Лікарські препарати

Размещено на http://www.allbest.ru/

Зміст

Розділ 1. Загальна характеристика похідних піридину

1.1 Класифікація та синтез похідних піридину

1.2 Лікарські препарати, похідні піридину

Розділ 2. Похідні нікотинової кислоти

2.1 Загальна характеристика та властивості

2.2 Ідентифікація

2.3 Кількісне виявлення

Розділ 3. Похідні ізонікотинової кислоти

3.1 Загальна характеристика та властивості

3.2 Ідентифікація

3.3 Кількісне визначення

Розділ 4. Похідні тіоаміду ізонікотинової кислоти

4.1 Загальна характеристика та властивості

4.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Розділ 5. Похідні 2,6-диалкілпіридина

5.1 Загальна характеристика та властивості

5.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Розділ 6. Оксиметилпіридинові вітаміни та їх похідні

6.1 Загальна характеристика та властивості

6.2 Ідентифікація

6.3 Кількісне визначення

Розділ 7. Похідні 1,4-дигідропіридину

7.1 Загальна характеристика та властивості

7.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Список використаної літератури

Розділ 1. Загальна характеристика похідних піридину

1.1 Класифікація та синтез похідних піридину

У медичній практиці застосовують синтетичні похідні нікотинової (в-піридинкарбонової), ізонікотинової (г-піридинкарбонової) кислот, 2,6-диметилпіридину (2,6-лутідина). Основу їх хімічної структури становить піридин:

Піридин є структурною основою ізотіонікотіновой кислоти, 5-оксіметілпірідінових вітамінів і 1,4-дигідропіридину:

З їх похідних був здійснений синтез ряду лікарських речовин.

Вихідними продуктами для отримання піридинкарбонових кислот є рідкі речовини, що містяться в кам'яновугільній смолі - піколіни. Піколінову фракцію піддають фракційному поділу на б-, в- і г-піколіни:

піридин нікотиновий лікарський вітамін

Окисленням в-піколіну отримують нікотинову, а г-піколіну - ізонікотинової кислоти:



Під керівництвом ВНІХФІ були проведені дослідження з комплексного використання пиколиновой фракції кам'яновугільної смоли, що містить піколіни і 2,6-лутідин (2,6-диметилпіридин). Підсумком досліджень є розробка оптимальної схеми поділу цієї фракції і синтезу з в-піколіну нікотинової кислоти, діетіламіда нікотинової кислоти, нікодіну (М.В. Рубцов, Л.H. Яхонтов), а з г-піколіну - ізонікотинової кислоти та її похідних - оригінальних протитуберкульозних засобів - фтивазиду, метазиду, салюзиду, салюзиду розчинного (М.Н. Щукіна Г.Н. Першин, О.О. Макєєва, С.А. Вічканова та ін.). З 2,6-лутідина було отримано лікарську речовину антисклеротичної дії - пармідин (М.В. Рубцов, М.Д. Машковський, Л.Н. Яхонтов та ін.).

1.2 Лікарські препарати, похідні піридину

Ізоніазид - Isoniazidum.

Гідразид ізонікотинової кислоти. Білий кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, кислотах і лугах, важко - в спирті. Лікарські форми: таблетки, розчин для ін'єкцій. Протитуберкульозний засіб

Фтивазид - Phthivazidum.

3-Метокси-4-оксібензилиденгідразід ізонікотинової кислоти.

Світло-жовтий або жовтий дрібнокристалічний порошок зі слабким запахом ваніліну. Дуже мало розчинний у воді, легко розчинний у розчинах кислот і лугів з посиленням забарвлення.

Лікарська форма: таблетки

Метазід - Methazidum.

2,2-Метилен-біс-гідразид кислоти ізонікотинової.

Білий або білий з кремуватим відтінком кристалічний порошок. Практично не розчиняється у воді, спирті і хлороформі, легко розчинний у розведених неорганічних кислотах. Лікарська форма: таблетки. Протитуберкульозний засіб

Етіонамід - Ethiouamidoin.

2-Етилпіридин-4-карботіоамід або 2-етил-4-тіокарбамоїл-4-піридин, Жовтий кристалічний або дрібнокристалічний порошок. Практично не розчиняється в воді, розчиний в метанолі, мало розчинний в етанолі, дуже мало розчинний в ефірі. Лікарська форма: драже. Протитуберкульозний засіб

Протіопамід - Protionanndum.

2-Пропил-4-піридинкарботіоамід. Жовтий кристалічний або дрібнокристалічний порошок. Практично не розчиняється у воді, розчинний у метанолі, мало розчинний а етанолі, дуже мало розчинний в ефірі. Лікарська форма: драже. Протитуберкульозний засіб.

Ніаламід - Nialamidum.

2-(2-Бензилкарбамоїл)-етилгідразид ізонікотинової кислоти.

Білий або білий зі слабким жовтуватим відтінком дрібнокристалічний порошок. Мало розчинний у воді, важко - в спирті. Лікарська форма: таблетки. Антидепресант

Кислота нікотинова - Acidum nicotinicum.

Піридин-3-карбонова кислота.

Білий кристалічний порошок. Важко розчинний у холодній воді, розчинний в гарячій воді, розчинах кислот і лугів. Форми випуску: порошок, таблетки, розчин для ін'єкцій. Вітамін РР

Нікотинамід - Nuofinamidiim.

Амід кислоти нікотинової.

Білий кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, спирті, розчинах кислот і лугів. Лікарські форми: таблетки, розчин для ін'єкцій. Вітамін РР

Діетиламід нікотинової кислоти - Diaelhylamiduin acidi nicoimici.

Масляниста рідина жовтого коліру з своєрідним запахом. Змішується з водою і спиртом. Лікарська форма: 25% розчин під назвою «Кордіамін». Аналептік

Пікамілон - Pfeamilomim.

Натрієва сіль N-нікотиноїл-4-аміномасляної кислоти.

Білий кристалічний порошок. Легко розчинний а воді і спирті, практично не розчинний у хлороформі. Лікарська форма: таблетки. Ноотропний засіб

Піридоксина гідрохлорід - Pyridoxini hydrochloridum.

2-Метил-3-окси-4,5-діаксіметілпіридину гідрохлорид.

Білий дрібнокристалічний порошок. Легко розчинний у воді, важко розчинний у спирті. Лікарські форми: порошок, таблетки, розчини для ін'єкцій. Вітамін В₆

Піридоксальфосфат - Pyridoxalphosphatum.

5-(2-Метил-3-окси-4-формілпірідін) - метилфосфорна кислота. Світло-жовтий кристалічний порошок. Нестійкий на світлі. Мало розчинний у воді, практично не розчиняється у спирті. Лікарська форма: ліофілізований порошок в ампулах. Вітамін В₆

Піридитол - Pyriditoium.

Біс-(2-Метил-3-окси-4-оксиметил-5-метилпіридил)-дисульфида дигідрохлорид, гідрат.

Білий або білий зі злегка жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Легко розчинний у воді, мало розчинний у спирті. Лікарська форма: таблетки. Ноотропний засіб.

Пармідин - Parmidinum.

Біс-N-Метілкарбаміновий ефір 2,6-біс-оксіметалпірідіна.

Білий кристалічний порошок. Мало розчинний у воді, важко - в спирті. Лікарська форма: таблетки. Ангіопротектор.

Емоксипін - Einoxypimim.

3-Окси-6-метил-2-етилпіридина гідрохлорид. Білий з кремуватим відтінком кристалічний порошок. Легко розчинний у воді. Лікарська форма: розчин для ін'єкцій. Антиоксидант, ангіопротектор, антикоагулянт

Ніфедипін - Nifedipinum.

2,6-Диметил-4-(2'-нітрофеніл)-1,4-дигідропіридин-3,3-дикарбонової кислоти диметиловий ефір або 1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(2-нітрофеніл)-3,5-піридиндикарбонової кислоти диметиловий ефір.

Жовтий кристалічний порошок. Практично не розчиняється у воді. Лікарська форма: таблетки (драже). Антиангінальний, гіпотензивний засіб

Форидон - Foridonum.

Диметиловий ефір 2,6-диметил-4-(2-(дифторметокси)фенил]-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбонової кислоти.

Білий флюоресциюючий, із зеленуватим відтінком, кристалічний порошок без запаху. Практично не розчиняється у воді, мало розчинний в ефірі, розчинний у спирті, легко розчинний у хлороформі. Лікарська форма: таблетки. Антиангінальний та гіпотензивний засіб.

Амдодіпін - Amlodipinum.

2-[{2-Аміноетокси)метил]-4-(2-хлорфеніл)-1,4-дигідро-6-метил-3,5-піридиндикарбонової кислоти 3-етил-5-метиловий ефір.

Білий кристалічний порошок. Мало розчинний у воді, розчинний в етанолі. Лікарська форма: таблетки.

Розділ 2. Похідні нікотинової кислоти

2.1 Загальна характеристика та властивості

Кислота нікотинова, або вітамін РР, була отримана ще в 1867 р, але її специфічну вітамінну дію встановлено лише в 1937 р У медичній практиці застосовують не тільки кислоту нікотинову, але і ряд лікарські речовин, які є її похідними: нікотинамід, нікетамід (діетиламід нікотинової кислоти), пікамілон, що поєднує в молекулі ГАМК і кислоту нікотинову.

Загальна формула похідних нікотинової кислоти:

Відомі різні шляхи синтезу кислоти нікотинової, але промислове значення має спосіб її отримання з в-піколіну.

Економічний спосіб синтезу нікотинаміду заснований на пропущенні газоподібного аміаку через суміш нікотинової кислоти і водного розчину аміаку при 180-185 °С:

Діетиламід нікотинової кислоти (нікетамід) отримують, діючи на нікотинову кислоту диетиламіном у присутності трихлороксида фосфору (V). Проміжними продуктами є хлорангідрид нікотинової кислоти і гідрохлорид діетиламіда нікотинової кислоти:



За фізичними властивостями лікарські речовини різняться між собою. Три з них (кислота нікотинова, її амід і пікамілон) - білі кристалічні речовини, а одна - нікетамід - рідина, що змішується у всіх співвідношеннях з водою, етанолом, ефіром, хлороформом.

Нікотинамід легко розчинний у воді, пікамілон легко розчинний у воді, помірно розчинний в етанолі, кислота нікотинова помірно розчинна у воді, мало - в етанолі. В ефірі і хлороформі всі вони практично нерозчинні або дуже мало розчиняються.

Кислота нікотинова має амфотерний характер через наявність атома азоту в піридиновому циклі (основні властивості) і рухомого атома водню в карбоксильної групі (кислотні властивості). У похідних нікотинової кислоти переважають основні властивості, так як водень в карбоксильній групі заміщений азотвмісними радикалами.

Зберігають кислоту нікотинову, пікамілон і нікотинамід в добре закупореній тарі, що охороняє від дії світла, у сухому, зашишенном від світла місці. Нікетамід зберігають у захищеному від світла місці в бутлях оранжевого скла. Кислота нікотинова, нікетамід і пікамілон відносяться до списку Б.

Кислоту нікотинову та нікотинамід застосовують як вітамінні препарати. Вони є специфічними протипелагричними засобами, а також мають судинорозширювальну дію. Призначають при пелагрі всередину по 0,1 г на прийом, при інших захворюваннях і для профілактичних цілей - по 0,015-0,05 г нікетаміду у вигляді 25%-ого водного розчину застосовують в медичній практиці під назвою Cordiaminum - кордіамін як стимулятора центральної нервової системи і аналептичного засобу. Пікамілон - вазоактивний і ноотропний засіб. Призначають його при гострих порушеннях або хронічній недостатності мозкового кровообігу, вегетосудинної дистонії, а також для підвищення стійкості до фізичних навантажень по 0,02-0,05 г 2-3 рази на день протягом 1-2 міс.

2.2 Ідентифікація

Справжність похідних кислоти нікотинової ФС рекомендує підтверджувати методами ІЧ- і УФ-спектрофотометрії.

ІЧ-спектри, зняті в таблетках, спресованих з бромідом калію, або в вазеліновій олії (пікамілон), повинні мати повний збіг смуг поглинання та їх інтенсивності з доданими до ФС малюнками спектрів.

УФ-спектр 0,002%-ого розчину кислоти нікотинової в 0,1 М розчині гідроксиду натрію повинен мати в області 230-320 нм максимуми поглинання при 258, 264, 270 нм; мінімум поглинання при 240 нм і два плеча в області 240-258 нм.

УФ-спектр 0,0025%-ого розчину нікетаміду в 0,01 М розчині соляної кислоти в області 220-350 нм має максимум поглинання при 264 нм і мінімум - при 243 нм. Нікотинамід в 0,1 М розчині соляної кислоти має максимум поглинання при 261 нм.

Ддя випробування автентичності кислоти нікотинової та її похідних НД рекомендує реакції, засновані на піролізі, лужному гідролізі, виявленні ядра піридину і третинного атома азоту в молекулі, на соле- і комплексоутворенні, кислотно-основних властивостях розчинів.

Реакції розкладу кислоти нікотинової та нікотинаміду відбуваються при нагріванні з кристалічним карбонатом натрію. Утворюється піридин, який легко виявити за характерним запахом:



До цієї ж групи належать реакції розкладання похідних нікотинової кислоти, що відбуваються при їх нагріванні в розчинах гідроксидів лужних металів. Нікотинамід розкладається з утворенням аміаку, який можна виявити за запахом або за посиніння вологою червоною лакмусового паперу:

Нікетамід в цих умовах розкладається з утворенням діетиламіну, який має характерний запах:

По продуктах розкладання в сильнолужному середовищі можна відрізнити кислоту нікотинову від її похідних. Кислота нікотинова завдяки кислотним властивостям її розчинів утворює забарвлені нерозчинні солі, наприклад, з іонами міді (II) - осад синього кольору (нікотинат міді). В якості реактиву ФС рекомендує ацетат міді:



Якщо цю реакцію виконувати у присутності тіоціанату амонію, то виходить потрійна комплексна сполука, забарвлена в зелений колір. Аналогічну комплексну сполуку та потрійну комплексну сіль дає в цих умовах нікетамід:

Характерні забарвлені продукти утворюють похідні нікотинової кислоти (як і інші похідні піридину) з 2,4-динітрохлорбензолом в спиртовому середовищі після додавання розчину гідроксиду натрію. У лужному середовищі відбувається утворення нестійкої солі піридинію, що має жовте забарвлення, яка після розмикання циклу перетворюється на похідне глутаконового альдегіду (поліметинові сполуки), забарвлене в бурий або червоний колір з різними відтінками. Потім забарвлення поступово зникає, так як в результаті гідролізу утворюються 2,4-динітроанілін і глутаконовий альдегід (жовтого кольору):

Солі пірідініевих основ (поліметинові основи) утворюються і при використанні таких реагентів, як тіоціанат брому (бромродан), тіоціанат хлору (хлорродан), ціанід брому, хлороформ, хлоралгідрат. Тіоціанат брому отримують при додаванні до бромної воді тіоціаната амонію до знебарвлення:

У присутності зазначених реагентів при нагріванні в лужному середовищі відбувається розмикання піридинієвого циклу:

При наступному додаванні первинних ароматичних амінів (анілін, прокаїн, сульфацил-натрій) відбувається конденсація з утворенням глутаконового альдегіду і виходять шіффові основи, забарвлені в жовтий, оранжевий або червоний колір:

Ця кольорова реакція може бути використана для ідентифікації кислоти нікотинової, нікотинаміду та інших похідних піридину.

Загальною на похідні піридину (та інші третинні аміни) є кольорова реакція з лимонною кислотою і оцтовим ангідридом. При нагріванні на водяній бані пікамілона з цими реактивами з'являється фіолетове забарвлення.

Пікамілон дає характерну реакцію на іон натрію (забарвлення безбарвного полум'я в жовтий колір) і на наявність ГАМК, що утворюється при лужному гідролізі. Кип'ятять протягом 15 хв пікамілон, розчинений у розчині гідроксиду натрію, нейтралізують (за фенолфталеїном) хлороводневою кислотою, додають нінгідрин. Після нагрівання з'являється синьо-фіолетове забарвлення (загальна реакція на амінокислоти).

При випробуванні на чистоту встановлюють допустимий вміст домішок вихідних продуктів синтезу або розкладання. В кислоті нікотинової за допомогою еталона №66 встановлюють допустимий вміст 2,6- і 2,5-піридиндикарбонових кислот. Методом ТШХ на пластинках Силуфол УФ-254 в пікамілоні виявляють вміст домішки ГАМК (не більше 0,1%), а також інші сторонні домішки.

2.3 Кількісне виявлення

Для кількісного визначення кислоти нікотинової використовують кислотні властивості її водних розчинів. Наважку кислоти нікотинової розчиняють в гарячій воді (так як в холодній воді вона помірно розчинна) і після охолодження титрують 0,1 М розчином гідроксиду натрію до утворення натрієвої солі (індикатор фенолфталеїн):

Кислоту нікотинову можна визначити йодометрично після осадження нікотината міді:



Для кількісної оцінки нікотинаміду і нікетаміду використовують два методи визначення азоту в органічних сполуках. Можна застосувати розглянуті реакції розкладання при випробуванні автентичності в сильнолужному середовищі. Утворені при розкладанні аміак або діетиламін кількісно відганяють у приймач, що містить розчин борної кислоти. У приймачі при визначенні нікотинаміду утворюється тетрагідроксіборат амонію:

Його відтитровивають за допомогою 0,1 М розчину соляної кислоти:

При визначенні нікотинаміду відбувається утворення тетрагідроксибората діетиламіну, який титрують аналогічно.

Визначення нікотинаміду і нікетамід можна виконати і після попереднього розкладання кип'ятінням в 50%-ому розчині сірчаної кислоти. На утворений сульфат амонію діють гідроксидом натрію і відганяють виділений аміак в приймач, що містить розчин борної кислоти, тобто проводять визначення за методом Кьельдаля.

Нікотинамід кількісно визначають методом неводного титрування. Основні властивості підсилюють, розчиняючи його в оцтовому ангідриді, а потім титрують 0,1 М розчином хлорної кислоти (індикатор кристалічний фіолетовий):



Аналогічно відповідно до вимог ФС кількісно визначають пікамілон, використовуючи як розчинник суміш оцтового ангідриду і крижаної оцтової кислоти.



Розділ 3. Похідні ізонікотинової кислоти

3.1 Загальна характеристика та властивості

У гідразиду ізонікотинової кислоти і його похідних (гідразонів), на відміну від аналогічних похідних нікотинової кислоти, була виявлена ??висока протитуберкульозна активність. Гідразиди являють собою продукти взаємодії гідразинів з кислотами, а гідразони - продукти взаємодії гідразинів (гідразидів) з альдегідами (кетонами):

Роботи в області синтезу і дослідження гідразидів і гідразонів як протитуберкульозних засобів були розпочаті в 1951 р. в ВНІХФІ під керівництвом М.Н. Щукіної. Синтезовано близько 100 різних сполук, з яких застосовують з ніазід, фтивазид, метазидид.

Ізоніазид отримують, перетворюючи ізонікотинової кислоти в хлорангідрид, а потім в етиловий ефір. Останній поєднують з гідразином:

Ізоніазид (гідразид ізонікотинової кислоти) - вихідний продукт для отримання інших похідних ізонікотинової кислоти.

Синтез фтивазиду здійснюють з гідразиду ізонікотинової кислоти і ваніліну (3-метокси-4-оксібензальдегід):



Гідразид ізонікотинової кислоти є джерелом синтезу його карбамоїлпохідних, зокрема вітчизняного лікарського речовини ніаламід, що представляє собою 2-[2-(бензілкарбамоїл)-етил]гідрат ізонікотинової кислоти.

Синтезують ніаламід за схемою:

Ніаламід на відміну від розглянутих похідних ізонікотинової кислоти не володіє протитуберкулезною дією. Приєднання до гідразинових частини молекули радикала, що включає карбамоїльную групу, призвело до створення антидепресанту - інгібітора моноаміноксидази.

За фізичними властивостями похідні ізонікотинової кислоти являють собою кристалічні порошки білого, світло-жовтого або жовтого кольору. Фтивазид відрізняється вираженим жовтим забарвленням і запахом ваніліну.

Ізоніазид легко розчинний у воді, помірно розчинний у етанолі. Ніаламід мало розчинний, фтивазид практично не розчиняється у воді. У етанолі фтивазид дуже мало розчинний, а ніаламід - помірно розчинний. У хлороформі ніаламід мало розчинний, ізоніазид - дуже мало розчинний. Ніаламід і фтивазид легко розчиняються в мінеральних кислотах. Фтивазид розчинний у розчинах їдких лугів.



Лікарські речовини, похідні ізонікотинової кислоти, мають здатність до таутомерних перетворень:

При цьому вони можуть проявляти в розчинах як кислотні, так і основні властивості, які характеризуються константами іонізації. Так, наприклад, ізоніазид при pH нижче 1,6 проявляє себе в розчині як основа, а при pH 13,15 і вище - як кислота. В області значень pH від 6,6 до 8,1 на 99% ізоніазид буде знаходитися в неіонізованій формі. Виходячи з цього, підбирають індикатори для кислотно-основного титрування, а потім умови визначення похідних ізонікотинової кислоти спектрофотометричним методом.

Похідні ізонікотинової кислоти зберігають за списком Б в добре закупореній тарі, в прохолодному, захищеному від світла, сухому місці.

Застосовують як протитуберкульозні засоби всередину: ізоніазид по 0,3 г, а фтивазид по 0,5 г 2-3 рази на день. Ніаламід застосовують у психіатричній практиці при депресивних станах різних форм у вигляді таблеток (драже) по 0,025 г.

3.2 Ідентифікація

Справжність ізоніазиду і фтивазиду встановлюють за ІЧ-спектрами, знятим у вазеліновій олії, в області 3700-400 см^-1. Вони повинні повністю збігатися з смугами поглинання доданого до ФС спектра з положень і интенсивностям смуг.

У ФС включені способи ідентифікації похідних ізонікотинової кислоти за УФ-спектрами поглинання. Розчин ізоніазиду в 0,1 М розчині соляної кислоти в області 220-350 нм має максимум поглинання при 266 нм і мінімум поглинання при 234 нм, ніаламід в тому ж розчиннику - максимум поглинання при 267 нм і мінімум поглинання при 236 нм. Питомий показник поглинання 0,002%-ого розчину ніаламіду в хлороводневій кислоті дорівнює 185-195. УФ-спектр розчину фтивазиду в хлороводневій кислоті в області 215-400 нм має максимуми поглинання при 229, 274, 309 нм і мінімуми поглинання при 247 і 298 нм.

Випробування на справжність та кількісне визначення похідних ізонікотинової кислоти засновані на хімічних реакціях, зумовлених наявністю в їх молекулах циклу піридину і гідразину, а також реакціях гідролізу, кислотно-основних та відновлювальних властивостях.

Справжність похідних ізонікотінової кислоти встановлюють, використовуючи як реактив 2,4-динітрохлорбензол. Після кип'ятіння лікарської речовини і реактиву в етанолі, охолодження та додавання розчину гідроксиду натрію з'являється буро-червоне (ізоніазид) або жовто-буре (фтивазид) забарвлення, яке посилюється або змінюється при стоянні. Це загальна реакція на піридиновий цикл. Піридиновий цикл в молекулі ніаламіду виявляють, нагріваючи препарат на киплячій водяній бані з оцтовим ангідридом у присутності лимонної кислоти; суміш набуває вишневе забарвлення.

Відомі й інші кольорові реакції на похідні ізонікотинової кислоти. В якості реактивів використовуються нінгідрин у присутності гідроксиду натрію, розведена сірчана або хлороводнева кислота, концентрована сірчана кислота, суміш камфори або тимолу з концентрованою сірчаною кислотою, розчин дихромата калію в розведеній сірчаній кислоті. Як і інші сполуки третинного азоту, похідні ізонікотинової кислоти утворюють забарвлені осади з розчином фосфорномолібденової кислоти і деякими іншими осаджувальними (загальноалкалоїдними) реактивами.

Для випробування автентичності ізоніазиду і ніаламіду використовують відновні властивості, обумовлені наявністю залишку гідразину в їх молекулах.

При взаємодії ізоніазиду з аміачним розчином нітрату срібла виділяється сірого кольору осад, а при нагріванні на стінках посудини осідає срібло, відбувається реакція «срібного дзеркала»:

Ідентифікувати ізоніазид можна також за характерною кольорової реакції з розчином сульфату міді (II). Спочатку утворюється мідна комплексна сіль ізоніазиду (блакитного кольору), а потім відбувається гідроліз і окислення гідразида сіллю міді (II), що супроводжується зміною забарвлення розчину від блакитного до смарагдово-зеленого і брудно-жовтого. Спостерігається виділення бульбашок газу (азоту), а іон міді (II) відновлюється до оксиду міді (I):

Ізоніазид дає кольорову реакцію з лужним розчином нітропрусида натрію. З'являється оранжеве забарвлення, яке після додавання соляної кислоти переходить у вишневе.

Гідразин, що утворюється при лужному гідролізі ізоніазиду, виявляють кольоровою реакцією з п-диметиламінобензальдегідом в кислому середовищі. Виникає жовто-оранжеве забарвлення, зумовлена ??конденсацією альдегіду і гідразину з утворенням хіноїдного катіона:



Ізоніазид ідентифікують за утворенням фтивазиду при додаванні гарячого розчину ваніліну. Утворений при стоянні жовтий осад після перекристалізації з етанолу і висушування повинен мати температуру плавлення близько 227 °С.

Фтивазид, володіючи амфотерними властивостями, розчиняється як в розчинах гідроксидів (за рахунок наявності в молекулі фенольного гідроксилу), так і в кислотах (за рахунок третинного азоту). При цьому утворюються феноксид або солі, що мають різне забарвлення. Ці властивості використовують для випробування його автентичності. Так, спиртовий розчин фтивазиду від додавання розчину лугу набуває оранжево-жовтого забарвлення. Подальше поступове додавання розчину соляної кислоти призводить спочатку до послаблення, а потім до посилення забарвлення до оранжево-жовтого (за рахунок утворення четвертинної солі з атомом азоту в піридиновому циклі):

При нагріванні розчину фтивазиду в розведеною соляної кислоті відбувається його гідроліз з утворенням гідразину, ізонікотинової кислоти і ваніліну. Ванілін легко виявити за характерним запахом:



Ванілін можна ідентифікувати за допомогою хімічних реакцій на альдегіди з використанням як реактивів первинних ароматичних амінів.

При випробуванні на чистоту встановлюють допустимі межі домішок вихідних продуктів синтезу і гідролізу. В ізоніазиді методом ТШХ на пластинках Силуфол або Сорбфіл УФ-254 виявляють домішки вільного гідразину (не більше 0,02%). Тим же методом визначають сторонні домішки (не більше 1%) в ніаламіді. У фтивазиді виявляють присутність домішок гідразиду ізонікотинової кислоти (нітритометричним методом) і ваніліну (нейтралізацією 0,05 М розчином гідроксиду натрію водного витягу за фенолфталеїном).

3.3 Кількісне визначення

Кількісне визначення ізоніазиду і фтивазиду виконують методом неводного титрування 0,1 М розчином хлорної кислоти (індикатор кристалічний фіолетовий). Ізоніазид попередньо розчиняють у суміші крижаної оцтової кислоти і оцтового ангідриду, а фтивазид - у суміші мурашиної кислоти і оцтового ангідриду (2:30). У разі фтивазиду процес йде за схемою:



Ряд методик кількісного визначення ізоніазиду і фтивазиду заснований на окислюванні продуктів гідролізу, наприклад при використанні йодометрии. Окислення ведуть йодом в слабколужному середовищі:

Ізоніазид визначають також броматометричним методом в солянокислому середовищі:

Надлишок брому встановлюють йодометричним методом.

До цієї ж групи належать способи визначення, засновані на застосуванні ванадатометричного і церіметричного методів. Оксидиметричні методи визначення ізоніазиду засновані також на дії дихроматом калію, надлишок якого титрують розчином солі Мора, або хлораміном Т з йодометричним титруванням надлишку окислювача. Фтивазид кількісно визначають йодатометричним методом після попереднього гідролізу в солянокислому середовищі. Виділений при гідролізі гідразин окислюють йодатом калію в присутності хлороформу. Утворений йод витягають хлороформом. При подальшому титруванні йод перетворюється в безбарвний йоду хлорид (шар хлороформу знебарвлюється):



З інших хімічних методів для кількісного визначення ізоніазиду використовують нітритометрію. Розроблено уніфікований спосіб кількісного визначення ізоніазиду, фтивазиду та інших похідних ізонікотинової кислоти, заснований на застосуванні нітритометрії з внутрішніми індикаторами. Можна припустити, що при впливі на ізоніазид нітритом натрію відбувається утворення азиду ізонікотинової кислоти:

Кількісне визначення ніаламіду виконують нітритометричним методом, використовуючи внутрішній індикатор - суміш тропеоліну 00 і метиленового синього.

Визначення грунтується на утворенні нітрозопохідного ніаламіду:

Зворотне аргентометричне визначення ізоніазиду засноване на утворенні комплексів з солями міді та кадмію. Ізоніазид можна визначити непрямим комплексонометричним методом за допомогою йодвісмутата калію.

Фотометричні методи визначення похідних ізонікотинової кислоти засновані на утворенні забарвлених продуктів з ванадатом амонію, 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноном та 1,2-нафтохінон-4-сульфонатом натрію. В якості реактивів для фотометричного визначення ізоніазиду використовують також реакції з п-диметиламінобензальдегідом, пірокатехіном в лужному середовищі, 9-хлоракридином, фторборатом п-нітрофенілдіазонія, глутаконовим альдегідом, хлоридом трифенілтетразолієм та іншими реактивами. Спектрофотометричне визначення можна виконати і за власним поглинанням в 0,1 М розчині соляної кислоти при 267 нм (ізоніазид, ніаламід), 274 нм (фтивазид).

Розділ 4. Похідні тіоаміду ізонікотинової кислоти

4.1 Загальна характеристика та властивості

В результаті проведених досліджень було встановлено, що протитуберкульозну активність проявляють похідні не тільки ізонікотинової, а й тіоізонікотинової кислоти:

Застосовують лікарські речовини, похідні тіоаміду ізонікотинової кислоти - ці етіонамід і протіонамід, що відрізняються тільки радикалом в б-положенні.

Етіонамід синтезують з 2-етил піридину за схемою:

Синтез Протіонамід відрізняється лише тим, що в якості вихідного продукту синтезу беруть 2-пропілпіридин.

За фізичними властивостями етіонамід і протіонамід являють собою кристалічні речовини жовтого кольору. Подібність в хімічній структурі обумовлює їх практичну ідентичність в фізичних і хімічних властивостях. Відрізнити етіонамід від протіонаміду можна тільки за температурою плавлення. Обидва лікарських препарата практично нерозчинні у воді, розчинні в етанолі і метанолі, мало розчиняються в ефірі і хлороформі.

Зберігають етіонамід і протіонамід за списком Б в щільно закупореній тарі, що охороняє від дії світла, у сухому місці. Етіонамід зберігають при температурі не вище 30 °С. Він менш стійкий, ніж протіонамід. Під дією світла етіонамід темніє. Його розчини стійкі при pH 3-6, у більш кислому або лужному середовищі він гідролізується.

Етіонамід і протіонамід - протитуберкульозні засоби. Вони менш активні, ніж ізоніазид і стрептоміцин, але діють на стійкі до них мікобактерії. Призначають для лікування різних форм туберкульозу всередину у вигляді таблеток і драже по 0,25 г.

4.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Справжність етіонаміду і протіонаміду встановлюють за ІЧ-спектрами, порівнюючи смуги поглинання і їх інтенсивність зі спектром порівняння або зі спектром стандартного зразка в області 4000-625 см^-1.

УФ-спектри розчинів з концентрацією 10 мкг/мл в етанолі в області 230-360 нм мають максимуми поглинання у етіонаміду при 290 нм, а протіонаміду - при 291 нм. Оптична щільність при довжині хвилі близько 290 нм приблизно дорівнює 0,42 у етіонаміду і близько 0,78 - у протіонамід. В 0,1 М розчині соляної кислоти етіонамід має два максимуми - при 230 і 278 нм.

Для встановлення автентичності використовують також хімічні реакції, засновані на виявленні продуктів розкладання.

При нагріванні суміші етіонаміду або протіонаміду з хлороводневою кислотою виділяються пари сірководню, які забарвлюють в чорний колір папір, просочений розчином ацетату свинцю:



При нагріванні етіонаміду з розчином гідроксиду натрію виділяється аміак:

Утворений при подальшому нагріванні сульфід-іон виявляють за допомогою розчину нітропрусиду натрію (червоно-фіолетове забарвлення).

Після нагрівання до плавлення в пробірці сухої суміші етіонаміду (0,05 г) і 2,4-динітрохлорбензолу (0,1 г), наступного охолодження і додавання спиртового розчину гідроксиду калію з'являється червоне або оранжево-червоне забарвлення (реакція на піридиновий цикл).

Сторонні домішки (не більше 0,5%) визначають методом ТШХ, використовуючи в якості сорбенту силікагель, рухомої фази - суміш хлороформу і метанолу (90:10). Детектують плями на хроматограмі УФ-світлом (254 нм).

Кількісне визначення етіонаміду і протіонаміду виконують методом неводного титрування, використовуючи як розчинник крижану оцтову кислоту і титрант - 0,1 М розчин хлорного кислоти (індикатор кристалічний фіолетовий). Фармакопея США рекомендує визначати вміст етіонаміду спектрофотометричним методом при довжині хвилі 290 нм (розчинник метанол), порівнюючи зі стандартним зразком.



Розділ 5. Похідні 2,6-диалкілпіридина

5.1 Загальна характеристика та властивості

До цієї групи належить антиатеросклеротичний засіб - пірикарбат (пармідин), структурною основою якого є 2,6-біс-оксиметил піридин, і емоксипін, похідне 6-метил-2-етил піридину:

Синтез пірикарбату заснований на використанні як вихідного продукту 2,6-лутідина, який окислюють до дипіколінової кислоти і отримують її дибутиловий ефір. Останній відновлюють боргідридом натрію до 2,6-біс-оксиметил піридину і дією метил ізоціаната отримують пірикарбат:

З точки зору хімічної будови пірикарбат являє собою подвійний ефір метилкарбамінової кислоти (уретан), а емоксипін - 3-оксипохідне 2,6-диалкілпіридина.

Пірикарбат і емоксипін - білі кристалічні речовини, що розрізняються по розчинності. Пірікарбат, подібно іншим уретанам, дуже мало розчинний у воді, помірно розчинний в етанолі, розчинний у метанолі і хлороформі. Емоксипин, як і інші гідрохлориди, легко розчинний у воді, етанолі і хлороформі, практично нерозчинний в ефірі.

Зберігають пірикарбат і емоксипін в сухому, захищеному від світла місці. Емоксипин віднесений до списку Б.

Пірикарбат володіє ангіопротекторною активністю, емоксипін є антиоксидантом, виявляє ангіопротекторну і антиагрегаційну активність. Застосовують пірикарбат в комплексній терапії для лікування атеросклерозу. Випускають в таблетках по 0,25 г і у вигляді 5%-ої мазі.

Емоксипін застосовують при внутрішньоочних і постревматичних крововиливах, діабетичній ретинопатії, тромбозах судин сітківки, а також при лікуванні захворювань, що супроводжуються гіпоксією. Призначають у вигляді 1%-ого розчину внутрішньовенно і внутрішньом'язово, а при очних захворюваннях - субкон'юнктівально, ретробульбарно і парабульбарно.

5.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Для встановлення автентичності знімають УФ- і ІЧ-спектри пірикарбату і емоксипину.

ІЧ-спектри, зняті у вигляді суспензії у вазеліновій олії в області 4000-400 см^-1, повинні повністю збігатися за положенням смуг поглинання з малюнками спектрів, доданими до ФС.

УФ-спектр 0,002%-ого розчину пірикарбату в хлороводневій кислоті повинен мати максимум поглинання при 268 нм. Розчин емоксипину в боратному буфері (pH 8) в області 220-350 нм має два максимуми - при 250 і 325 нм і два мінімуми поглинання - при 230 і 270 нм.

Для випробувань похідних 2,6-диалкілпіридина використані хімічні реакції, засновані на наявності в їх молекулах атома азоту, фенольного гідроксилу, метилуретанової, нітрогрупи, а також зв'язаної соляної кислоти.

Наявність у молекулі пірикарбату третинного атома азоту встановлюють за допомогою кольорової реакції, яку проводять при нагріванні з лимонною кислотою і оцтовим ангідридом. З'являється жовте забарвлення, що поступово переходить через світло-червоне у вишнево-червоне. Наявність N-метилуретанового угрупування встановлюють, гідролізуючи пірикарбат при кип'ятінні у присутності гідроксиду натрію. Виділяється метиламін, який виявляють по запаху або за зміною в синій колір забарвлення червоною лакмусового паперу:

Присутність у емоксипину зв'язаного гідрохлориду підтверджують за допомогою реакції на хлориди.

Сторонні домішки визначають методом ТШХ на пластинках Силуфол УФ-254, використовуючи для пірикарбату систему розчинників хлороформ-метанол (15:5), а для емоксипину - бензол-етанол-розчин аміаку (45:13:1), детектують УФ-світлом (254 нм).

Кількісно пірикарбат визначають методом неводного титрування в середовищі крижаної оцтової кислоти з використанням як титранту 0,1 М розчину хлорної кислоти (індикатор кристалічний фіолетовий). Емоксипин визначають тим же методом, використовуючи той же титрант і індикатор. Однак розчинником служить суміш безводної мурашиної кислоти і оцтового ангідриду (1:50):

Розділ 6. Оксиметилпіридинові вітаміни та їх похідні

6.1 Загальна характеристика та властивості

До похідних піридину належить група вітамінів В₆, або оксиметилпіридинових вітамінів. Вони містяться в різних рослинах і органах тварин. Найбільша їх кількість знаходиться в дріжджах, неочищених зернах злаків, картоплі, овочах, м'ясі, рибі, молоці, печінці тріски і великої рогатої худоби, яєчному жовтку.

Речовину, що володіє В₆-вітамінною активністю, отримано в нашій країні в 1937 р з дріжджів. Потім було встановлено, що вітамін В₆ - це не одна, а кілька подібних за хімічною структурою речовин, загальна формула яких:

Характерна властивість вітамінів групи В₆ - їх здатність взаємоперетворюватись один в одного за схемою:

Процес перетворення може йти у зворотному напрямку.

Основним лікарською речовиною вітамінів групи В₆ є піридоксину гідрохлорид. Порівняно нескладна хімічна структура дозволить здійснити синтез піридоксину з аліфатичних сполук. Відомо багато різних варіантів синтезу. Найбільш ефективний з них заснований на циклізації N-форміл-D,L-аланіну в похідне оксазолу, подальшої його ціклоконденсації з ефіром 1,4-бутендіонової кислоти. Отриманий біцикл в кислому середовищі розщеплюється і дегідратується в похідне піридину, яке гідрується до піридоксину:

Застосовують також фосфорний ефір піридоксалю - піридоксальфосфат, що є коферментною формою піридоксину.

За фізичними властивостями вони відрізняються один від одного.

Піридоксину гідрохлорид важко розчинний в етанолі, легко розчинний у воді, піридоксальфосфат повільно і мало розчинний у воді, але практично не розчиняється в етанолі і хлороформі.

Піридоксину гідрохлорид зберігають у добре закупорених банках оранжевого скла в прохолодному місці. Піридоксальфосфат більш стійкий, тому його зберігають у сухому, захищеному від світла місці при кімнатній температурі.

Піридоксину гідрохлорид (вітамін В₆) застосовують при токсикозах у вагітних, різних видах паркінсонізу, хореї, пелагрі, гострих і хронічних гепатитах, деяких шкірних та інших захворюваннях. Призначають всередину, внутрішньом'язово і внутрішньовенно по 0,02-0,05-0,1 г на добу.

Показання для застосування піридоксальфосфату, що представляє собою кофермент вітаміну В₆, аналогічні. Призначають його у вигляді таблеток по 0,01 і 0,02 г.



6.2 Ідентифікація

Встановити справжність піридоксину гідрохлориду та піридоксальфосфату можна по УФ-спектрами. Їх розчин: у фосфатному буферному розчині (pH 7) мають в області 280-450 нм максимуми поглинання: у піридоксину гідрохлориду - при 254 і 324 нм, у піридоксальфосфату - при 330 і 388 нм.

Випробування цих лікарських речовин (по ФС) засновані на хімічних властивостях, обумовлених наявністю в молекулах пиридинового циклу, фенольного гідроксилу, альдегідної групи, атомів азоту, фосфору, зв'язаної соляної кислоти.

Фенольний гідроксил виявляють за допомогою іона заліза (III) (червоне забарвлення, що зникає від додавання розведеної сірчаної кислоти). Наявність фенольного гідроксилу в молекулі піридоксину і в б-положенні піридинового циклу незаміщеного атома водню створює можливості для отримання азобарвників з різними діазосполуками. А. М. Алієвим запропонований спосіб ідентифікації та фотоколориметричного визначення піридоксину за допомогою цієї реакції. Для підвищення стійкості утворюються забарвлених азосполук їм розроблений метод, заснований на отриманні металокомплексу піридоксину з азобарвником. В якості реактиву використана стабілізована - хлоридом цинку сіль діазонію. Утворення металокомплексу піридоксину з азобарвником відбувається за схемою:

Ця реакція специфічна для вітамінів групи В₆ і дозволяє їх диференціювати по різному забарвленню. Піридоксину гідрохлорид утворює стійке червоно-фіолетове забарвлення, піридоксаміна дигідрохлорид - червоне, піридоксаль - жовто-помаранчеве.

Ідентифікувати піридоксин можна за утворенням індофенольного барвника з 2,6-дихлорхінонхлорімідом. Утворений забарвлений у блакитний колір продукт витягують бутиловим спиртом:

У присутності борної кислоти утворення індофенольного барвника не відбувається, так як піридоксин зв'язується в боратний комплекс:

Відсутність позитивної реакції в цих умовах служить підтвердженням справжності піридоксину гідрохлориду.

З інших реактивів використовують для ідентифікації піридоксину гідрохлориду гетерополікислоти - кремнівольфрамову і фосфорновольфрамову. Вони утворюють білі опади кремнівольфрамата або фосфорновольфрамата піридоксину. При дії на кристали піридоксину гідрохлориду 1%-им розчином ванадату амонію в концентрованій сірчаній кислоті утворюється синьо-фіолетове забарвлення, обумовлене відновленням ванадію (V) до ванадію (IV) (синього кольору) або ванадію (II) (фіолетового кольору). Водний розчин піридоксину гідрохлориду має в УФ-світлі блакитну флуоресценцію.

Реактивом на альдегідну групу в молекулі піридоксальфосфату служить фенілгідразину гідрохлорид, який при додаванні у вигляді солянокислого розчину викликає утворення жовтого пластівчастого залишку фенілгідразона:



Осад розчиняється при додаванні 0,1 М розчину гідроксиду натрію.

Піридоксину гідрохлорид дає позитивну реакцію на хлориди, а піридоксальфосфат - на фосфати (після руйнування при кип'ятінні у присутності азотної кислоти). В якості реактиву на фосфат-іон використовують молібдат амонію (жовтий осад).

При випробуванні на чистоту в піридоксальфосфаті встановлюють методом ТШХ (на пластинках Силуфол УФ-254) наявність домішки піридоксалю (не більше 1%) і спектрофотометрично (при 740 нм) вміст вільної фосфорної кислоти (не більше 0,4%) на основі реакції з молібдатом амонію.

6.3 Кількісне визначення

Кількісно піридоксину гідрохлорид визначають двома способами. Один з них заснований на використанні методу неводного титрування:

Другий спосіб полягає в нейтралізації зв'язаної соляної кислоти 0,1 М розчином гідроксиду натрію (індикатор бромтимоловий синій):



Вміст піридоксальфосфату визначають методом неводного титрування, але без додавання ацетату ртуті (II). При цьому визначенні використовують розчинник - суміш оцтового ангідриду і мурашиної кислоти, а в якості індикатора - розчин Судану III.

Кількісне визначення піридоксину гідрохлориду в таблетках може бути виконано фотоелектроколориметричним методом на основі кольорової реакції з 2,6-дихлорхінонхлорімідом (при довжині хвилі 620 нм) і полярографічним методом (по висоті довжин хвиль випробуваного і стандартного зразків).

Розділ 7. Похідні 1,4-дигідропіридину

7.1. Загальна характеристика та властивості

У 1980-90-х рр. були синтезовані ефективні вазоділататори та антигіпертензивні засоби, похідні 1,4-дигідропіридину.

Структурною основою похідних 1,4-дигідропіридину є 1,4-дигідро-2,6-диметилпіридину-3,5-дикарбонових кислот:

Загальна формула лікарських речовин, похідних 1,4-дигідропіридину:

У молекулах цих лікарських речовин є дві складноефірні групи. У положенні 4 приєднаний фенільний радикал з нітрогрупою (або атомом хлору) в положенні 2.

З похідних 1,4-дигідропіридину найбільш поширені ніфедипін (фенігідін), амлодипіну безілат і нікардіпін.

Синтез цих лікарських речовин полягає в конденсації ароматичних альдегідів з похідними ацетооцтового ефіру (у присутності солей амонію).

Загальна схема синтезу:



Ніфедипін, який є нітропохідним, являє собою жовтий кристалічний порошок, який розкладається на світлі. Він практично не розчиняється у воді, мало розчинний в етанолі, розчинний у хлороформі, легко розчинний в ацетоні і дуже легко - в ефірі. Амлодипіну безілат - білий кристалічний порошок, мало розчинний у воді, помірно розчинний в етанолі.

Зберігають ніфедипін і нікардіпін за списком Б в щільно закупореній тарі, в сухому, темному і прохолодному місці, щоб запобігти розкладання. Амлодипіну безілат зберігають при температурі не вище 25 °С, в захищеному від світла місці.

Похідні 1,4-дигідропіридину - це одна з груп лікарських речовин, що відносяться до числа «антагоністів іонів кальцію». Вони регулюють багато фізіологічних процесів, розширюють коронарні і артеріальні судини, зменшують потребу міокарда в кисні, чинять гіпотензивну дію.

Застосовують всередину ніфедипін (по 0,01 г), нікардіпін (по 0,02 г), амлодипіну безілат (по 0,005 г) у вигляді таблеток як антиангінальні засоби при ішемічній хворобі серця і нападах стенокардії. Ніфедипін є короткодіючим (період напіввиведення 3-4 години), амлодипін - тривало діючим (35-50 годин) лікарським засобом.

7.2 Ідентифікація та кількісне визначення

Для випробування на справжність ніфедипіну та амлодипіну безилату використовують ІЧ-спектри, які повинні відповідати спектрами стандартних зразків.

УФ-спектр поглинання амлодипіну безилату в області від 300 до 400 нм має максимум поглинання при 360 нм (розчинник 0,1 М розчин кислоти соляної в метанолі). УФ-спектр 0,002%-ого розчину ніфедипіну в етанолі в області 215-390 нм має максимуми поглинання при 237 і 340 нм і мінімуми поглинання при 218 і 282 нм.

Справжність ніфедипіну підтверджують також методом ТШХ на пластинках Кізельгель 60 в системі тетрахлорметан-хлороформ-пропанол-1 (70:20:10). Допускається наявність однієї плями, відповідно положенню на хроматограмі плями свідка. Цей же метод використовують для визначення сторонніх домішок в амлодипіні (не більше 1%)

Розчин ніфедипіну в диметилформаміді після додавання спиртового розчину гідроксиду калію набуває червоного забарвлення (реакція на наявність нітрогрупи):

Для випробування автентичності ніфедипіну використовують реакцію гідрування нітрогрупи до аміногрупи (цинком у присутності соляної кислоти) з наступним діазотуванням і азосполученням з N-(нафтил)-етілендіаміном Методом ВЕРХ встановлюють справжність і виконують кількісне визначення ніфедипіну, порівнюючи піки розчинів випробуваного і стандартного зразків. Рухомою фазою служить система розчинників вода-ацетонітрил-метанол (50:25:25), детектують при довжині хвилі 237 нм, розрахунки виконують за стандартним зразком ніфедипіну.

Кількісний вміст ніфедипіну визначають також спектрофотометричним методом при довжині хвилі 340 нм, розчиняючи наважку в етанолі. Розрахунки виконують після вимірювання в тих же умовах оптичної щільності стандартного зразка. Розчини ніфедипіну слід готувати перед виконанням аналізу, зберігати і працювати з ними в темряві або при освітленні світлом з довжиною хвилі більше 420 нм.

Амлодипіну безілат ідентифікують в таблетках методом ТШХ, порівнюючи хроматограми випробовуваного і стандартного розчинів. Вміст амлодипіну безилату виконують спектрофотометричним методом після вилучення 0,01 М розчином соляної кислоти в метанолі, вимірюючи оптичну щільність при довжині хвилі 360 нм. Розрахунки виконують після паралельного виміру оптичної щільності стандартного зразка в тому ж розчиннику. Кількісне визначення амлодипіну може бути виконано методом ВЕРХ подібно ніфедипину, шляхом порівняння площ піків випробуваного і стандартного зразків.

Подібним з ніфедипіном та амлодипіном за хімічною структурою, властивостям і способам випробувань є нікардіпін (Nicardipine Hydrochloride):

Список використаної літератури

1. Фармацевтична хімія. Підручник для студентів вищ. фармац. начальних закладів і фарм. фак. вищих мед. навчальних закладів III-IV рівня акредитації / За заг. ред. П.О. Безуглого. - Вінниця: Нова книга, 2008. - 560 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармакопейний анализ - М.: Медицина, 1971.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 частях. Часть 1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. -- М.: Висш. шк., 1993. - 432 с.

4. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб. заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. -- М.: Издательский центр «Академия», 2004. -- 384 с.

5. Драго Р. Физические методи в химии - М.: Мир, 1981

6. Кольтгоф И.М., Стенгер В.А. Объемний анализ В 2 томах - М.: Государственное научно-техническое издательство химической литератури, 1950

7. Коренман И.М. Фотометрический анализ - М.: Химия, 1970

8. Коростелев П. П, Фотометрический и комплексометрический анализ в металлургии - М.: Металлургия, 1984, 272 с.

9. Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие - Мн.: БГУ, 2003.-250 с.

10. Мелентьева Г. А., Антонова Л. А. Фармацевтическая химия. -- М.: Медицина, 1985.-- 480 с.

11. Мискнджьян С.П. Кравченюк Л.П. Полярография лекарственних препаратов. - К.: Вища школа, 1976. 232 с

12. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П.Арзамасцева. - М.: ГЕОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.

13. Фармацевтический анализ лекарственних средств / Под общей редакцией В.А.Шаповаловой - Харьков: ИМП «Рубикон», 1995

14. Фармацевтичний аналіз: Навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. III--IV рівнів акредитації/П.О. Безуглий, В. О. Грудько, С. Г. Леонова та ін.; За ред. П.О. Безуглого,-- X.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001.-- 240 с.

15. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия - Ленинград: Медицина, 1966

16. Ешворт М.Р. Титриметрические методи анализа органических соединений кн.1,2 - М.: Химия, 1972

Размещено на Allbest.ru

...