организации производства стерильных и асептически приготовляемых лекарств». Для достижения цели мы выполнили следующие задачи:

- изучили историю возникновения GMP

- изучили внедрение правил GMP в России

- изучили производство лекарственных средств

- определили значение асептики

- рассмотрели устройство асептического блока

- рассмотрели методы стерилизации

- определили стадии производства лекарственных форм для инъекций в аптечных условиях.

Список литературы

1. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. Технология лекарственных форм./Бобылев Р.В. - М.: «Медицина», 1991, т. 2, с. 491-503

2. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд. - М., 1968-1081c.

3. Государственная фармакопея СССР. - 11-е изд. - М., 1987. Вып.1., М., 1990. - Вып.2.

4. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И. и др. Технология лекарственных форм. Том 1./ Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др.; Под редакцией Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина, 1991 - 333 - 416 с.

5. Лекции кафедры.

6. Макарова В.Г., Узбекова Д.Г., Якушева Е.Н. и др. Рецептура. Учебное пособие. - Рязань, 2002. - 165с.

7. Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. и доп. Т.1. - М.: Медицина, 1980. - 623с.

8. Николаев Л.А. Лекарствоведение: учебное 2-е изд., испр. и под. - Минск: Высшая школа, 1988. - гл.5.

9. Приказ МЗ РФ № 309 от 21.10.97 “Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)”.

10. Приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97 “О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках”.

11. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм. Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: Медицина, 1986. - 347с.

12. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. Изд. 2-е, перераб. и доп. - СПб: Издательство СПХФА, Невский Диалект, 2001. - 428с.

13. Справочник фармацевта. Под ред. Тенцовой А.И. - М.: Медицина, 1995.

Размещено на Allbest.ru

...