Технология получения новогаленовых препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИНСТИТУТ НЕПРЕРЫВНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«Новогаленовые лекарственные препараты. Технология получения»

Выполнила:

Шишкина А.Н.

Проверила: к.х.н.

Фаттахов А.Х.

Уфа-2015



Содержание

Содержание

Введение

1. Подготовка растительного материала и экстрагента (смеси экстрагентов)

2. Экстракция

3. Концентрирование вытяжки

4. Очистка вытяжки

Список использованной литературы



Введение

В настоящее время примерно 45% всех медикаментов, которые используются в медицинской практике в России, в своем составе содержат действующие вещества, которые были получены в промышленных условиях из лекарственных растений, в чистом виде, то есть освобождённые от разных примесей (включая и вредные примеси).

Новогаленовые химические препараты представляют собой разные извлечения из сырья растительного происхождения, которые являются биологически стандартизированными и максимально освобождёнными от балластных веществ. В процессе их производства действующие вещества стремятся сохранить в том виде, в каком они ранее находились в растительном сырье. В связи с этим, к воздействию сильных химических реагентов и высоких температур не прибегают. Практически все препараты из данной группы готовятся из лекарственных растений, имеющих в своём составе сердечные гликозиды. К примеру: адонизид получают из травы серногорки; лантозид -- из листьев наперстянки шерстистой; гитоксин, кордигит и дигитоксин -- из листьев наперстянки пурпурной; дигилен -- из листьев наперстянки ржавой; коргликон -- из травы майского ландыша; эротал -- из спорыньи т.п.

К галеновым и новогаленовым препаратам относятся различные водные, водно-спиртовые, спиртовые и эфирные настойки и экстракты, полученные из растительного сырья. Продукция галеновых цехов чрезвычайно разнообразна. Здесь изготовляют настойки (наперстянки, ландыша, валерианы, полыни, женьшеня и т. п.), экстракты жидкие, густые и сухие (мужского папоротника, ревеня, алоэ, березового гриба, наперстянки, спорыньи и пр.), концентраты (термопсиса, алтейного корня, ипекакуаны и пр.), новогаленовые препараты (например, адонизид, дигален, эрготин, филиксан), извлечения из свежих растений (кардиовален) и др.

Почти полное отсутствие балластных веществ существенно отличает эту группу препаратов от галеновых препаратов и обуславливает ряд преимуществ: повышает стабильность, устраняет побочное, вредное действие, позволяет назначать препараты для инъекций.

Технология новогаленовых препаратов характеризуется резко выраженным индивидуальным подходом, обусловленным характером исходного лекарственного» растительного сырья, свойствами действующих и сопутствующих им веществ и характером получаемого препарата. Поэтому технологическая схема их получения может быть намечена в самых общих чертах: экстракция растительного сырья, очистка экстракта, выпаривание, сушка, стандартизация, получение лекарственных форм.

Все новогаленовые химические препараты производятся на химико-фармацевтических заводах. Выпускаются они в ампулах объёмом 1,0 мл и во флаконах (в основном по 15,0 мл). Многие из них могут назначаться не только парентерально, но и внутрь. Именно в этом и заключается их главное отличие от галеновых препаратов. В последнее время новогаленовые препараты начали готовиться в виде порошка, который отпускается для лечебных целей в форме таблеток. Например, филиксан получен из корневища мужского папоротника, кордигит -- из листьев пурпурной наперстянки, а фламин -- из цветков бессмертника.



1. Подготовка растительного материала и экстрагента (смеси экстрагентов)

Экстрагент подбирается таким образом, чтобы он максимально растворял действующие вещества и минимально сопутствующие. Кроме того, экстрагент должен быть адсорбентом.

Ассортимент экстрагентов:

- вода;

- водные растворы кислот, щелочей, солей;

- этиловый спирт различной концентрации;

- смеси растворителей (хлороформ или хлористый метилен с этанолом 25:5)

2. Экстракция

На стадии экстрагирования растительного сырья основное внимание обращают на выбор экстрагента и метода экстракции. При получении новогаленовых препаратов используют широкий ассортимент экстрагентов: воду, водные растворы кислот, щелочей, солей, этанол различной концентрации, смеси растворителей (например, смесь хлороформа или метилена хлорида с этанолом 95:5). Экстрагент подбирают экспериментально с таким учетом, чтобы он максимально растворял действующие и минимально -- балластные вещества, наряду с этим экстрагент должен быть хорошим десорбентом.

При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированные вытяжки без использования дополнительных технологических стадий (упаривание).

Методы экстрагирования:

- противоточная экстракция;

- мацерация с циркуляцией экстрагента;

- мацерация с перемешиванием (с мешалками);

- циркуляционная экстракция (Сокслет);

- дробная мацерация по принципу противотока (с делением сырья на части);

- вихревая экстракция (быстроходные мешалки);

- экстракция методом перколяции.

Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют способы противоточной и циркуляционной экстракции, которые позволяют с наименьшей затратой времени и растворителей получить достаточно концентрированные вытяжки без использования дополнительных технологических стадий (упаривания).

Раньше метод мацерации или настаивания (от лат. Maceratio - вымачивание) был широко распространен для получения настоек. В настоящее время его применение постепенно сокращается, потому что при экстрагировании этим методом трудно достигнуть полноты извлечения лекарственных веществ из растительного материала.

Мацерация проводится следующим образом. Измельченное сырье с предписанным количеством экстрагента загружают в мацерационный бак и настаивают при температуре 15-20°С, периодически перемешивая. Если специально не оговорены сроки, то настаивание проводят в течение 7 суток.

После настаивания вытяжку сливают, остаток отжимают, отжатую вытяжку промывают небольшим количеством экстрагента, снова отжимают, отжатую вытяжку добавляют к слитой первоначально, после чего объединенную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого объема.

Данный метод малоэффективен - протекает медленно, сырье полностью не истощается. С целью интенсификации экстрагирования материала процесс проводят с использованием дробной мацерации (ремацерации), мацерации с принудительной циркуляцией экстрагента, вихревой экстракции (тербо-экстракции), ультразвука и др.

Ремацерация или дробная мацерация с делением на части экстрагента или сырья и экстрагента. При этом общее количество экстрагента делят на 3-4 части и последовательно настаивают сырье с первой частью экстрагента, затем со второй, третьей и четвертой, каждый раз сливая вытяжку. Время настаивания зависит от свойств растительного материала. Такое проведение процесса экстрагирования позволяет при меньших затратах времени полнее истощить сырье, так как постоянно поддерживается высокая разность концентраций в сырье и экстрагенте.

Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента. Проводится в мацерационном баке (1) с ложным (перфорированным) дном (2) на которое укладывают фильтрующий материал (3). Экстрагент, отделенный от сырья ложным дном, с помощью насоса (4) прокачивается через сырье до достижения равновесной концентрации.

Рис. Мацерационный бак с циркуляцией экстрагента

При этом время настаивания сокращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией экстрагента проводят также дробную мацерацию. В этом случае достигается более полное истощение сырья при том же расходе экстрагента.

Вихревая экстракция или турбоэкстракция основана на вихревом, очень интенсивном перемешивании сырья и экстрагента при одновременном измельчении сырья. Турбинная мешалка вращается со скоростью 8000-13000 об/мин. Время экстракции сокращается до 10 мин, настойки получаются стандартными.

ПЕРКОЛЯЦИЯ

Перколяция (от лат. рercolatio - “процеживание через…”), т.е. процеживание экстрагента через растительный материал с целью извлечения растворимых в экстрагенте веществ.

Процесс проводится в емкостях различной конструкции, называемых перколяторами-экстракторами.

Перколяторы-экстракторы

Они могут быть цилиндрической (а, в) или конической (б) формы, с паровой рубашкой (в) или без нее, опрокидывающиеся и саморазгружающиеся, изготовленные из нержавеющей стали, алюминия, луженной меди и других материалов. В нижней части перколятора имеется ложное дно (перфорированная сетка) (1), на которое помещают фильтрующий материал (2) (мешковина, полотно и др.) и загружают сырье. Цилиндрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья, конические - обеспечивают более равномерное экстрагирование.

Метод перколяции включает три последовательно протекающие стадии: намачивание сырья (набухание сырья), настаивание, собственно перколяция.

Намачивание (набухание) проводится вне перколятора. Чаще для этого используют мацерационные баки или другие емкости, из которых удобно выгружать замоченное сырье. Для намачивания используют от 50 до 100% экстрагента по отношению к массе сырья. После перемешивания сырье оставляют на 4-5 часов в закрытой емкости. За это время экстрагент проникает между частичками растительного материала и внутрь клеток, сырье набухает, увеличиваясь в объеме. При этом происходит растворение действующих веществ внутри клетки.

В производственных условиях намачивание может быть совмещено с настаиванием, но если сырье способно сильно набухать, стадию намачивания обязательно проводят в отдельной емкости, так как вследствие большого увеличения объема материала в перколяторе оно может сильно спрессовываться и вообще не пропустить экстрагент.

Настаивание - вторая стадия процесса перколяции. Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ложное дно с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим материалом, прижимают перфорированным диском и заливают экстрагентом так чтобы максимально вытеснить воздух. Возможна загрузка материала в мешок из фильтрующего материала, заполняющего весь объем перколятора. В верхней части мешок завязывают и кладут груз. Сырье заливают экстрагентом до образования «зеркала», высота слоя, которого над сырьем должен быть около 30-40 мм, и проводят настаивание 24-48 часов, время, в течение которого будет достигнута равновесная концентрация. Для многих видов сырья время настаивания может быть сокращено.

Собственно, перколяция - непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. При этом слив перколята и одновременная подача сверху экстрагента проводится со скоростью, не превышающей 1/24 или 1/48 (для крупных производств) части используемого объема перколятора за 1 час. При этом насыщенная вытяжка вытесняется из растительного материала током свежего экстрагента и создается разность концентраций экстрагируемых веществ в сырье и экстрагент. Скорость перколяции должна быть такой, чтобы успевала произойти диффузия экстрагируемых веществ в вытяжку. При приготовлении настоек перколирование заканчивают получением пяти или десяти объемов (в зависимости от свойств сырья) вытяжки по отношению к массе загруженного сырья.

При получении настоек в промышленности с целью максимальной интенсификации экстрагирования в процесс перколяции вносят изменения. Часто вместо типичного перколирования используют настаивание, циркуляцию и их сочетание.

3. Концентрирование вытяжки

Роторный испаритель

Из полученного на второй стадии извлечения, экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22 - 1999,83 Н/м2) Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания, охлаждение паров проводят рассолом.



4. Очистка вытяжки

На стадии очистки полученные извлечения подвергают последовательной обработке, целью которой является получение комплекса действующих веществ в нативном состоянии, свободного от балластных веществ. Приемы и способы очистки первичных извлечений весьма разнообразны и индивидуальны.

Проводится для выделения комплекса действующих веществ, свободного от сопутствующих веществ.

Методы очистки: растительный экстракция новогаленовый препарат

- смена растворителя - обратно в отношении полярности;

- денатурация;

- высаливание;

- Спиртоочистка;

- диализ, электродиализ;

- сорбция (различные виды);

- экстракционные методы очистки в системе жидкость-жидкость (при наличии двух несмешивающихся жидкостей).

Смена растворителя: проводится при отгонке экстрагента и добавления к остатку растворителя, имеющего обратную полярность.

Для удаления гидрофобных веществ (хлорофилл, смолы) к остатку добавляют воду. Растворимость гидрофобных веществ понижается, и они выпадают в осадок. Его удаляют фильтрованием или центрифугированием.

Для удаления сапонинов к спиртовым извлечениям после отгонки экстрагента добавляют эфир.

Денатурация: процесс необратимого видоизменения белков под воздействием внешних факторов (нагрев, ультразвук). Белки теряют растворимость и образуют осадки.

Высаливание: под действием значительных количеств раствора сильного электролита высокомолекулярные природные соединения (биополимеры: белки, камеди слизи, пектины) выпадают из вытяжек в осадок.

Механизм высаливания состоит в том, что добавляемые анионы и катионы солевого раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера, способствуя их слипанию. Способность к высаливанию наиболее выражена у анионов солей. По силе высаливающего действия анионы и катионы располагаются в следующие ряды убывающей активности:

SO42- >> цитрат - >> ацетат - >> Cl- >> NO3- >> CNS-

Li+ >>> Na+ >>> K+ >>> Pb+ >>> Cs+

Эти ряды называются липотропными. Наибольший эффект у лития сульфата. На практике чаще используют натрия сульфат, натрия и аммония хлориды.

Спиртоочистка: этанол является сильно гидрофильным веществом. При добавлении его в концентрации не ниже 70% образуется осадок биополимеров. Механизм аналогичен высаливанию электролитами.

Диализ, электродиализ: молекулы биополимеров имеют большие размеры и не могут проходить через полупроницаемые мембраны. В то время как вещества с меньшими размерами свободно проходят через них. Процесс диализа протекает обычно очень медленно. Он может быть ускорен при прохождении электрического тока. Установка для электродиализа состоит из ванны, разделенной полупроницаемыми мембранами на три отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод. В средний отсек наливается вытяжка. Катионы под действием электрического тока двигаются через полупроницаемые перегородки к аноду, анионы - к катоду. Отвод вытяжки очищенных растворов производится непрерывно или периодически.

Сорбция (различные виды):

а) Адсорбция - поглощение вещества на поверхности сорбента: уголь активированный, алюминия оксид, силикагель.

б) Абсорбция - поглощение вещества всем объемом твердого или жидкого сорбента.

в) Хемосорбция - поглощение веществ с образованием химических соединений (ионообменные смолы).

Чаще всего используется адсорбция, т.к. она избирательна и обратима. Сначала сопутствующие или действующие вещества поглощаются твердым сорбентом, а затем происходит выделение поглощенных веществ из адсорбента или их десорбция. Адсорбцию проводят в аппаратах - адсорберах.

Экстракция в системе жидкость-жидкость: При жидкостной экстракции всегда имеются две фазы. В результате взаимодействия экстрагент с исходной жидкостью получают экстракт - раствор извлеченных веществ и рафинат - остаточный исходный раствор с резко уменьшенным количеством извлеченных веществ.

Стадии процесса очистки:

1) Смешивание исходного раствора с экстрагентом для создания между ними тесного контакта.

2) разделение двух несмешивающихся жидких фаз.

3) регенерация экстрагента, т.е. удаление его из экстракта и рафината.

Используют три основных типа экстракторов жидкость жидкостью:

- смесительно-отстойные;

- колонные;

- центробежные.

Наиболее эффективны центробежные экстракторы.

Выпаривание; Проводится как при получении густых, сухих экстрактов

Сушка; Проводится как при получении густых, сухих экстрактов.

Стандартизация.

В подавляющем большинстве настоек определяют содержание действующих веществ химическим (настойки, содержащие алкалоиды, дубильные вещества, эфирные масла, органические кислоты и др.) или биологическим (настойки, содержащие гликозиды сердечной группы и горькие вещества) методом. Если количество действующих веществ в настойках выше установленного предела или большей биологической активности, их разбавляют прибавлением чистого экстрагента или слабо концентрированной настойки. При содержании действующих веществ ниже нормы их укрепляют добавлением более концентрированной настойки.

К общим методам испытания настоек относят: проверку органолептических признаков, количественное определение спирта, экстрактивных веществ, тяжелых металлов, плотность.

Проверка органолептических признаков. Настойки должны быть прозрачными и сохранять вкус и запах тех веществ, которые входят в состав.

Содержание спирта в настойках определяют одним из методов ГФ ХI:

а) дистилляционным;

б) по температуре кипения.

Плотность настоек определяют по методикам ГФ ХI, (вып.1, с.24):

а) с помощью пикнометра;

б) ареометром (денсиметром).

Сухой остаток (экстрактивные вещества) и тяжелые металлы в настойках определяют по ГФ ХI.

Получение лекарственной формы

После стандартизации, полученное кристаллическое вещество.

1) растворяют в соответствующем растворителе, добавляют консерванты, стабилизаторы. Получают препарат для перорального применения капли, растворы.

2) смешивают со вспомогательными веществами для получения таблеток, гранул, суппозиторий.

Пример получения новогаленовых препаратов: Получение адонизида.



Рис. Циркуляционный аппарат (Сокслета).

Проведение циркуляционной экстракции при приготовлении адонизида. Рассчитанное количество измельченной травы черногорки помещают в мешочек, сшитый из полотна или патрон из фильтровальной бумаги и загружают в экстрактор аппарата Сокслета (рис.). Сырье непосредственно можно загружать в экстрактор (1), предварительно закрыв ватным тампоном отверстие сливной трубки (2), во избежание засорения ее сырьем. В этом случае сырье загружают порциями, утрамбовывая слегка деревянной палочкой. Сверху на утрамбованное сырье кладут кусочек марли и груз (битое стекло). Затем в экстрактор заливают экстрагент в таком количестве, чтобы он, достигнув верхнего края сливной трубки (2), свободно переливался в испаритель (3). И еще дополнительно приливают 30-- 50 мл экстрагента, необходимого для растворения экстрактивных веществ, которые в процессе экстракции скапливаются в испарителе. Герметично соединив все части аппарата, начинают нагревать испаритель на водяной бане (6), помещенной на электроплитку (7). Экстрагент кипит, его пары по трубке (4) поступают в конденсатор (5), откуда образующийся конденсат стекает в экстрактор. Заполнив экстрактор до уровня верхнего края сливной трубки, экстрагент полностью сливается в испаритель. Процесс повторяется. При этом экстрагент циркулирует из экстрактора в испаритель, конденсатор и снова в экстрактор. Процесс экстракции проводят до полного истощения сырья (см. табл. 2). Приготовление лантозида способом противоточной экстракции (вариант НИИФ). Рассчитанное количество листьев наперстянки делят на три равные части и укладывают в три перколятора. Вначале заливают перколятор № 1 24% этанолом до «зеркала» и настивают в течение 2 ч. Затем извлечение из перколятора № 1 сливают и используют его для экстракции сырья в перколяторе № 2. Перколятор № 1 заливают свежим экстрагентом. Через 2 ч извлечение из перколятора № 2 сливают и заливают им сырье в перколяторе № 3. Перколятор № 2 заполняют сливом, полученным из перколятора № 1, последний заполняют свежим экстрагентом.

На следующий день извлечение из перколятора № 3 сливают в колбу для осаждения балластных веществ. Перколятор № 3 заполняют извлечением, слитым из перколятора № 2, последний заполняют извлечением, полученным из перколятора № 1, который затем отключают от батареи (если достигнута полнота истощения сырья). Через 2 ч из перколятора *№ 3 сливают вторую порцию извлечения и присоединяют ее к первой. Извлечение из перколятора № 2 сливают полностью и перколятор отключают от батареи (если достигнута полнота истощения сырья), а полученным из него сливом заполняют перколятор № 3. Через 2 ч из перколятора № 3 сливают последнюю порцию извлечения. Все три порции извлечения объединяют. Если в каком-либо перколяторе не достигнута полнота истощения сырья, то сырье заливают экстрагентом до «зеркала», настаивают 2 ч и извлечение сливают, при этом в последних порциях вытекающего экстракта должна быть отрицательной реакция на гликозиды.



Список использованной литературы

1. Белова О.И., Карчевская В.В., Кудаков Н.А. и др. Технология изготовления стерильных растворов в условиях аптек. М.: Медицина, 1982, 140 с.

2. Государственная фармакопея СССР. - X изд. - М.: Медицина, 1986.

3. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1,2. МЗ СССР - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.

4. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учеб./ И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова// Под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. - М.: Издательский центр «Академия», 2004.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. Изд.13. Харьков Торсинг. 1997. - ч. 1,2.

6. Новиков Е.Д., Тютенков О.А. и др. Автоматы для изготовле¬ния лекарственных форм и фасовки. - М.: Медицина, 1980 - 296 с.

7. Полимеры в фармации. / Под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. - М.: Медицина, 1985. - 254 с.

8. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм. / Под ред. Т.С. Кондратьевой. - М.: - Медицина, 1986. -271 с.

9. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т. 17 Под ред. Т.С. Кондратьевой, - М.: Медицина, 1991, с.496.: ил., т.2. Под ред. Л.А. Ивановой - М.: Медицина, 1991, - 544 с.

10. Чуешов В.И и др. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х т. Т. 2/ Чуешов В.И., Зайцев О.И., Шебанова С.Т., Чернов М.Ю.// Под ред. Чуешова В.И. - Харьков: МТК-Книга, Издательство НФАУ, 2002.

Размещено на Allbest.ru

...