2.1 Анализ серийных клинических испытаний

Для проведения исследования по оценке вероятности ложноположительного результата в серии исследований в качестве источника были использованы данные с сайта Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA, США) [50]. Данный сайт имеет раздел, где представлены отчеты о всех препаратах, прошедших одобрение Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [48]. Препараты могут проходить процедуру одобрения по разным причинам: новые показания, изменение дозировки препарата, новая форма выпуска, новая технология изготовления, новое сочетание известных активных веществ в одном препарате. Все эти причины предполагают, что первоначальное одобрение по поводу эффективности препарат уже получил ранее, и за прошедшее время могли быть проведены испытания подтверждающие эту эффективность. А препараты, которые не подтвердили свою эффективность в повторных исследованиях, уже были отвергнуты, и не запрашивают одобрения регуляторных органов. Поэтому все препараты, проходящие повторную регистрацию составляют смещенную выборку, в которой доля действительно эффективных препаратов будет выше, чем среди всех испытуемых лекарств.

Чтобы повторные исследования не оказывали влияния, в качестве анализируемых серий исследований были выбраны только те препараты, которые проходят одобрение Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов как имеющие в своем составе новую молекулярную субстанцию. В таблице на сайте FDA они маркированы единицей. Из таких препаратов выбираются только те, которые согласно предоставленной истории одобрений прошли процедуру одобрения впервые и имеют сопровождающие файлы с информацией, предоставляемой потребителю, сопроводительное письмо об одобрении FDA, обзор и резюме обзора о препарате. В резюме обзора предоставлена информация, какие исследования послужили доказательной базой для подтверждения клинической эффективности препарата.

По указанным названию препарата, названию действующего вещества и синонимам этого названия производится поиск в базе данных регистров клинических испытаний для обнаружения всех зарегистрированных исследований данного препарата. Поскольку в исследовании нас интересует оценка эффективности препаратов, то мы не берем в расчет исследования о биодоступности, фармакокинетике и другие виды исследований, а выделяем только контролируемые испытания, в которых на каком-либо этапе проверялась эффективность лечебного вмешательства с использованием данного препарата. Поиск опубликованных результатов испытаний производится в базе данных PubMed [56].

Из всех обнаруженных опубликованных результатов испытаний выбираются те испытания, в которых была показана статистически значимая эффективность исследуемого препарата. В этих публикациях производится поиск значений б- и в-ошибок. Если по каким-то причинам обнаружить точные указания не удается, то б-ошибка принимается равной 0,05, а в-ошибка равной 0,2 как наиболее распространенные параметры данных показателей, значения которых считаются приемлемыми. Поскольку во многих исследованиях эффективность препарата измеряется по нескольким исходам, то в качестве значения б-ошибки берется максимальное значение p из всех исходов, которые были расценены исследователями как доказательство эффективности препарата. Доля истинных гипотез среди проверяемых вычисляется как отношение числа испытаний, показавших статистически значимый положительный результат, к общему числу испытаний эффективности, проведенных с данным препаратом. Все эти значения подставляются в формулу Байеса, приведенную в первой главе, и вычисляется вероятность того, что полученный результат анализируемого исследования в данной серии исследований является ложноположительным.

Препарат Zykadia, действующее вещество Ceritinib, синоним LDK378. Был одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 29 апреля 2014 года по ускоренной процедуре. Препарат предназначен для лечения немелкоклеточного рака легких. Компания-производитель - Novartis Pharmaceuticals Corporation [61]. Согласно резюме обзора эффективность и безопасность препарата была доказана в исследовании, которое упоминается под номерами CLDK378X2101 и CLKD378X2101. Официальное название исследования: “A phase I, multicenter, open-label, dose-escalation study of LDK378, administered orally in adult patients with tumors characterized by genetic abnormalities in anaplastic lymphoma kinase (ALK)”. В регистре clinicaltrials.gov это исследование обнаруживается под номером NCT01283516 и заглавием “A Dose Finding Study With Oral LDK378 in Patients With Tumors Characterized by Genetic Abnormalities in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) ”.

В регистре clinicaltrials.gov при поиске на “Zykadia” и “Ceritinib” не обнаруживается никаких исследований. При поиске на LDK378 обнаруживается 12 записей. Из них одна является опубликованным протоколом исследования и поэтому не принимается во внимание. 8 записей являются исследованиями, в которые продолжается набор участников, следовательно они не являются законченными и не имеют готовых результатов. Три остальных исследования, включая то, основываясь на котором было принято решение о регистрации препарата, не являются контролируемыми и рандомизированными, поэтому не могут быть использованы в расчетах вероятности ложноположительного результата из-за ошибки первого рода. Рандомизированные контролируемые испытания третьей фазы с этим препаратом пока что только начаты, и информация о их регистрации есть в регистре clinicaltrialsregister.eu, но результатов пока что нет.

Препарат Impavido, действующее вещество Miltefosine. Зарегистрирован FDA 19 марта 2014 года как препарат для лечения лейшманиоза. Согласно резюме обзора эффективность препарата подтверждена клиническими испытаниями. Эффективность при лечении висцерального лейшманиоза подтверждена двумя рандомизированными испытаниями, одно из которых было испытанием не меньшей эффективности. Подтверждением эффективности при кожном лейшманиозе являются три испытания, два из которых являлись рандомизированными.

При поиске в регистрах клинических испытаний наиболее полный список, полностью включающий в себя списки других регистров, обнаруживается при поиске на «miltefosine» в регистре clinicaltrials.gov. В списке обнаруживается 24 записи. Из них два исследования находятся на стадии набора участников, в одном исследовании набор еще не начат, и поэтому исключаются из анализа. Среди остальных 21 исследований статус 5 исследований неизвестен, 3 исследования прекращены, 12 исследований завершены, одно указано как активное с завершенной записью участников. Из этих исследований 4 исключено из анализа, поскольку не являются рандомизированными, в одном исследовании сравниваются разные курсы и дозы только исследуемого препарата, еще в трех сравниваются комбинации препаратов с использованием исследуемого, одно исследование не является сравнительным. Таким образом в анализ было включено 12 исследований подходящего дизайна и статуса.

Для пяти [39; 40; 43; 55; 62] зарегистрированных исследований опубликованные результаты не обнаруживаются. Для пяти [21; 25; 28; 34; 37] исследований опубликованы результаты, но в них не обнаруживается статистически значимых различий между группой с применением мильтефазина и группой сравнения. Два исследования [22; 23] показали статистически значимые преимущества в эффективности мильтефазина по сравнению с препаратом сравнения. В одном исследовании [22] уровень статистической значимости был равен 0,04, в другом исследовании [23] он был равен 0,05. В обоих исследованиях с «положительным» результатом не указан уровень допустимой в-ошибки, поэтому его будем считать равным 0,2. В виду большого влияния публикационного смещения все неопубликованные результаты будем считать не показавшими различий.

Подставим полученные результаты в формулу Байеса из первой главы. Для первого исследования получим:

Для второго исследования получим:

Таким образом из серии исследований, проведенных для испытания препарата мильтефазин следует, что положительный результат, показанный в исследовании [22] с вероятностью 20% является ложноположительным. А положительный результат, показанный в исследовании [23] с вероятностью 24% является ложноположительным.

Препарат Osphena, действующее вещество Ospemifene, был одобрен FDA 26 февраля 2013 года для лечения средней или сильной болезненности полового акта у женщин или симптомов вагинальной атрофии во время менопаузы.

При поиске в регистрах клинических испытаний в clinicaltrials.gov обнаруживается 7 записей о клинических испытаниях, в clinicaltrialsregister.eu обнаруживается 3 записи, все 10 записей собраны в регистре ВОЗ.

Из десяти исследований в одном [33] изучалась безопасность препарата и не оценивалась его клиническая эффективность, одно исследование [32] не являлось контролируемым исследованием. Еще одно исследование [44] пока что не начато и не набирает участников. Из семи оставшихся исследований, подходящего дизайна, о двух исследованиях обнаруживается недостаточно информации: нет результатов или отсутствует статистический анализ полученных результатов - поэтому, учитывая возможное публикационное смещение, они будут рассматриваться как не показавшие статистически значимого результата. Об оставшихся пяти исследованиях обнаруживается достаточно информации в отдельных публикациях или в отчете FDA, по которой можно судить о статистической значимости полученных различий между экспериментальными и контрольными группами.

В двух исследованиях по всем оцениваемым исходам был получен результат о различиях в группах, чья статистическая значимость была равна или меньше 0,0001 [17; 27]. В одном исследовании максимальное значение p из всех сравниваемых параметров составило p=0,0136 [13]. Еще в двух исследования, хотя они рассматриваются как показавшие статистически значимый результат и многие параметры в них показали достаточно низкое значение p, по одному из исходов значение p превышало 0,05 и составило p=0,0853 [60] и p=0,080 [26]. Ни в одном исследовании не был отдельно указан расчетный уровень в-ошибки, поэтому в расчетах использовано значение 0,2.

Для исследований, показавших значение p<0,0001

Для остальных исследований:

Таким образом для исследований, показавших наименьшее значение p, вероятность ложноположительного результата исследования очень невысока и составляет не более 0,005%. Для исследований с большим значением p в данной серии исследований, вероятность ложноположительного результата составляет 0,68%, 4% и 3,38%, что не превышает традиционный 5% уровень ошибки первого рода.

Препарат Luzu, действующее вещество Luliconazole, одобрен FDA 14 ноября 2013 года. Препарат выпускается в виде 1% крема и предназначен для лечения грибковых поражений стоп, вызванных организмами Trichophyton rubrum и Epidermophyton floccosum.

При поиске клинических исследований в регистре clinicaltrials.gov обнаруживается три записи о зарегистрированных испытаниях, в регистре ВОЗ обнаруживается четыре записи, включающие указанные три, в регистре clinicaltrialsregister.eu не зарегистрировано ни одного испытания данного препарата. Одно [54] из четырех исследований не является сравнительным. Одно исследование [58] пока еще не завершено и не имеет результатов. Кроме того в резюме обзора упоминаются три исследования эффективности препарата [59]. Об одном из этих исследований обнаруживается публикация в базе данных PubMed [20], о двух других исследованиях информации обнаружить не удалось. Тот факт, что препарат испытывался в исследованиях, которые не были предварительно зарегистрированы в регистрах клинических испытаний, может говорить об имеющемся публикационном смещении.

Из пяти описанных исследований в трех, хотя и приведены результаты по группам, не указано значение p для статистической значимости различий результатов между препаратом и плацебо. В одном исследовании значение указано как p<0,001 [20]. В пятом исследовании [19] не указано значение p для сравнения эффективности люликоназола с другими препаратами, проходившими испытание. Таким образом из пяти исследований в 4 статистическая значимость различий неизвестна, и поэтому будет рассчитываться как не значимая.

Вероятность ложноположительного результата исследования составляет 0,5%.

Препарат Juxtapid, действующее вещество Lomitapide mesylate, одобрен FDA 21 декабря 2012 года. Препарат предназначен для снижения уровня липопротеинов при различных состояниях в комплексе с другими мерами лечения.

При поиске в регистрах клинических испытаний на “Lomitapide” и его синонимы “AEGR-773” и “BMS-201038” в регистре clinicaltrials.gov обнаруживается 14 исследований, в clinicaltrialsregister.eu находится 3 записи, в регистре ВОЗ выявляется 9 записей, дублирующих два других регистра.

Из 17 исследований 6 еще не завершены и не имеют результатов, в 5 не проводилась оценка эффективности, в двух исследованиях не проводилось сравнения. Четыре исследования являются рандомизироваными контролируемыми испытаниями подходящего дизайна.

В одном исследовании [46] статистическая значимость полученных различий результатов в экспериментальных и в контрольной группе составила p<0,001. Другое исследование не показало статистической значимости в сравнении ломитапида с другими группами [29]. Для двух исследований представлены полученные результаты [38; 47], однако не удалось найти статистической обработки полученных данных и, соответственно, узнать статистическую значимость различий, поэтому она рассматриваются как не показавшие значимых различий.

Для исследования, показавшего в данной серии статистическую значимость, вероятность ложноположительного результата составляет не более 0,37%.

2.2 Основные выводы

В данной работе было проанализировано 70 исследований, проводившихся для изучения 5 разных лекарственных препаратов. Вероятность ложноположительного результата в разных исследованиях разных серий получила значения от 0,005% до 24%. Для большинства исследований полученная вероятность ошибки первого рода была в рамках традиционных 5%, такой уровень риска считается приемлемым большинством исследователей. Для одной серии исследований вероятность того, что полученные положительные результаты в некоторых испытаниях из всего ряда являются ложноположительными, превысила 20%. Такой уровень ошибки первого рода для медицинских испытаний является очень высоким.

Полученные результаты показывают, что исследования с достаточно низким значением p (p<0,001) даже в сериях, где они являются единственным исследованием со статистически значимым положительным результатом, показывают небольшую вероятность ошибки первого рода. Исследования, чье значение p было в районе 0,05, который считается приемлемым при анализе одиночного исследования, при анализе в серии показывали значительно большую вероятность ошибки перового рода, которая не всегда может быть приемлемой.

В ходе исследования было выявлено, что меры, принимаемые по проспективной регистрации клинических испытаний пока что недостаточны, и среди опубликованных материалов обнаруживаются результаты исследований, которые не были предварительно зарегистрированы в регистрах клинических испытаний. По всей видимости, некоторые испытания были внесены в регистры ретроспективно, что могло отразить публикационное смещение и касаться только тех исследований, которые показали положительный результат.

Также исследование показало, что не все препараты, прошедшие одобрение FDA, проходили рандомизированые контролируемые испытания. Подобные серии исследований нельзя проверить на вероятность ложноположительного результата, поскольку в самих исследованиях не заложен расчет вероятности ошибки первого рода.

Результаты исследования показывают, что вероятность ложноположительного результата значительно отличается в случае одиночного испытания вмешательства и в случае проведении серии несравнимых между собой испытаний. Для корректной оценки статистической значимости положительного результата, показанного в испытании, нужно учитывать не только данные самого испытания, но и все испытания, проведенные для оценки эффективности данного вмешательства. Из результатов исследования можно сделать предварительный вывод, что традиционный уровень статистической значимости, принятый для медицинских испытаний, равный 0,05 в современных условиях является недостаточным. Современные условия, когда значительно возросло количество проводимых испытаний с каждым исследуемым вмешательством, а также увеличилось количество исходов, по которым оценивается эффективность и безопасность в каждом испытании, требуют снижения допустимого уровня ошибки первого рода в каждом отдельном испытании и в оценке каждого исхода.

Также результаты данного исследования подтверждают общественную важность своевременной публикации результатов всех проведенных клинических испытаний. Только при условии, что результаты всех испытаний будут публиковаться, можно будет корректно оценивать количество гипотез, которые были проверены относительно рассматриваемого вмешательства и оценить долю истинных гипотез среди общего числа.

Оценка вероятности того, что представленный положительный результат испытания эффективности нового вмешательства является ложноположительным, имеет большое экономическое значение для здравоохранения. На доказательствах эффективности вмешательства и оценках размера эффекта базируются расчеты об экономической эффективности расходования ресурсов здравоохранения на одни или другие меры. В случае принятия решения о предоставлении вмешательства за счет средств общественного здравоохранения на основании ложноположительного результата испытания, средства здравоохранения будут потрачены впустую, а экономическая эффективность трат будет нулевой. Оценка того, насколько вероятно, что представленный результат является ложноположительным, может служить основанием для принятия решения о регистрации, закупке, предоставлении рассматриваемого вмешательства. При сравнении нескольких вмешательств между собой, оценка вероятности ложноположительных результатов может использоваться в расчетах эффективности затрат, при этом предполагаемая эффективность затрат будет обратно пропорциональна вероятности ложноположительного результата испытания в серии.

Глава 3. Практическое применение научно обоснованных методов с учетом возможных смещений

При принятии управленческих и экономических решений организаторы здравоохранения должны руководствоваться доказательствами, основанными на применении строгих научных методов. Научный подход в здравоохранении способствует принятию рациональных решений, в том числе о расходовании ограниченных финансовых ресурсов. Применяя и анализируя результаты современных методов оценки эффективности медицинских вмешательств, включая их в экономический анализ, организаторы здравоохранения должны учитывать ограничения, которые имеют эти методы. Только зная слабые и сильные стороны применяемых методов, можно использовать их правильно.

К слабым сторонам существующих и применяемых научных методов в здравоохранении относятся возможные смещения, которые возникают при оценке эффективности медицинских вмешательств. Организатор здравоохранения при принятии решения о регистрации, закупке или предоставлении какого-либо вмешательства должен помнить, что публикационное смещение способствует увеличению оценки размера эффекта вмешательства. В отдельных публикациях и даже при проведении мета-анализа заявленный размер эффекта вмешательства будет выше, чем в реальности. Это свойство важно учитывать при расчете предполагаемых затрат и при построении предположений о результатах.

Также организаторам здравоохранения необходимо учитывать, что ввиду сложности фиксации побочных эффектов в клинических испытаниях и ограничения их регистрации после начала применения вмешательства, любое вмешательство выглядит более безопасным, чем оно является на самом деле. Всегда существует риск отдаленных последствий, который может быть выяснен со значительной задержкой во времени (до десятков лет). Кроме того существует риск того, что вмешательство имеет побочный эффект, незначительный и нефиксируемый в масштабах клинических исследований, но масштаб которого будет иметь значение при массовом применении вмешательства. При планировании потенциальной выгоды от предоставления вмешательства, всегда нужно учитывать, что расходы, связанные с побочными эффектами, будут больше, чем это можно предположить по результатам клинических испытаний.

Зачастую решения, которые принимают организаторы здравоохранения, напрямую затрагивают интересы провайдеров тех или иных медицинских услуг. Применение лишних вмешательств, увеличение числа и стоимости вмешательств, введение в оборот новых сложных и дорогостоящих вмешательств всегда будет в интересах тех, кто получает деньги за выполнение вмешательств. Заинтересованной стороной могут быть производители оборудования, фармацевтические компании, медицинские учреждения или врачебные организации. В интересах системы здравоохранения тратить ограниченные финансовые ресурсы только на эффективные вмешательства и избегать бессмысленных и лишних трат. Принимая решение о предоставлении вмешательства за счет средств общественного здравоохранения следует учитывать, что заинтересованная сторона будет преувеличивать эффект от дополнительных новых вмешательств по сравнению с уже применяемыми. Организатор здравоохранения должен уметь отделять важные плоды прогресса в медицине от навязанных провайдерами лишних вмешательств.

Все корректные научные доказательства эффективности медицинских вмешательств в том или ином виде опираются на статистику, так как испытания проводятся на выборках, а выводы делаются относительно популяции. Организатор здравоохранения, принимающий решения, должен понимать весомость различных статистических доказательств. Понимание, насколько часто среди испытаний вмешательств встречаются ложноположительные результаты, может помочь избежать решений о лишних бессмысленных затратах и значительно сэкономить средства общественного здравоохранения.

Частично уменьшить влияние смещений при применении научных методов в здравоохранении можно с помощью изменения законодательства. Поскольку пациенты, участвующие в клинических испытаниях, подвергаются определенному риску, а от результатов испытания зависят здоровье многих людей, общество в праве требовать, чтобы исследователи не утаивали информацию о проведенных испытаниях. Требование проспективной регистрации всех клинических испытаний в базе данных, доступной для просмотра населением, содержится в Хельсинкской декларации, которая является этическим руководством для проведения экспериментов на людях [4]. На этом основании можно рекомендовать внесение подобного требования в федеральные законы. Вполне вероятно, что введение чувствительных штрафов для юридических лиц, организующих или сотрудничающих в проведении незарегистрированных испытаний на людях, будет достаточно, чтобы значительно повысить уровень клинических испытаний, зарегистрированных в открытых регистрах до набора первого участника.

Также актуально законодательно обязать исследователей своевременно публиковать результаты испытаний. Поскольку одна только проспективная регистрация испытаний не спасает от публикационного смещения в том числе в результате более поздней публикации отчетов об испытаниях, показавших отрицательный результат. Оговоренные в законе разумные сроки на публикацию всех результатов проведенных исследований позволят с большей уверенностью говорить о том, что при принятии решений учтены все имеющиеся на определенный момент времени данные об эффективности и безопасности анализируемого вмешательства.

Этап одобрения и регистрации препаратов перед их выходом на рынок является одной из мер, которую предпринимают, чтобы не допустить на рынок заведомо бессмысленные и неэффективные препараты. Второй важный этап, при котором требуется оценка эффективности, это принятие решения о предоставлении препарата за счет средств общественного здравоохранения. В обоих случаях основным доказательством эффективности препарата является статистически значимое различие между экспериментальной и контрольной группами в клиническом испытании. Но, как было показано в данной работе, уровень статистической значимости одного исследования не говорит о реальной вероятности ошибки первого рода, то есть ложноположительного результата испытания. Только при учете всех испытаний, проведенных с использованием анализируемого препарата, можно сделать правильный вывод о том, насколько вероятно, что представленный положительный результат испытания является истинным.

При принятии решения о регистрации или предоставлении нового препарата организаторам здравоохранения следует запрашивать информацию о всех проведенных испытаниях, в том числе не относящихся непосредственно к тому назначению, по которому препарат проходит регистрацию или предлагается к закупке. Проанализировав все завершенные испытания, узнав среди них долю положительных и отрицательных результатов, включив в анализ заложенный при проведении исследования допустимый уровень в-ошибки и полученное значение p, по методике, предложенной в данной работе, можно вычислить уровень ошибки первого рода для конкретного препарата в конкретной серии исследований. Принимая решение, следует руководствоваться именно таким вычисленным уровнем ошибки первого рода для серии, а не значением p в отдельно взятом исследовании эффективности. При регистрации или закупке препарата стоит воздерживаться от принятия решения на основании лишь одного испытания, показавшего эффективность. Анализ практики FDA по одобрению лекарственных препаратов показал, что решение о регистрации препарата часто принимается на основании минимального количества испытаний - медианное значение составляет 2 исследования (интерквартильный интервал 1-2,5). А 36,8% показаний для применения препарата были одобрены на основании лишь одного испытания [63]. Такое качество доказательств вызывает настороженность у специалистов, а также может вводить в заблуждение врачей и пациентов, которые рассматривают сам факт одобрения препарата FDA как подтверждение того, что препарат имеет убедительные научные доказательства эффективности.

Исследователям и организаторам здравоохранения следует рассматривать вероятность ошибки первого рода не как некоторое стандартное пороговое значение, одинаковое для всех, а только в контексте оценки конкретного препарата или вмешательства. Допустимый уровень ошибок первого и второго рода зависит от цены, которую система здравоохранения, общество и конкретный пациент будут платить в случае принятия ложноположительного результата или отвержении истинно положительного результата. Так в случае появления лекарства от опасной болезни, которая на данный момент не имеет никаких средств лечения, допустим достаточно высокий уровень ошибки первого рода, потому что ситуация, в которой из-за сомнений в истинности положительного результата будет упущен эффективный способ лечения, для пациента и всего общества будет значительно хуже, чем если будет предпринято неэффективное вмешательства. Особенно это верно в тех случаях, когда предлагаемое новое вмешательство не является опасным, вредным, болезненным или очень дорогостоящим.

В противоположном случае, когда болезнь не представляет большой опасности и уже имеет проверенный метод лечения, принятие нового метода должно происходить с большей строгостью. В такой ситуации переход на неэффективный препарат, показавший ложноположительный результат, будет нести больше рисков - отказ от прежнего эффективного лечения, отсутствие пользы, лишние затраты - чем отказ от препарата с несколько большей эффективностью, если положительный результат был истинным. Для таких случаев можно снижать допустимый порог б-ошибки и требовать от производителя более весомых и точных доказательств эффективности вмешательства. Для общества будет полезнее, если производители будут проводить меньшее количество исследований, но с большей численностью участников и с большей точностью.

Неправильно думать, что оценка эффективности вмешательств интересна только на этапе регистрации препарата в масштабе национального фармацевтического рынка. На каждом уровне организации здравоохранения - на уровне государства, региона, и даже на уровне отдельного медицинского учреждения - правильная оценка эффективности вмешательства, с учетом имеющихся смещений, может дать положительный экономический результат. Ведь решение о том, какой препарат или вмешательство следует закупать и предоставлять, по своему принимается на всех уровнях организации здравоохранения. На государственному уровне - это решения о регистрации препарата, о включении его в программу госгарантий, включение в списки и перечни, предоставляемые населению или отдельным группам населения на территории всей страны. На региональном уровне правильная оценка эффективности вмешательств дает возможность рационально принимать решения о включении вмешательства в региональные программы, о проведении региональных профилактических и скрининговых мероприятий, о выборе при закупках препаратов и оборудования. На уровне отдельного медицинского учреждения оценка эффективности вмешательств может иметь влияние на решения о выборе закупаемых препаратов и оборудования, рациональную организацию процесса лечения, стратегию развития учреждения.

Преодоление существующих ограничений в применении научных методов при оценке эффективности медицинских вмешательств имеет больше значение и на международном уровне. Существует целый ряд международных инициатив, направленных на уменьшение влияния смещений при оценке эффективности.

Одной из важнейших международных организаций в сфере оценки эффективности медицинских вмешательств является Кокрановское сотрудничество [64]. В организацию входит более 28000 ученых из 120 стран. Цель организации - способствовать принятию в области медицины и здравоохранения информированных решений, основанных на доказательствах. Кокрановское сотрудничество создает систематические обзоры и мета-анализы, которые публикуются в их базе данных. Поскольку мета-анализ нескольких рандомизированных контролируемых испытаний обладает наибольшим уровнем доказательности в медицине, он меньше подвержен существующим смещениям.

Другой важной международной инициативой в области клинических испытаний медицинских вмешательств является Хельсинкская декларация [4]. В ней сформулированы важные положения об этических обязательствах исследователей и редакторов перед обществом и пациентами. Отдельно указано, что все испытания должны быть зарегистрированы и доступны населению для ознакомления. А также обязательство исследователей обнародовать результаты испытаний с участием людей, вне зависимости от полученного результата: положительного, отрицательного или спорного. Декларация призывает не принимать к публикации отчеты об исследованиях, которые противоречат принципам декларации. Аналогичную меру по отношению к исследователям, не регистрирующим испытания в регистрах, применяет Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE). Распространяемые комитетом требования к рукописям указывают: «Комитет требует, и рекомендует всем редакторам медицинских журналов требовать, регистрации всех клинических испытаний в открытых регистрах клинических испытаний до или во время включения в исследование первого пациента» (перевод с английского) [57].

В январе 2013 года началась международная кампания под названием AllTrials, целью которой является регистрация всех клинических испытаний и публикация всех их результатов. В ходе кампании был опубликован подробный план, как можно добиться регистрации всех клинических испытаний, публикации всех их результатов и контроля за выполнением этих правил. Для достижения этой цели потребуется объединение усилий многих сторон: регистраторов, регулирующих органов, организаторов и спонсоров клинических испытаний, университетов и институтов, редакций научных журналов, профессиональных сообществ, исследователей, пациентов. Поскольку регистрация и публикация всех результатов клинических испытаний очень выгодна для всего общества, можно надеяться, что кампания добьется поставленных целей.

Заключение

Развитие медицины и здравоохранения во всем мире определяет все большую востребованность строгих научных доказательств в процессе принятия решений. Научные доказательства являются той рациональной основой, на которой принимаются решения о распределении ограниченных общественных ресурсов в системе здравоохранения.

Процесс принятия экономических и организационных решений в сфере здравоохранения, основанных на научных доказательствах эффективности медицинских вмешательств, несовершенен и имеет некоторые слабые места. В данной работе были рассмотрены имеющиеся несовершенства, проанализированы существующие пути решения и предложены рекомендации для повышения надежности и обоснованности принимаемых решений.

В первой главе данной работы были проанализированы смещения, оказывающие влияние на оценку эффективности медицинских вмешательств, и по каждому смещению предложены возможные пути решения существующей проблемы. В анализ вошли публикационное смещение, смещение при фиксации побочных эффектов вмешательств, тенденция к рекомендации лишних вмешательств, проблема недостаточной унификации медицинских вмешательств, проблема принятия ложноположительного результата испытания эффективности вмешательства. В работе описан алгоритм вычисления вероятности ложноположительного результата испытания в серии испытаний одного и того же вмешательства.

Во второй главе работы представлено исследование семидесяти клинических испытаний, проведенных для оценки эффективности пяти лекарственных препаратов. Представлены расчеты о вероятности ложноположительного результата среди представленных исследований. Сделаны выводы о влиянии возможных ложноположительных результатов на экономические и организационные решения в здравоохранении. Даны рекомендации по оценке и преодолению возможного смещения в сторону принятия ложноположительных результатов клинических испытаний.

В третьей главе данной работы рассматривается, какие возможности имеет организатор здравоохранения при использовании результатов применения научных методов, с учетом имеющихся смещений. Описаны возможные пути уменьшения влияния смещений на принятие решений в здравоохранении. Даны рекомендации по изменению законодательной базы для уменьшения смещений в сфере клинических испытаний. Показана важность правильного использования результатов применения научных методов организаторами здравоохранения на разных уровнях - государственном, региональном, учрежденческом. Также приведены примеры международных инициатив, направленных на повышение уровня доказательности и достоверности научных методов, применяемых в здравоохранении и медицине.

Проведенное исследование показывает, насколько важно оценивать вероятность ложноположительного результата испытания по эффективности вмешательства. При проведении серии испытаний, вероятность ложноположительного результата зависит от совокупности всех гипотез об эффективности вмешательства, проверяемых во всех исследованиях. Результаты исследования показывают, что в современных условиях при оценке эффективности медицинского вмешательства необоснованно судить о вероятности ложноположительного результата исследования по одному лишь значению p. Необходимо также учитывать долю положительных результатов испытаний в серии и заложенную в исследовании вероятность ошибки второго рода. Вероятность ложноположительного результата в одном испытании из серии может значительно отличаться и, что важно для принятия решений, может превышать традиционно считающимся допустимым уровень в 5%.

Повышение обоснованности и экономической эффективности принимаемых решений является важной задачей для организаторов здравоохранения всех уровней. Умение правильно анализировать и учитывать возможные смещения в оценке эффективности медицинских вмешательств является важным навыком для всех, кто связан с принятием решения о регистрации новых медицинских вмешательств или о предоставлении их пациентам за счет средств общественного здравоохранения.

Организаторам здравоохранения важно не только осознавать наличие проблемы подобных смещений, но и прикладывать усилия в сторону изменения ситуации и повышения обоснованности всех принимаемых решений. Повышение точности в оценке эффективности новых медицинских вмешательств приведет к повышению рациональности и результативности в расходовании средств здравоохранения.

Для повышения достоверности и точности оценки эффективности медицинских вмешательств необходимо:

1. Добиться проспективной регистрации всех клинических испытаний и последующей публикации всех результатов. Для достижения цели возможно внесение изменений в законодательство.

2. При принятии решений о регистрации и предоставлении новых вмешательств всегда учитывать завышение размера эффекта вмешательства и занижение количества побочных эффектов.

3. При оценке эффективности вмешательств и проведении экономических расчетов, основанных на эффективности вмешательств, рассчитывать вероятность ложноположительного результата исследования исходя из всех проведенных испытаний данного вмешательства.

4. Повышать точность проводимых клинических испытаний, часто за счет увеличения численности участников.

5. Поддерживать международные инициативы, направленные на повышение обоснованности и доказательности при принятии решений в медицине и здравоохранении.

Итогом данных мероприятий должны стать правильные и обоснованные решения в сфере здравоохранения, принятие которых повысит эффективность использования средств.

Литература

1.Власов В.В. Эпидемиология. -- Москва : Издательский дом "ГЭОТАР-МЕД", 2004. -- 462 с.

2.Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. -- Москва : Практика, 1999. -- 459 с.

3.Горецкая М.Р. Доказательная медицина: новые подходы к образованию и практике здравоохранения // Бизнес медицина. 2005. Т. 7.

4.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. -- Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -- 240 с.

5.Корнышева Е.А., Платонов Д.Ю., Родионов А.А., Шабашов А.Е. Эпидемиология и статистика как инструменты доказательной медицины. Издание второе исправленное и дополненное -- Тверь. , 2009. -- 80 с.

6.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. -- Москва : Медиа Сфера, 2002. -- 312 с.

7.Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. -- Москва : Медиа Сфера, 1998. -- 352 с.

8.Хачатрян Г.Р., Лунева А.В. Инновации в медицине и определение их ценности в зарубежных странах: обзор литературы // Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2013. Т. 4. № 14. -- C. 23-29.

9.Ioannidis J.P. Why most published research findings are false // PLoS Med. Т. 2. № 8.

10.Jerajani H., Janaki C., Kumar S., Phiske M. Comparative assessment of the efficacy and safety of sertaconazole (2%) cream versus terbinafine cream (1%) versus luliconazole (1%) cream in patients with dermatophytoses: a pilot study // Indian J Dermatol. 2013. Т. 58. № 1. -- C. 34-8.

11.Jones T.M., Jarratt M.T., Mendez-Moguel I., Paz N., Grekin S.K., Cognata Smith C., Kaur M. A randomized, multicenter, double-blind, vehicle-controlled study evaluating the efficacy and safety of luliconazole cream 1% once daily for 7 days in patients aged >/= 12 years with tinea cruris // J Drugs Dermatol. 2014. Т. 13. № 1. -- C. 32-8.

12.Lopez L., Cruz C., Godoy G., Robledo S.M., Velez I.D. Thermotherapy effective and safer than miltefosine in the treatment of cutaneous leishmaniasis in Colombia // Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2013. Т. 55. № 3.

13.Machado P.R., Ampuero J., Guimaraes L.H., Villasboas L., Rocha A.T., Schriefer A., Sousa R.S., Talhari A., Penna G., Carvalho E.M. Miltefosine in the treatment of cutaneous leishmaniasis caused by Leishmania braziliensis in Brazil: a randomized and controlled trial // PLoS Negl Trop Dis. 2010. Т. 4. № 12. -- C. e912.

14.Magerl M., Rother M., Bieber T., Biedermann T., Brasch J., Dominicus R., Hunzelmann N., Jakob T., Mahler V., Popp G., Schakel K., Schlingensiepen R., Schmitt J., Siebenhaar F., Simon J.C., Staubach P., Wedi B., Weidner C., Maurer M. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of miltefosine in antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. Т. 27. № 3. -- C. e363-9.

15.McGauran N., Wieseler B., Kreis J., Schuler Y.B., Kolsch H., Kaiser T. Reporting bias in medical research - a narrative review // Trials. 2010. Т. 11. -- C. 37.

16.Mohebali M., Fotouhi A., Hooshmand B., Zarei Z., Akhoundi B., Rahnema A., Razaghian A.R., Kabir M.J., Nadim A. Comparison of miltefosine and meglumine antimoniate for the treatment of zoonotic cutaneous leishmaniasis (ZCL) by a randomized clinical trial in Iran // Acta Trop. 2007. Т. 103. № 1. -- C. 33-40.

17.Portman D., Palacios S., Nappi R.E., Mueck A.O. Ospemifene, a non-oestrogen selective oestrogen receptor modulator for the treatment of vaginal dryness associated with postmenopausal vulvar and vaginal atrophy: A randomised, placebo-controlled, phase III trial // Maturitas. 2014.

18.Portman D.J., Bachmann G.A., Simon J.A. Ospemifene, a novel selective estrogen receptor modulator for treating dyspareunia associated with postmenopausal vulvar and vaginal atrophy // Menopause. 2013. Т. 20. № 6. -- C. 623-30.

19.Rubiano L.C., Miranda M.C., Muvdi Arenas S., Montero L.M., Rodriguez-Barraquer I., Garcerant D., Prager M., Osorio L., Rojas M.X., Perez M., Nicholls R.S., Gore Saravia N. Noninferiority of miltefosine versus meglumine antimoniate for cutaneous leishmaniasis in children // J Infect Dis. 2012. Т. 205. № 4. -- C. 684-92.

20.Samaha F.F., McKenney J., Bloedon L.T., Sasiela W.J., Rader D.J. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008. Т. 5. № 8. -- C. 497-505.

21.Schroter S., Glasziou P., Heneghan C. Quality of descriptions of treatments: a review of published randomised controlled trials // BMJ Open. 2012. Т. 2. № 6.

22.Shamliyan T.A., Kane R.L. Availability of results from clinical research: failing policy efforts // J Epidemiol Glob Health. 2014. Т. 4. № 1. -- C. 1-12.

23.Simon J., Portman D., Mabey R.G., Jr. Long-term safety of ospemifene (52-week extension) in the treatment of vulvar and vaginal atrophy in hysterectomized postmenopausal women // Maturitas. 2014. Т. 77. № 3. -- C. 274-81.

24.Simon J.A., Lin V.H., Radovich C., Bachmann G.A. One-year long-term safety extension study of ospemifene for the treatment of vulvar and vaginal atrophy in postmenopausal women with a uterus // Menopause. 2013. Т. 20. № 4. -- C. 418-27.

25.Soto J., Rea J., Balderrama M., Toledo J., Soto P., Valda L., Berman J.D. Efficacy of miltefosine for Bolivian cutaneous leishmaniasis // Am J Trop Med Hyg. 2008. Т. 78. № 2. -- C. 210-1.

26.Sterne J.A., Davey Smith G. Sifting the evidence-what's wrong with significance tests? // BMJ. 2001. Т. 322. № 7280. -- C. 226-31.

27.Sterne J.A., Sutton A.J., Ioannidis J.P., Terrin N., Jones D.R., Lau J., Carpenter J., Rucker G., Harbord R.M., Schmid C.H., Tetzlaff J., Deeks J.J., Peters J., Macaskill P., Schwarzer G., Duval S., Altman D.G., Moher D., Higgins J.P. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials // BMJ. 2011. Т. 343. -- C. d4002.

28.Sundar S., Sinha P.K., Rai M., Verma D.K., Nawin K., Alam S., Chakravarty J., Vaillant M., Verma N., Pandey K., Kumari P., Lal C.S., Arora R., Sharma B., Ellis S., Strub-Wourgaft N., Balasegaram M., Olliaro P., Das P., Modabber F. Comparison of short-course multidrug treatment with standard therapy for visceral leishmaniasis in India: an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial // Lancet. 2011. Т. 377. № 9764. -- C. 477-86.

Размещено на Allbest.ru