Стабильность и устойчивость лекарств

Размещено на http://allbest.ru

Оглавление

Введение

1. Методы определения стабильности лекарственных средств

2. Процессы, происходящие при хранении лекарственных средств

3. Методы стабилизации

4. Влияние стабильности лекарственных средств на результаты оценки качества

Заключение

Список литературы

Введение

Стабильность (устойчивость) - это фактор качества лекарственных средств. Критерием стабильности лекарственного вещества служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, растворимости, подлинности, доброкачественности и количественного содержания.

Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его нестабильность.

Продолжительность времени, в течение которого изменяется качество лекарственного вещества, называется константой скорости разложения.

При этом не должны образовываться токсичные продукты разложения или изменяться физико-химические свойства лекарственного вещества. Уменьшение количественного содержания лекарственного вещества на 10 % не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах.

Сроком годности называют период времени, в течение которого данное лекарственное средство полностью сохраняет терапевтическую активность, безвредность и соответствует по качеству требованиям НД.

По истечении срока годности проводят переконтроль качества лекарственного средства и срок годности может быть продлен.

Понятие "срок годности" имеет временной смысл, а понятие "стабильность" обуславливает устойчивость лекарственного средства. Эти понятия взаимосвязаны.

Между стабильностью и фармакологической активностью также существует определенная зависимость. Стабильность - это важная характеристика лекарственного средства.

Терапевтическая доза препарата в лекарственной форме должна сохраняться в течение определенного срока, указанного в НД.

Разложение лекарственного вещества можно установить по внешнему виду, однако при этом не всегда снижается фармакологическая активность.

Это говорит о том, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества вещества или образованием нетоксичных продуктов разложения.

Определенное количество таких примесей допускается НД. Иногда, при разложении лекарственного вещества внешний вид может не изменяться, а при химическом анализе обнаруживаются токсичные примеси.

1. Методы определения стабильности лекарственных средств

Существует два метода определения стабильности: классический метод и метод "ускоренного старения".

1 метод: лекарственное средство в течение срока годности хранят с соблюдением требуемых условий и анализируют по ФС каждые полгода или год в зависимости от срока годности. Затем дают заключение об оптимальном сроке хранения. Это длительный метод.

2 метод: это метод "ускоренного старения", он позволяет за 15-115 дней при 40-70С установить срок годности лекарственного средства. Этот метод основан на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Определение ведут в климатических шкафах автоматически создающих заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Исследуя физические и химические изменения вещества, оценивают его стабильность.

2. Процессы, происходящие при хранении лекарств

В процессе хранения могут происходить как химические, так и физические изменения лекарственного вещества. При этом постепенно теряется фармакологическая активность или появляются примеси, изменяющие фармакологическую активность. Физические факторы, влияющие на стабильность лекарств - это температура, свет и влажность.

Велико влияние температурного режима на стабильность лекарственных веществ, так как с повышением температуры повышается скорость химической реакции и ускоряется разложение лекарственного вещества. Эта взаимосвязь лежит в основе метода "ускоренного старения". Например: если температурный коэффициент равен 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 оС до 100 оС возрастает в 256 раз.

Пониженные температуры по-разному влияют на лекарственные средства. Например: ампульные растворы 40 %-ной глюкозы, 25 %-ного раствора магния сульфата, 10 %-ного кальция хлорида сохраняют качества при температуре даже -43 оС. В то же время, бактерийные препараты разлагаются при температуре ниже 0 оС, а растворы антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20 оС.

Воздействие света ускоряет процесс разложения лекарственных веществ. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Фенолы, амины, сульфаниламиды изменяют окраску и форму кристаллов при хранении на свету. Также есть лекарственные вещества, которые на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Например, соли железа (II) стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

Влажность воздуха - это фактор активно снижающий стабильность лекарственных веществ. Пониженная влажность воздуха приводит к уменьшению 3 содержания кристаллизационной воды, и как следствие к повышению концентрации препарата и изменению его физических свойств (формы кристаллов, растворимости). Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных лекарственных веществ (изменяются внешний вид, окраска, концентрация). Образующиеся продукты разложения снижают фармакологическую активность.

Химические процессы, происходящие при хранении лекарств, разнообразны и тесно связаны с физическими факторами.

Гидролиз - химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (например: меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс. На скорость гидролиза растворов лекарственных веществ значительно влияют растворители.

Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается. Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора.

Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи. Константа зависит также от ионной силы раствора и диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют натрия хлорид и другие соли. Процесс гидролиза также ингибирует добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ) - например, лаурилсульфат натрия. При этом в 10-20 раз повышается устойчивость ряда сложных эфиров.

Окисление - это процесс также вызывающий разложение лекарственных веществ. Некоторые вещества, например: фенолы, окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется. Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина).

Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции. Основным фактором, вызывающим окисление является кислород воздуха. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Примеси тяжелых металлов, например: железа, меди, свинца, никеля являются 4 катализаторами окисления.

Изомеризация лекарственных средств также может происходить при хранении. Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью.

Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например: l - изомер адреналина в 15-20 раз активнее d - изомера. В растворе адреналина постепенно происходит процесс образования рацематов - смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается. Таким образом, для нестабильных лекарственных средств надо разрабатывать методы их стабилизации. Изучив механизм процесса разложения можно предложить пути стабилизации лекарственного вещества.

3. Методы стабилизации

Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические (основанные на изолировании от влияния на стабильность внешних факторов), химические (основанные на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, приводящие к разложению) и антимикробные (соблюдение асептических условий приготовления лекарств, стерилизация, герметизация одноразовых стерильных доз, введение консервантов).

Кроме того, такие лекарственные вещества хранят в запаянных ампулах, во флаконах, укупоренных под обкатку, во флаконах, укупоренных пробкой, залитой парафином.

Однако, например, гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики нельзя стабилизировать. Малые дозы, в которых принимают эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности в их производстве, хранении и применении. Выход в том, чтобы в лекарственной форме создавать избыток этих веществ до 110-120 %. При хранении фармакологическая активность снижается и концентрация снижается до 80-90 %. Это называется избытком для производственных целей. Поэтому иногда в ГФ допускает пределы содержания 90-110 % или 80-120 % для некоторых антибиотиков и гормонов.

Условия получения, хранения и транспортировки значительно влияют на стабильность лекарственных веществ. Соблюдение условий технологического процесса обеспечивает нужную степень чистоты и стабильности конечного продукта.

Важную роль играет чистота исходных продуктов синтеза, растворителей, техническое состояние 5 аппаратуры, соблюдение требований регламента производства по очистке промежуточных продуктов синтеза, а также качество исходных веществ, используемых для получения лекарственных форм. Эти факторы могут вызвать побочные химические реакции, привести к образованию веществ, нарушающих стабильность лекарственного вещества. Необходимо также четко соблюдать условия кристаллизации, чтобы не было изменения размеров кристаллов, степени их роста, оформления граней. Физические свойства кристаллов влияют на гигроскопичность, химическую активность, т.е. на стабильность лекарственного вещества. Природа растворителя и другие факторы влияют на процесс образования полиморфных форм. Они отличаются по своей стабильности.

Например: нестабильные полиморфные формы сульфидов, барбитуратов отличаются более высокой химической активностью. Воздействие механических сил (измельчение, прессование, ультразвуковая обработка) может отрицательно повлиять на лекарственное вещество. Может нарушиться структура лекарственного вещества, произойти разрыв химических связей и соответственно изменение реакционной способности. Особенно чувствительны к механическим воздействиям кристаллические вещества. Они образуют полиморфные модификации или происходят их взаимные превращения (например, барбитураты, стрептоцид, левомицетин).

При механическом измельчении часто происходит гидролиз например, сложных эфиров. На стабильность влияет и упаковка, ее химический состав и свойства упаковочного материала. Сначала изучают стабильность упаковочного материала, а затем стабильность лекарственного вещества, помещенного в эту упаковку. Важную роль играет не только стабильность упаковочного материала, но и его способность предохранять лекарство от факторов внешней среды. Упаковочным материалом может служить стекло, металлы, полимеры, резина. Каждое из этих веществ характеризуется целым рядом свойств. фармакологический лекарственный таблетка

Важная роль при обеспечении стабильности лекарственных веществ принадлежит условиям хранения. В ФС даны общие указания по хранению лекарственных веществ обычно они отражают влияние определенного фактора или группы факторов. Например, если надо сохранить вещество от кислорода воздуха и влаги, то НД рекомендует хорошо укупоренную тару или склянки с притертыми пробками. Если сохраняют от света, то рекомендуется хранить в защищенном от света месте или в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Для некоторых веществ оговаривается температурный режим хранения. Например, тетрациклины хранят при комнатной температуре, а никодин - не выше 20 оС, тиофосфамид - не выше 10 оС. Условия хранения витаминов предусматривают возможное влияние температуры, света, окислителей, катализаторов. Например, ретинола ацетат хранят в запаянных ампулах 6 темного стекла, при температуре не выше +5 оС. Требования ГФ к условиям хранения не унифицированы и не охватывают всех лекарственных веществ.

4. Влияние стабильности лекарственных средств на результаты оценки качества

Оценка качества определяется с помощью тестов, которые могут быть общего характера, например:

ь описание (внешний вид, цвет, вкус, запах оцениваются в первую очередь и являются важными показателями стабильности и качества). Таблетки, например должны иметь правильную форму, цельные края без выщербленных мест, поверхность должна быть ровной и гладкой, без пятен и вкраплений. Внешний вид таблетки имеет не только эстетическое значение, но и технологический смысл. Форма таблетки может влиять на акт глотания. Если лекарственное средство не обладает достаточной стабильностью, то, в первую очередь, внешние характеристики не будут соответствовать выдвигаемым требованиям.

ь Идентификация действующих веществ и определение их количественного содержания проводят с помощью специфических реакций, исходя из химического строения данных соединений. Использование качественного анализа позволяет выявить разложение, окисление и другие химические превращения веществ, находящихся в составе лекарственного средства.

К тому же, при изменении качественного состояния может происходить изменение количества действующих веществ в пригодной для усваивания форме. В связи с этим затрудняется определение количественного содержания действующеговещества.

Для определения количественного содержания действующих веществ берут 20 таблеток без оболочки, если таблетки имеют оболочку, то количество таблеток устанавливается разработчиком (но не менее 5). Допустимые отклонения:

· если содержание действующего вещества менее 1 мг - ±17,5

· если от 1 мг до 10 мг - ±10

· если от 10 до 100 мг - ±7,5

· если более 100 мг - ±5

· микробиологическая чистота

К биофармацевтическим методам оценки качества лекарств относятся методы по исследованию кинетики растворения лекарственных веществ из различных лекарственных форм, особенно из пероральных твердых лекарственных форм (таблетки, гранулы, драже, капсулы, порошки), так как часто при их всасывании скорость растворения активной субстанции намного меньше скорости всасывания, и тогда растворение становится определяющим фактором биодоступности.

ь Тест «Растворение» для твердых дозированных форм. Растворение веществ находится в прямой зависимости от их стабильности.

Под степенью растворения понимают количество действующего вещества, в процентах, от содержания, указанного в разделе «Состав», которое в условиях, описанных в частной статье, должно перейти в раствор.

Данное испытание используют для определения степени растворения действующих веществ твердых дозированных форм.

Для проведения испытания может использоваться прибор с лопастью-мешалкой, корзинкой , проточной кюветой и поршневым цилиндром. Проточный прибор обычно целесообразно применять в том случае, когда действующее вещество испытуемого лекарственного средства плохо растворимо в воде и водных средах растворения. В каждом конкретном случае применение теста «Растворение» должно быть указано следующее:

· используемый прибор; в тех случаях, когда применяется прибор с проточной кюветой, должен быть указан тип проточной кюветы;

· состав, объем и температура среды растворения;

· скорость вращения или скорость протекания среды растворения;

· время, методика и объем отбираемого испытуемого раствора или условия для непрерывного контроля;

· методика анализа;

· количество или количества действующих веществ, которые должны раствориться за указанное время.

Среда растворения. В качестве среды растворения могут использоваться вода Р, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, фосфатные буферные растворы с рН от 6,8 до 7,6 и другие водные растворители. Неводные растворители в средах растворения используют в исключительных случаях, и их применение требует дополнительного обоснования.

Если нет других указаний в частных статьях, для каждой единицы испытуемого лекарственного средства за 45 мин в раствор должно перейти не менее 75не более 115 действующего вещества от его содержания, указанного в разделе «Состав». Если одна из единиц испытуемого лекарственного средства не соответствует этому требованию, проводят испытание еще шести единиц испытуемого лекарственного средства.

В случае использования в тесте «Растворение» совокупности единиц испытуемого лекарственного средства, которая рассматривается как одна единица испытуемого лекарственного средства, проводят параллельно испытание для шести таких единиц. Полученные результаты пересчитывают на одну единицу дозированного лекарственного средства. Если нет других указаний в частных статьях, для каждой единицы испытуемого лекарственного средства за 45 мин в раствор должно перейти не менее 75 и не более 115 действующего вещества от его содержания, указанного в разделе «Состав». Дополнительные испытания в данном случае не проводят.

ь Микробиологическая чистота

Испытание проводится согласно общему методу «Испытание микробиологической чистоты» или «Испытание стерильности».

Для испытания таблеток нужно взять соответствующее количество порошкованных таблеток в асептических условиях. Таблетки в зависимости от назначения должны соответствовать требованиям «Испытание микробиологической чистоты для различных групп лекарственных средств».

Заключение

Стабильность (устойчивость) - это фактор качества лекарственных средств.

Критерием стабильности лекарственного вещества служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, растворимости, подлинности, доброкачественности и количественного содержания.

Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его нестабильность.

Таким образом, согласно вышеизложенным данным, стабильность лекарственных средств оказывает прямое влияние на их качество, а также на результаты испытаний, проводимых согласно нормативным правовым актам.

Список литературы

1. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. Г. В. Годовальникова. - Минск: Минский государственный ПТК полиграфии, 2006.

2. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т.2. Контроль качества лекарственных веществ и лекарственного растительного сырья / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. А. А Шерякова. - Молодечно: «Типография «Победа», 2008.

3. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т.3. Контроль качества фармацевтических субстанций / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. А. А Шерякова. - Молодечно: «Типография «Победа», 2009.

4. Ищенко, В. И. Промышленная технология лекарственных средств: Учебное пособие В. И. Ищенко. - Витебск, издательство ВГМУ, 2003. - 567 с

5. Хишова, О. М. Практическое руководство по фармацевтической технологии аптечного изготовления лекарственных средств для студентов 5-го курса заочного отделения / О. М. Хишова. - 2-е издание - Витебск: ВГМУ, 2012. - 181 с.

Размещено на Allbest.ru