Регуляция лекарственными средствами метаболизма арахидоновой кислоты при воспалениях

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Курсовая работа

РЕГУЛЯЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ВОСПАЛЕНИЯХ

Выполнил

Яблонский М.С.

Руководитель:

Семенкова Г. Л.

МИНСК 2015

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ

2. РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

2.1 Способы регуляции воспалительной реакции

2.2 Ингибирование циклооксигеназы как метод регуляции воспалительного процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты

2.3 Лекарственные средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты

2.4 Глюкокортикостероиды

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Воспаление - реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Острое воспаление развивается непосредственно вслед за действием повреждающего фактора и связано с высвобождением в тканях так называемых медиаторов воспаления - «местных» гормонов или аутакоидов (веществ, которые воздействуют на клетки ткани или органа в месте своего образования, не поступая в системный кровоток). Выделяют 3 основные группы аутакоидов: биологические амины (гистамин, серотонин), кинины (брадикинин) и эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены и другие). К эйкозаноидам относят биологически активные вещества, окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот, содержащие 20 углеродных атомов. Это высокоактивные регуляторы клеточных функций, быстрораспадающиеся гормоны «местного действия». Они участвуют во многих процессах: влияют на артериальное давление, состояние бронхов, кишечника, матки, регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов - простагландинов и лейкотриенов.

Главным субстратом для синтеза (предшественником) эйкозаноидов у человека является арахидоновая кислота (эйкозатетраеновая кислота - омега-6-ненасыщенная жирная кислота, содержащая 20 атомов углерода), так как её содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот-предшественников эйкозаноидов. Поэтому регуляция метаболизма арахидоновой кислоты при воспалениях является важным вопросом фармацевтической химии.

1. МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Арахидоновая кислота может поступать в организм человека с пищей или образовываться из линолевой кислоты, также поступающей с пищей (рис.1).

Рис. 1. Схема образования арахидоновой кислоты из линолевой кислоты.

Арахидоновая кислота входит в состав глицерофосфолипидов мембран. Под действием ассоциированной с мембраной фосфолипазы А2 эйкозатетраеновая кислота отщепляется от глицерофосфолипида и используется для синтеза эйкозаноидов [1].

Так фосфолипаза А2 отщепляет одну ацильную группу, ею осуществляется гидролиз связи B (рис.2), что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты (R' - соответствующий арахидоновой кислоте радикал).

Рис. 2. Молекула фосфотидилхолина.

Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия [2].

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеются 3 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов, липоксинов и цитохромный (монооксигеназный), приводящий к образованию эйкозатретраеновых кислот.

Циклооксигеназы катализируют реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (PG H2, предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра: циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция по сути представляет из себя циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Простагландины обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово «простагландин», а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида.

PG I - простациклины. Имеют 2 кольца в своей структуре: одно пятичленное, как и другие простагландины, а другое - с участием атома кислорода. Их также подразделяют в зависимости от количества двойных связей в радикалах (PG I2, PG I3).

Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е2.

В организме имеются 3 типа циклооксигеназ: циклооксигеназа-1 (COX-1, ЦОГ-1), циклооксигеназа-2 (COX-2, ЦОГ-2) и циклооксигеназа-3 (COX-3, ЦОГ-3).

Рис. 3. Простогландинсинтаза как совокупность циклооксигеназ и пероксидазы

Первые два типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2специфичны для каждого типа клеток.

Рис. 4. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины (Рис.4) [3].

Рис. 5. Липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.

Синтез липоксинов начинается с действия на арахидоновую кислоту 15-липоксигеназы, затем происходит ряд реакций, приводящих к образованию липоксина А4. В Р450-монооксигеназном пути арахидоновая кислота окисляется до 19-гидрокси или 20-гидрокси-эйкозатетраеновых кислот (19-НЕТЕ и 20-НЕТЕ), а также эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЕТЕ) [4].

Рис. 7 Общая схема метаболизма арахидоновой кислоты (упрощенная).

2. РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

2.1 Способы регуляции воспалительной реакции

Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты: сенсибилизируют ноцирецепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикин) и понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отек), повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов, образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов [4].

Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм [3].

Исходя из представленного выше процесса образования эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регуляции воспалительной реакции: подавление активности фосфолипазы А2, подавление активности ЦОГ, блокада простагландиновых рецепторов, подавление активности ЛОГ, блокада рецепторов к лейкотриенам [5]

2.2 Ингибирование циклооксигеназы как метод регуляции воспалительного процесса. Нестероидные противовоспалительные препараты

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. Ингибирование ЦОГ-1 неселективными НПВП порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез (так как простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка), боль в ушах, задержка воды в организме, гепато-, нефротоксичность и др.

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например [3], при воспалении его экспрессия резко увеличивается [6]. Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления [7].

В основе концепции механизма противовоспалетельного, анальгетического и антипиретического эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) лежит угнетение синтеза воспалительных простагландинов путем ингибирования ЦОГ [4].

Примером неселективного ингибитора циклооксигеназы может служить ацетилсалициловая кислота. В отличие остальных неселективных НПВП аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу путём ацетилирования серина в активном центре (рис. 7) [3].

Рис. 7. Механизм ингибирования ЦОГ ацетилсалициловой кислотой.

Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) аспирин блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [9] . ингибирование противовоспалительный лекарственный метаболизм

Существует также альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Аспирин подавляет активацию NF-B - фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии. В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты препараты связан с блокадой синтеза простагландинов, а механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса. В гипоталамусе имеется особая группа нейронов - термоустановочный центр. При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы макрофаги вырабатывают пирогены, которые резко повышают установочный сигнал, и нейроны термоустановочного центра воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В термоустановочный центр начинается интенсивный синтез PgE2 и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов, и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы). Антиагрегационный эффект связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно [10].

«Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля может наблюдаться при полной непереносимости аспирина в сочетании с бронхиальной астмой. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов [3].

Другие нестероидные противовоспалительные (неселективные) препараты действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов [5] . Среди них наиболее известными представителями являются Дифлунизал, Диклофенак, Индометацин, Ибупрофен, Напроксен, Фенилбутазон.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1 [3]. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности . Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и менее токсичен [11]. К основным представителям селективных ингибиторов ЦОГ-2 относят целекоксибы, Пирроксикам (из группы оксикамов), Нимесулид.

В различной литературе описаны случаи отрицательного воздествия целекоксибов на организм человека (прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия, длительный приём целекоксиба может приводить к почечной недостаточности). Для целекоксиба, также как и для нимесулида, была доказана способность индуцировать развитие тромбозов [7].

2.3 Лекарственные средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты

К средствам, влияющим преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма, относят ингибиторы 5-липоксигеназы: (зилеутон) и антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст).

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов. Зафирлукаст, как и другие антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов, связывается с цистеиниловым cysLT1-типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С4, D4 и Е4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов. Применяются данные препараты при бронхиальной астме [12].

2.4 Глюкокортикостероиды

Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда. Механизм их действия заключается в том, что после прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов (так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов - арахидоновой кислоты), играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Использование стероидных противовоспалительных препаратов особенно важно для больных, страдающих бронхиальной астмой. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм и экссудация слизи в просвет бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Причина «аспириновой» бронхиальной астмы заключается в том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют только циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и, таким образом, увеличивают доступность субстрата для действия липоксигеназы и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному, и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма [3].

Следует отметить, что глюкокортикостероиды обладают рядом побочных эффектов: остеопороз, повышение свертываемости крови, появление угрей, ожирение, замедление процессов регенерации тканей, задержка натрия и воды, психические расстройства и др.

К наиболее известным представителям глюкокортикоидов можно отнести преднизолон, флуметазон. Преднизолон представляет собой синтетический глюкокортикоидный лекарственный препарат средней силы, фармакологическое действие которого обуславливается в том числе и ингибированием фосфолипазы А2. Данное лекарственное средство оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, проотивошоковое, иммунодепрессивное действие, однако имеет ряд побочных эффектов, характерных для этого вида препаратов [9].

ВЫВОДЫ

В данной курсовой работе были рассмотрены пути превращения арахидоновой кислоты в организме человека, некоторые варианты нарушения метаболизма арахидоновой кислоты с целью ослабления воспалительных процессов, а также кратко были представлены соответствующие лекарственные средства. Группы препаратов (в частности НПВП) с механизмом действия, связанным с воздействием на метаболизм арахидоновой кислоты, находят широкое применение в клинической практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Насонов Е.Л./ Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы // Клин. фарм. тер. - 2000. - т. 9, № 1. - С. 57-64.

2. Основы биохимии: в 3-х томах, Т. 2 / А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман. -- Мир, 1981. -- С. 766.

3. Биохимия: Учебник для ВУЗов / Под ред. Е. С. Северина. -- ГЭОТАР-Медиа, 2003. -- С. 371,372,417,418.

4. Rang, Х. P. Pharmacology. -- 5th. -- Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. -- P. 232-235.

5. Integrated Pharmacology. 2nd ed. / C. Page, M. Curtis, M Sutter et al. - Mosby International Ltd., 2002. - 670 p.

6. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т./ пер. с англ. М.: Медицина, 1991.

7. Фармакотерапия. Клиническая фармакология. Пер с нем. / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма. - Мн.: Беларусь, 1996. - 689 с.

8. Zhang Y, Mills GL, Nair MG/ «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa». J. Agric. Food Chem. 50 (26): 7581-5.

9. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 513 с.

10. Zubay G. Biochemistry. - Wm. C. Brown Publishers, 1993. - 1024 p.

11. Яблучанский Н.И., Лысенко Н.В./ Нестероидные противовоспалительные препараты// 2003 г.

12. Антагонисты лейкотриенов и/или ингаляционные кортикостероиды при астме // Клин. фарм. тер. - 2002. - т. 11, № 5. - С. 4-12.

Размещено на Allbest.ru