Размещено на http://www.allbest.ru/

НЕВОДНЫЕ РАСТВОРЫ И РАСТВОРИТЕЛИ. ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА В АПТЕЧНЫХ И ЗАВОДСКИХ УСЛОВИЯХ

План

Неводные растворы, определение, характеристика

Особенности технологии растворов на неводных летучих растворителях

Особенности технологии растворов на неводных нелетучих растворителях

Оценка качества неводных растворов

Перспективы совершенствования качества и технологии неводных растворов

1. Неводные растворы, определение, характеристика

Неводные растворы - это жидкие лекарственные формы, представляющие собой гомогенные дисперсные системы, структурными единицами в которых являются ионы и молекулы. Эти растворы предназначены главным образом для наружного применения (смазывания, обтирания, примочки, капли для носа, ушные и т.п.). Значительно реже они применяются внутрь, для инъекций и для ингаляций.

Причины применения неводных растворителей:

1. Необходимость получения растворов из трудно растворимых в воде лекарственных веществ;

2. Для устранения гидролиза лекарственных веществ;

3. Возможность пролонгирования действия;

4. Для увеличения стабильности лекарственных веществ в растворе.

К неводным растворам предъявляются требования, аналогичные требованиям к растворам водным, то есть:

- соответствие медицинскому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта;

- полнота растворения лекарственных веществ;

- отсутствие механических включений;

- соответствие концентраций лекарственных веществ, объема или массы растворов прописанному;

- стабильность при хранении.

Достоинствами неводных растворов являются:

- простата изготовления;

- разнообразие способов назначения;

- стабильность неводных растворов (они более стабильны, чем водные).

Недостатки:

- невозможность процеживания растворов на вязких растворителях;

- некоторые летучие растворители огнеопасны. Поэтому работу с ними необходимо производить вдали от источников огня.

Растворители, входящие в состав неводных растворов, подразделяют на две группы:

летучие (этанол, диэтиловый эфир, хлороформ);

нелетучие (глицерин, минеральные масла (вазелиновое), силиконы (эсилон 4, 5), полиэтиленоксиды (ПЭО - 400), димексид).

Изготовление растворов на неводных растворителях характеризуется теми же стадиями, что и водных растворов, т.е. отвешивание или отмеривание лекарственных веществ и растворителей, растворение и смешивание, фильтрование, упаковка, оформление. В то же время каждая из этих стадий в технологии неводных растворов имеет свои особенности, обусловленные главным образом физико-химическими свойствами растворителей.

неводный растворитель летучий лекарственный

2. Особенности технологии растворов на неводных летучих растворителях

Изготовление спиртовых растворов

Наиболее широко в аптеке используют этанол (Spiritus aethylicus), т.к. он после воды является наиболее распространенным растворителем. Это прозрачная бесцветная, подвижная, летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом. Температура кипения спирта 78 ⁰С. Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, т.к. применяют не абсолютный этанол, а водно-спиртовые растворы различной крепости. Качество спирта регламентируется Государственной Фармакопеей Х издания. Для приготовления лекарств применяется только спирт ректификат и его растворы в воде.

Концентрация этанола выражается в объемных и весовых процентах. Объемные проценты показывают, сколько объемов абсолютного спирта содержится в 100 объемах водно-спиртовой смеси при температуре 20 ⁰С. Эту температуру принято называть нормальной или стандартной. Весовые проценты показывают сколько весовых единиц абсолютного спирта содержится в 100 весовых частях водно-спиртовой смеси.

При определении спирта в лекарственных препаратах под процентом подразумевают объемный процент.

Концентрацию спирта определяют:

при помощи спиртометров (стеклянного или металлического);

по углу преломления луча света рефракции;

по температуре кипения (ГФ ХI, стр. 26-29);

по плотности (алкоголеметрические таблицы ГФ ХI изд., стр. 303-314).

Официнальными концентрациями спирта являются 95%, 90%, 70% и 40%.

Как правило, в аптеку поступает 95-96% этанол и разбавление его водой входит в обязанности провизора-технолога. При смешивании спирта и воды выделяется тепло и температура смеси при этом повышается. Теплота, выделяемая при получении 1 кг водно-спиртовой смеси называется теплотой смешения. Наибольшая теплота смешения выделяется при приготовлении 30% спирта. Наряду с выделением тепла при смешении спирта с водой наблюдается явление контракции, заключающееся в уменьшении объема смеси против арифметической суммы исходных жидкостей. Например, при смешении 50 л спирта и 50 л воды получается не 100 л смеси, а только 96,4 л. Вследствие этой особенности этилового спирта разведение и укрепление его растворов требуют каждый раз выполнения предварительных, достаточно сложных расчетов. В целях облегчения этих расчетов и предупреждения возможных ошибок разработан ряд справочных таблиц для разведения и укрепления водно-спиртовых растворов спирта. Для этого служат алкоголеметрические таблицы ГФ ХI: таблица № 3 - для получения спирта различной крепости при 20 ⁰С; таблицы № 4 и 5, показывающие количества в миллилитрах при 20 ⁰С воды и спирта различной крепости, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 и 95%.

В практической работе можно пользоваться следующей формулой:

Для разбавления спирта в объемных процентах

Размещено на http://www.allbest.ru/

х - количество крепкого этанола, мл;

у - количество этанола желаемой

концентрации, мл;

а - концентрация крепкого этанола, %

в - желаемая концентрация, %.

Предметно-количественный учет этанола ведут по массе, поэтому объемные единицы переводят в весовые. Для учета спирта по массе используют таблицы приказа МЗ РФ № 308, приложение 12, таблицы № 1-11. В нашем примере пользуясь таблицей № 4, показывающей соответствие объемов (мл) этанола различной концентрации массе (г) 96,2% спирта (при температуре 20 ⁰С), находят, что 145,54 мл 96,2% этанола соответствует 117,4 г (по массе). Данные вносят в книгу учета этанола. Аналогичные расчеты проводят при изготовлении растворов лекарственных веществ на этаноле любой другой концентрации, результаты пересчета отмечают на обратной стороне рецепта.

Изготовление растворов на этаноле регламентируется ГФ и инструкцией по изготовлению жидких лекарственных форм (приказ № 308 от 21.10.97 г.). Если концентрация спирта в рецепте не обозначена, то применяют 90% спирт. При изготовлении стандартных растворов используют спирт в концентрации, указанной в нормативной документации (приложение 3 приказа № 308).

Если в прописи рецепта без указания концентрации выписан раствор, представленный в нормативной документации несколькими концентрациями лекарственного вещества, то отпускают раствор с меньшей концентрацией. Например, бриллиантового зеленого 1%, йода 1%, кислоты борной 1% и т.д. (приказ № 308).

Все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массообъемным методом. Норма отпуска спирта учетной концентрации в пересчете на массу составляет 50 г. В случае указания в рецепте “По специальному назначению” - не более 100 г.

При изготовлении лекарственных форм спирт дозируют по объему, не уменьшая объем, указанный в рецепте, на величину его прироста при растворении лекарственных веществ. Общий объем учитывают при контроле качества лекарственной формы. Изменение объема при растворении лекарственных веществ, учитываемое при контроле, рассчитывают, используя значения КУО лекарственных веществ (приложение 9 приказа № 308). Если в рецепте не указан объем спирта, но указан общий объем лекарственной формы, то объем спирта определяют, вычитая из общего объема лекарственной формы объемы занимаемые выписанными лекарственными веществами с учетом изменения объема, если оно не укладывается в норму допустимого отклонения.

Растворяют лекарственное вещество не в цилиндре, а прямо в склянке, предназначенной для отпуска. Лекарственное вещество помещают в склянку до прибавления спирта.

Пример производства спиртовых растворов в промышленных условиях рассмотрим на примере спиртового раствора йода или йодной настойки. Название “настойка” для спиртового раствора йода неверное. Этот препарат попал в число настоек только вследствие своего внешнего с ними сходства (темной окраски). При приготовлении этого раствора в больших количествах следует иметь в виду, что йод сильно разрушает слизистую оболочку и дыхательные пути, вызывая кашель, насморк, слезотечение, головокружение и т.д. Поэтому приготовление такого раствора необходимо производить в отдельных, хорошо вентилируемых помещениях. Развешивание больших количеств йода надо вести в распираторе и надевать на руки резиновые перчатки. Приготовление раствора йода производят в герметически закрывающейся аппаратуре, материал которой не вступает во взаимодействие с йодом - эмалированных котлах или керамических сосудах.

По ГФ Х состав настойки: Йода 50,0

Калий йодида 20,0

Воды и спирта 95% поровну до 1 л.

Технология приготовления: в чугунно-эмалированный бак с мешалкой загружают кристаллический йод, калия иодид и двойное (по отношению к йодистому калию) количество воды. В концентрированном растворе калия йодида растворится значительное количество йода, особенно если при этом смесь перемешивать. Затем приливают примерно 1/5 часть от рассчитанного по прописи спирта и жидкость перемешивают в течение 15 мин. до полного растворения йода. После этого приливают весь спирт и небольшими порциями воду в равном количестве со спиртом, не прекращая перемешивания. Раствору дают отстояться, после чего фильтруют с помощью друк-фильтров, работающих под давлением. Препарат хранят в стеклянной таре оранжевого стекла с притертыми пробками в защищенном от света месте. Применяют наружно как раздражающее, антисептическое и отвлекающее средство при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Если в рецепте не указана концентрация настойки, то отпускается в концентрации 5%. Настойка в концентрации 10% отпускается только по специальным требованиям. Технология остальных спиртовых растворов аналогична йодной настойке и сводится к обычному растворению лекарственных веществ (камфоры, эфирных масел, ментола, кислоты муравьиной и т.д.) в этаноле соответствующей концентрации.

Номенклатура спиртовых растворов

Спирт камфорный. Состав: камфоры 10 г; спирта 90% 70 мл, воды очищенной до 100 мл. Применяют для растирания и предупреждения пролежней.

Раствор кислоты борной спиртовый 0,5%; 1%; 2%; 3%; 5%. Состав: 0,5; 1; 2; 3 или 5 г кислоты борной, спирта этилового 70% до 100 мл. Применяют как антисептическое средство в виде ушных капель.

Спирт левомицетиновый. Состав: левомицетина 2,5 г, кислоты борной 1 г, спирта этилового 70% до 100 мл. Антисептическое средство.

1% и 2% спиртовой раствор бриллиантового зеленого. Состав: бриллиантового зеленого 1 г или 2 г, спирта этилового 60% до 100 мл. Антисептическое средство.

1% спиртовой раствор хлорофиллипта. Антимикробное средство.

Капли “Дента”. Состав: хлоралгидрата 33,3 г, камфоры 33,3 г, спирта этилового 95% до 100 мл. Применяют для успокоения зубной боли.

Меновазин. Состав: ментола 2,5 г, новокаина 1 г, анестезина 1 г, спирта этилового 70% до 100 мл. Местное обезболивающее средство.

Капли нашатырно-анисовые. Состав: масло анисовое 2,81 г, раствора аммиака 15 мл, спирта этилового 90% до 100 мл. Отхаркивающее средство.

Раствор нитроглицерина 1%. Коронарорасширяющее средство.

Следующий представитель этой группы хлороформ (Chloroformium) - трихлорметан - бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Хлороформ используется для растворения кислоты бензойной, бутадиона, камфоры, левомицетина, ментола и др. В неводных растворах хлороформ используют в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, жирными маслами. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. Хлороформ обладает наркотическими свойствами и относится к сильнодействующим веществам. Поэтому его применение ограничено.

Реже в технологии лекарственных средств находит применение эфир медицинский. По своим физико-химическим свойствам он представляет собой бесцветную, прозрачную, легковоспламеняющуюся летучую жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, жирными и эфирными маслами. По своей растворяющей способности сопоставим с хлороформом. Так же, как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, легко воспламеним и взрывоопасен. Используется довольно редко и только в комбинации с др. растворителями при изготовлении некоторых настоек и экстрактов.

3. Особенности технологии неводных растворов на нелетучих растворителях

Это растворы лекарственных веществ на глицерине, маслах растительных, вазелиновом масле и др. нелетучих растворителях. Изготовление растворов на нелетучих растворителях, в отличии от растворов на этаноле, проводят по массе. Масса таких растворов складывается из суммы масс лекарственных веществ и массы растворителя.

Изготовление глицериновых растворов

Глицерин - бесцветная сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха. Глицерин смешивается с водой и спиртом во всех соотношениях, почти нерастворим в эфире и жирных маслах. Глицериновые растворы широко применяются в качестве разных смазываний. Безводный глицерин весьма гигроскопичен и обладает раздражающим и обезвоживающим действием на кожу. Поэтому в фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин, а 86-90%: водный раствор с относительной плотностью 1,224 - 1,235. Государственная фармакопея разрешает применять также глицерин чистый или дистиллированный, первого сорта при условии разбавления водой до относительной плотности 1,225-1,235. Концентрацию глицерина в аптеках проверяют рефрактометрическим методом: показатель преломления 86-90% глицерина составляет от 1,4524 до 1,4584. Хранят глицерин в хорошо укупоренных емкостях из-за его высокой гигроскопичности.

Растворы глицерина в концентрации 25% и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей средой для микроорганизмов.

Технология приготовления глицериновых растворов зависит от того, с какими лекарственными веществами сочетается глицерин. В виде глицериновых растворов выписывают кислоту борную, буру, йод, танин и т.д. По своей растворяющей способности глицерин напоминает воду, но вследствие высокой вязкости растворение в нем при нормальной температуре происходит медленно. Поэтому при растворении в нем лекарственных веществ прибегают часто к легкому нагреванию (40-50⁰). При нагревании снижается вязкость глицерина и ускоряется растворение. Для устранения потерь растворы в аптечных условиях готовят непосредственно в флаконе для отпуска.

Фармацевтической промышленностью выпускается незначительный ассортимент глицериновых растворов.

Раствор борной кислоты 10% в глицерине (Бороглицерин). Антисептическое средство.

Раствор Люголя с глицерином. Для смазывания слизистых оболочек глотки, гортани.

Раствор натрия тетрабората 20% в глицерине. Антисептическое средство.

Раствор ихтиола в глицерине 10-30% (Ихтиол - глицерин). При воспалительных заболеваниях кожи.

Изготовление масляных растворов

Масла жирные - смесь глицеридов высших жирных кислот. Это прозрачные, обычно более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов.

Наиболее часто в фармацевтической технологии используют масла: миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое и подсолнечное. Качество этих масел регламентируется ГФ ХI, которая предусматривает определенные требования - числовые показатели: плотность, показатель преломления, кислотное число (не более 2,5), число омыления, йодное число, указанные в соответствующих частных статьях.

Жирные масла не растворимы в воде, мало растворимы в спирте, легко в хлороформе и эфире. Жирные масла хорошо растворяют фенилсалицилат, камфору, ментол, эфирные масла, фенол кристаллический, алкалоиды - основания и некоторые витамины и используются как растворители в составе линиментов, ушных и носовых капель, инъекционных растворов, а также других жидких лекарствах, где предусматривается достижение пролонгированного действия.

Достоинством жирных масел является то, что они безвредны, фармакологически индифферентны. Недостаток - это невысокая химическая стабильность. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел, следовательно, образуются пероксидные соединения, альдегиды, при этом их кислотное число повышается. Масла приобретают неприятный вкус и запах. Эти процессы усиливаются на свету, под действием кислорода воздуха, влаги. Поэтому масла следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохладном, защищенном от света месте.

Технология изготовления сводится к растворению лекарственного вещества в масле, отвешенного в сухой флакон для отпуска. Для ускорения растворения также прибегают к легкому нагреванию. Если в масляном растворе прописано летучее вещество, например ментол, камфора, то для устранения его потери растворения производят в предварительно подогретом масле.

В виде масляных растворов выпускаются:

1. Витамины (раствор ретинола ацетата в масле 3,44%, 6,88%, 8,6%; раствор эргокальциферола в масле 0,0625%, 0,125%, 0,5%; раствор токоферола ацетата в масле 5%, 10% и 30%).

2. Препараты гормонов и их аналоги (тестостерона пропионат 1% или 5% в масле; раствор синестрола масляный 0,1% и 2%; раствор прогестерона 1% и 2,5% в масле; раствор диэтилстилбэстрола 3% и т.д.).

3. Анаболические стероиды (раствор ретаболила 5% в масле и т.д.).

4. Другие препараты:

- хлорофиллипт 2% раствор в масле. Антибактериальное средство;

- камфора 10% раствор в масле. Отвлекающее средство при лечении воспалительных заболеваний;

- камфора 20% раствор в персиковом или оливковом масле для инъекций. Стимулятор сосудо-двигательного центра;

- раствор нитроглицерина 1% в масле. Коронарорасширяющее средство;

Масло вазелиновое (парафин жидкий) - продукт переработки нефти, представляет собой смесь предельных углеводородов от С₁₀Н₂₂ до С₁₅Н₃₂. Это бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость, без вкуса и запаха. Масло вазелиновое практически нерастворимо в воде и спирте, но смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслами жирными (кроме касторового). Недостатками масла вазелинового является то, что оно не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарственных веществ. При нанесении на кожу масло вазелиновое в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что очень нежелательно при воспалительных процессах. Поэтому масло вазелиновое очень редко применяется в технологии неводных растворов, Более широко оно используется при изготовлении мазей.

Особенности изготовления растворов на димексиде

Димексид (диметилсульфоксид) - сероорганическое соединение, производное серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метильными группами. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость со специфическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с этанолом, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. Во всех соотношениях смешивается с водой. Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

В димексиде хорошо растворимы многих лекарственные вещества. Но интерес к этому растворителю связан не только с его растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные ткани, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид обладает местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют более широко применять его в технологии различных лекарственных форм: эмульсий, линиментов, отмечена также возможность снижения доз лекарственных веществ в растворах, изготовленных на димексиде.

Особенности:

- растворы готовят по массе;

- димексид обладает хорошей растворяющей способностью, поэтому подогревания не требует.

Растворы на димексиде готовят в аптечных условиях очень редко. Фармацевтическая промышленность выпускает только чистый димексид.

Следующий представитель группы нелетучих растворителей полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400) - продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды. Это бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе, практически не растворим в эфире. В ПЭО-400 хорошо растворимы лекарственные вещества мало или трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора.

ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применение в технологии растворов, предназначенных для лечения гнойных ран, весьма перспективно. Кроме того, ПЭО биологически безвреден и обладает антимикробной стабильностью. Недостатком ПЭО является то, что он несовместим со многими веществами, например, фенолом, резорцином, танином и др., поэтому перед технологическим процессом должна производиться проверка на совместимость с лекарственными веществами.

И последние представители из группы нелетучих растворителей это силиконовые жидкости - Эсилон-4 и Эсилон-5. Представляют собой полиэтиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры (С₂Н₅)₃ Si-O-Si(C₂H₅)n-O-Si(C₂H₅)₃, где среднее значение n равно соответственно 5 и 12. Они смешиваются во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым и маслами растительными, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Растворимость лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол растворяется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюдается для камфоры, фенола и др. Силиконовые жидкости применяют в качестве защитных средств для кожи, а также в виде примочек, лосьонов, кремов.

Технология растворов на комбинированных растворителях

В составе раствора могут быть выписаны разные органические растворители и лекарственные вещества, отличающиеся по своей растворимости в этих растворителях. При приготовлении таких растворов учитывают свойства лекарственных веществ и свойства отдельных растворителей (летучесть, вязкость) и выбирают наиболее целесообразные технологические приемы и последовательность технологических операций.

Обязательно обращают внимание на способы дозирования различных растворителей и, кроме того, учитывают объем, вытесняемый лекарственными веществами и в случает необходимости вычитают из объема того растворителя, который обладает наибольшей растворяющей способностью по отношению к данному лекарственному веществу.

4. Оценка качества неводных растворов

Проверка документации: расчеты количеств лекарственных веществ, растворителя, общий объем или масса лекарственной формы.

Проверка оформления (соответствие этикетки) и упаковки раствора (соответствие физико-химическим свойствам лекарственных веществ, герметичность и т.д.).

Органолептический контроль: цвет, запах.

Определяют отклонение в объеме или массе.

5. Перспективы совершенствования качества и технологии неводных растворов

Расширение ассортимента и сферы использования неводных растворов.

Ограничение применение этанола, в виду его фармакологической неиндифферентности и жирных масел, вследствие их прогоркания, ставит вопрос об их замене другими растворителями: этилолеатом, пропиленгликолем, силиконовыми жидкостями.

Использование комбинированных растворителей на основе воды очищенной, этанола, димексида и глицерина резко повышает растворимость многих малорастворимых веществ.

Создание терапевтических систем (сочетание неводных растворов с полупроницаемыми мембранами - прогестасерт).

Литература

ГФ Х и Х1 изд.

Приказы МЗ РФ № 308 от 21.10.97; № 328 от 23.08.99; № 214 от 16.07.97.

Технология лекарственных форм / Под ред. Кондратьевой Т.С.-М.Медицина.-1991. Т.1-С.206-221.

Технология лекарственных форм/ Под ред. Ивановой Л.А.-М.Медицина.-1991. Т.2-С.244-245, 249-261, 263-264, 317-320.

Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм / Под ред. Кондратьевой Т.С.-М.:Медицина.-1986.- С.34-35, 78-83.

Размещено на Allbest.ru

...