Молекулярный механизм работы ФЭА включает, во-первых, высвобождение дофамина и серотонина в постсинаптичекую щель, а, во-вторых, связывание с G-белковыми рецепторами (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs) под названием TAAR (Trace Amine-Associated Receptor), наиболее изученный из которых TAAR1. Полагают, что он отвечает за ингибирование обратного захвата дофамина, серотонина, норадреналина. Таким образом осуществляется двойное действие, что приводит в конечном итоге к повышенной концентрации этих нейромедиаторов в постсинаптической щели (рисунок 12).

Рисунок 12 - Схема ингибирования обратного захвата катехоламинов

5.1.1 Рецепторы трейс-аминов

Группа внутриклеточных рецепторов, которые также называются рецепторами трейс-аминов (TAARs) или TA, чувствительны к множеству аминокислот, известных как трейс-амины [7]. Данные рецепторы проявляются как у крыс, так и у людей, хотя их реакция на медицинские препараты может отличаться из-за, в некоторой степени, низкой гомологии (76-78%), при том, что рекомбинантные TAARы человека (rhTAAR) и TAARы человека (hTAAR) имеют высокую гомологию (96.9%) [8]. Данные рецепторы являются внутриклеточными и связаны с мембранной частью клеток, за исключением клеточной поверхности мембраны, несмотря на общие черты с андрегеническими рецепторами (которые находятся на клеточной поверхности мембраны), что связано с тем, что длина ближайшего окончания андрегенических рецепторов составляет девять аминокислот, что, при добавлении к TAAR1, может стабилизировать ее на клеточной поверхности мембраны [9]. Трейс-аминовые рецепторы являются внутриклеточными рецепторами, которые чувствительны к нейромедиаторам, содержащимся в более низком количестве без собственных рецепторов. Эти нейромедиаторы включают, среди прочих, тирамин, триптамин, октопамин, в-фенилэтиламин и 3-йодотрироамин. Данный сигнальный метаболический путь активно взаимодействует с катехоламинами (дофамин, адреналин, норадреналин). Рецептор TA1 (также известный, как TAAR1) является рецептором, сопряженным с G - белком, имеющий в структуре отличительные признаки, параллельные суперсемейству рецепторов родопсина/в-адрегенических рецепторов, который чувствителен к трейс-аминам, включая тирамин и в-фенилэтиламин, а после связывания вырабатывает cAMP. TA2 (GPR58 или TAAR2) - похожий рецептор, который также реагирует на в-фенилэтиламин, но вместо тирамина он реагирует на триптамин, и оба рецептора TA1 и TA2 экспрессируют mRNA в области мозга (черное вещество /вентральная область покрышки, голубое пятно, ядро шва), где в-фенилэтиламин вызывает катехоламинергическую активность. Данный рецептор (TA1), как известно, проявляет основную активность без лиганда, и в-фенилэтиламин оказывается более сильнодействующим, чем другие агонисты TA1 (тирамин и октопамин), при индуцировании cAMP с концентрацией 1 мкм (но сравним по своему действию при концентрации 100 нM или меньшей) [10]. Данные рецепторы трейс-аминов также считаются молекулярной целью энтактогенных наркотиков, таких как амфетамин, тенамфетамин, ЛСД, мескалин, МДМА и эндогенные галлюциногены [11]. в-фенилэтиламин является эндогенным агонистом рецепторов TA1 и TA2, немного более высокой мощности, чем прочие трейс-амины. Воздействия на данный рецептор объясняют роль в-фенилэтиламина во взаимодействии с адренергической и дофаминергической нейропередачей. (рисунок 13).

Рисунок 13 - фармакодинамика фенилэтиламина в дофаминовых нейронах

Исследования TAAR1 открывают двери новому пути разработки лекарств для лечения наркомании также как и для широкого спектра других нервно-психологических расстройств, связанных с отклонениями в регуляции мозговых моноаминов.

5.1.2 Переносчики моноаминов

Вторично по отношению к активации TA1, в-фенилэтиламин сокращает усвоение и повышает отток различных нейромедиаторов, таких, как дофамин, серотонин и норадреналин в синаптосомах мозга при 0.1-1мкM (при 10нM активность отсутствует); это не происходило в тех клетках, в которых TA1 устраняется генетически, отсутствовала связь с функцией ауторецептора (который регулирует функцию рецептора) и отток был блокирован ингибированием переносчиков [12].

5.2 Фармакология

5.2.1 Распределение в ЦНС

в-фенилэтиламин (ФЭА) - это естественный биогенный амин в мозгу млекопитающих, хотя он считается трейс-амином, потому что его количество составляет, в общем, около 1-5% от уровня катехоламинов, благодаря ограниченному синтезу с быстрым метаболизмом [14]. При введении в-фенилэтиламина в периферию, он равномерно распределяется в большинстве областей мозга, в состоянии покоя в-фенилэтиламин распространяется в большинстве областей мозга, хотя наиболее высокий уровень наблюдается в областях с более высоким содержанием катехоламинов (нигростриальные и мезолимбические области, такие как дорсальный стриатум, обонятельный бугорок и прилежащее ядро). в-фенилэтиламин пересекает гематоэнцефалический барьер после артериальной инъекции, демонстрируя индекс усваивания мозгом 83+/-6% (у воды 100%), что сопоставимо с амфетамином и предполагает, что в усваивании основную роль играет пассивная диффузия, нежели переносчик. Внутри мозга (не в сыворотке) период распада в-фенилэтиламина составляет около минуты, благодаря быстрому метаболизму ферментами MAO (преимущественно MAO-B).

5.2.2 Клеточная кинетика

в-фенилэтиламин, как известно, является субстратом дофаминового переносчика (DAT), и гиперэкспрессия DAT в клетках повышает усвоение в-фенилэтиламина и его воздействие на молекулярную мишень (TA1), в то время как блокирование DAT может ингибировать активность в-фенилэтиламина, зависящую от TA1 [14].

5.2.3 Метаболизм

в-фенилэтиламин (ФЭА) прежде всего метаболизируется ферментом моноаминооксидазы B (MAO-B), хотя оба фермента имеют возможность метаболизировать его. Это дезаминирование под воздействием ферментов MAO приводит к выработке фенилуксусной кислоты и, по крайней мере, с точки зрения неврологии, не проявляет свою активность так, как это происходит у в-фенилэтиламина [15]. На основании исследований по введению в-фенилэтиламина собакам можно утверждать, что период полураспада ФЭА составляет 6-16 минут, в зависимости от дозы, и N-метил-в-фенилэтиламин (NMФЭА), по-видимому, имеет столь же быстрый метаболизм и также является известным субстратом для MAO-B [16]. в-фенилэтиламин прежде всего метаболизируется с помощью MAO-B, и такой метаболизм осуществляется в сыворотке довольно быстро. В клетках также могут происходить взаимные превращения, поскольку неспецифический фермент N-метилтрансферазы может превратить в-фенилэтиламин в N-метилфенетиламин (NMФЭА), и дофамин-в-гидроксилаз может превратить ФЭА в фенилетаноламин (PEOH); PEOH может далее быть метилирован с помощью специального фермента фенилетаноламин N-метилтрансфераза (PNMT), который является ферментом, превращающим норадреналин в адреналин. Следует отметить, что PEOH также является субстратом для фермента MAO, особенно для MAO-B [17]. в-фенилэтиламин, вырабатываемый в нейронах (из L-фенилаланина) может быть использован альтернирующими ферментами в качестве посредника в некоторых метаболических путях, включенных в нейропередачу (рисунок 13).

Рисунок 14 - пути биосинтеза трейс-аминов и катехоламинов

5.3 Фенилэтиламин в неврологии

5.3.1 Адренергическая нейропередача

Катехоламинергические нейроны имеют склонность экспрессировать высокий уровень декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), которая способствует выработке в-фенилэтиламин (ФЭА) из его родительской аминокислоты L-фенилалалина, в то время как фермент метаболизма (MAO-B) экспрессируется на высоком уровне в астроцитах, он не может экспрессироваться в большом количестве в катехоламинергических нейронах (голубое пятно и черная субстанция), несмотря на наличие MAO-B в серотонинергических нейронах. Данный факт интерпретируется как потенциальная возможность наличия высоких концентраций ФЭА внутри катехоламинергических нейронов. Ферменты синтеза в-фенилэтиламина, как правило, располагаются наряду с ферментами синтеза катехоламина, и по причине относительно более низкого количества этих ферментов метаболизма в клетках, имеющих высокое норадрегеническое содержание, считается, что они накапливаются до такой степени, чтобы быть более внутриклеточно активными в данных областях мозга. На уровне адренергического рецептора, в-фенилэтиламин (и тирамин) являются частично аллостерическими антагонистами обоих в1 и в2 (вне конкуренции с агонистом изопреналина) с Emax 403+/-54нM. ФЭА считается антагонистом к б-адренергическому рецептору, хотя и при чрезмерно высокой концентрации (100 мкм). На уровне адренергических рецепторов, в-фенилэтиламин оказывается аллостерическим и частичным ингибитором.

5.3.2 Дофаминергическая нейропередача

Синтез в-фенилэтиламина в дофаминергических нейронах расценивается аналогично синтезу дофамина, хотя его стриарная концентрация примерно в три раза меньше из-за повышенного уровня метаболизма MAO-B. в-фенилэтиламин, по-видимому, располагается вокруг дофаминергических нейронов, хотя он содержится в более низкой концентрации, чем дофамин, из-за быстрого метаболизма MAO-B. Было также замечено, что в-фенилэтиламин повышает секрецию дофамина при взаимодействии с дофаминергическими нейронами, вторично к переносчику дофамина (DAT; поскольку блокирование переносчика нивелирует эффект ФЭА); пузырьковый переносчик моноамина не играет роли in vitro и VMAT ингибитор, резерпин, не блокирует дофаминергическую активность в-фенилэтиламина [18]. Это может происходить по причине того, что в-фенилэтиламин является субстратом для DAT, и увеличивает дофаминовую секрецию вторично по отношению к активации TA. Аналогично активности, ожидаемой от агониста TA1, в-фенилэтиламин быстро вызывает дофаминовую секрецию in vitro и in vivo, и ингибирует поглощение дофамина. в-фенилэтиламин также играет дополнительную роль в активации ауторецептора D2 в физиологический концентрациях, регулируя его чрезмерную активность [19]. Помимо активации рецептора трейс-амина (TA1), в-фенилэтиламин вызывает повышение оттока дофамина вместе с сокращением накопления дофамина в нейронах.

5.3.3 Серотонергическая нейропередача

в-фенилэтиламин, по-видимому, является в 100 раз менее действенным при высвобождении серотонина из прилежащего ядра мозга, по сравнению с его способностью высвобождать дофамин при тестировании в диапазоне 1-100мкM [20]. Серотонергические нейроны экспрессируют MAO-B внутри нейрона, в отличие от катехоламинергических нейронов.

5.3.4 Зависимость и навязчивые состояния

Считается, что в-фенилэтиламин связан с зависимостями, поскольку при лечении кокаиновой зависимости, агонистическая терапия (применение агентов, которые повышают уровень синаптического дофамина) оказывается результативной [21], однако чистые дофаминергические агонисты имеют собственный потенциал развития зависимости из-за активации механизма мезолимбической компенсации. Поскольку серотонин подавляет этот конкретный аспект дофаминергической активности, смешанные агонисты, воздействующие и на серотонин, и на дофамин, считаются полезными при лечении зависимости от алкоголя и стимулянтов [22]; в-фенилэтиламин известен как вещество, проявляющее агонистические свойства к обоим данным нейромедиаторам.

5.3.5 Депрессия