Биохимические аспекты канцерогенеза. Механизмы химического, вирусного и радиационного канцерогенеза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования «Гомельский Государственный медицинский университет»

Кафедра биологической химии

Биохимические аспекты канцерогенеза. Механизмы химического, вирусного и радиационного канцерогенеза

Подготовила студентка: Л-209

Борисова Ксения Юрьевна

Проверила: ассистент, к. б. н.

Логвинович Ольга Степановна

2015

СОДЕРЖАНИЕ

1. ОНКОГЕНЕЗ

2. ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

3. ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

5. МАРКЕРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА: диагностика и оптимизация лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. ОНКОГЕНЕЗ

Опухоли представляют собой группу генных болезней, характеризующихся неконтролируемой клеточной пролиферацией. По способности к распространению в организме их делят на 2 группы:

· Доброкачественные (или локальные) не обладающие способностью прорастать в соседние ткани;

· злокачественные, способные к разрастанию (инвазии) в определённых тканях и перемещению в другие части тела, давая начало вторичным опухолям (метастазам).

Описано более 100 различных видов рака, хотя 5 из них дают более 50% от всех диагностируемых случаев заболевания. Это - рак лёгкого, молочной железы, толстой и прямой кишки, простаты, матки и яичников (рис.).

Опухоли классифицируют также в зависимости от тканей и типов клеток, из которых они возникли:

· карциномы - опухоли из клеток эктодермы и эндодермы;

· саркомы - из клеток мезодермы;

· гемобластозы (лейкозы и лимфомы) - из камбиальной клетки кроветворной и лимфатической ткани.

После заболеваний ССС рак как причина смертности населения занимает второе место. У человека наиболее изученными причинами рака являются радиация, химические канцерогены и вирусы.

Исследования вирусов как возможной причины онкологических болезней привели к созданию онкогенной теории, которая позволила дать объяснение механизму, с помощью которого различные агенты вызывают превращение нормальной клетки в опухолевую.

Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в органотоксичности и химическом канцерогенезе.

2. ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Основные химические канцерогены

В печени большинство из этих веществ проканцерогены - соединения, не взаимодействующие с генетическим аппаратом клеток. После дополнительной метаболической модификации они превращаются в канцерогены, способные реагировать с молекулами нуклеиновых кислот и белков, нарушать работу регуляторных механизмов клеток и вызывать рост опухолей. Трансформация клеток под действием канцерогенов получила название химического канцерогенеза.

Установлено, что ферменты детоксикации, участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают поразительный полиморфизм. Отдельные изоформы этих белков имеют низкую активность. У индивидуумов с такими вариантами ферментов проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениям и выводятся из организма, не успевая превратиться в активные канцерогены. С этим явлением связаны разная чувствительность людей к канцерогенам табачного дыма и предрасположенность курильщиков к раку лёгкого.

В покоящихся клетках ДНК двухспиральна, и азотистые основания защищены от воздействия повреждающих агентов. Однако в ходе репликации полинуклеотидные цепи очень чувствительны к канцерогенам, и клетки, получившие повреждения, могут иметь разную судьбу.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) входят в состав продуктов неполного сгорания каменного угля и нефти, продуктов пиролиза масел и веществ, найденных в жжёном мясе, а также образуются при курении табака. Они могут связываться с пуриновыми основаниями (особенно гуанином) только после ферментативной активации монооксигеназами, работающими при участии различных изоформ цитохрома Р450. Эти ферменты катализируют образование эпоксидов, которые превращаются в диолы с помощью эпоксидгидролазы. Первичные или вторичные эпоксиды, обладая высокой реакционной способностью, могут взаимодействовать с нуклеофильными группами в молекуле ДНК

Образование канцерогенов из ПАУ под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков. А и Б - два разных метаболических пути, по которым может превращаться бензо(а)пирен. Путь Б приводит к образованию нереакционно-способного продукта, а путь А превращает бензо(а)пирен в канцероген, способный связываться с остатками гуанина и аденина в молекуле ДНК.

ПАУ стали первыми соединениями, канцерогенность которых была доказана экспериментально в начале XX века, когда из каменноугольной смолы были выделены бензантрацен, бензо(а)-пирен, 7,12-диметилбензантрацен и другие соединения, содержащие конденсированные ароматические кольца. Наблюдения, связывающие контакты людей с определёнными веществами, и развитие рака были описаны значительно раньше. Так, ещё в 1775 г. появилось сообщение о том, что у трубочистов Лондона особенно часто встречается рак мошонки, и было сделано предположение о том, что это объясняется их постоянным контактом с каменноугольной смолой и сажей. Почти в то же время была обнаружена взаимосвязь между употреблением нюхательного табака и раком носа, курением и раком губ или лёгких.

Ароматические амины. К ароматическим аминам относят вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности. Контакт с ними приводит к развитию у рабочих, занятых в указанных производствах, рака мочевого пузыря. Одним из представителей этой группы является 2-нафтиламин, химическая модификация которого происходит главным образом в печени.

Канцероген 2-амино-1-нафтол образуется в ходе гидроксилирования 2-нафтиламина. Однако в печени он быстро взаимодействует с ФАФС, превращаясь в нейтральный продукт, который выводится с мочой. В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, присутствующими в незначительных количествах в моче. Вновь образуется 2-амино-1-нафтол - канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает развитие рака мочевого пузыря.

Нитрозамины появляются в организме в результате взаимодействия вторичных алифатических аминов с нитритами. Вторичные амины и нитриты являются постоянными компонентами пищи, поэтому нитрозамины синтезируются при запекании мяса, рыбы. Одно время нитриты широко применялись как консерванты мяса и рыбы, образуются они также в зелёных растениях.

Метаболизм нитрозаминов микросомальной системой окисления приводит к образованию иона метилдиазония, который способен метилировать ДНК клеток, индуцируя возникновение злокачественных опухолей лёгких, желудка, пищевода, печени и почек.

опухоль вирусный канцероген углеводородов

Основным продуктом взаимодействия нитрозаминов с ДНК клетки является N7-метилгуанин-ДНК, но наибольшей канцерогенностью обладает минорный продукт этого взаимодействия - О6-метилированный гуанин-ДНК.

Алкилирующие и ацилируюшие агенты, взаимодействуя с нуклеофильными амино- и гидроксильными группами ДНК, могут повреждать структуру генов и индуцировать образование опухолей. Такие соединения, как винилхлорид, используемый в производстве пластмасс и упаковочных материалов, некоторые лекарства, применяемые в лечении опухолей или как иммуносупрессоры (циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол), можно рассматривать как факторы риска. Лекарственные препараты этой группы соединений способны вызывать вторичные опухоли у небольшого процента больных.

3. ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. лейкоз у кур удалось вызвать под действием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Р. Раус описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. российским учёным Л.А. Зильбером была сформулирована вирусно-генетическая теория возникновения опухолей под действием онкогенных вирусов. Хотя вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных, но в последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека. Так, ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр вызывает развитие лимфомы Бёркитта, ДНК вируса папилломы - развитие рака кожи и гениталий, РНК-содержащий вирус иммунодефицита человека - возникновение сарком.

ДНК-содержащие вирусы частично, а иногда полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены, в результате чего образующиеся в ядре белки нарушают регуляцию клеточного цикла. К ДНК-содержащим онковирусам, помимо упомянутых выше, относят вирус герпеса, аденовирус, па-повавирус, вирус ветряной оспы. Как правило, эти вирусы вызывают инфекционные болезни и лишь в одном из миллиона случаев - злокачественную трансформацию. С другой стороны, ДНК-содержащий вирус гепатита В является причиной рака печени, от которого в мире умирает ежегодно около 500 000 человек. При этом инфицирование пациентов происходит, как правило, за 20-25 лет до возникновения опухоли.

РНК-содержащие вирусы, попадая в клетки человека, синтезируют ДНК с помощью обратной транскриптазы и частично или полностью включают её в геном эукариотов в виде провируса (латентного вируса).

Структура генома вируса саркомы Рауса. LTR-длинные концевые повторы (от англ, long terminal repeats),содержащие промоторы, к которым присоединяется РНК-полимераза; gag, pol, env - гены, кодирующие вирусные белки; src - ген, кодирующий тирозиновую протеинкиназу (тир-ПК) с молекулярной массой 60 кД (ррбО), которая вызывает нарушение контактного торможения (прекращения деления клеток при возникновении физического контакта между ними) и трансформацию клеток. Обратная транскриптаза - фермент, который синтезирует ДНК на матрице РНК. Благодаря активности этого фермента генетический материал вируса в клетках хозяина превращается в двухцепочечную кольцевую ДНК и может включаться в геном человека.

В 1976 г. с помощью техники рекомбинантных ДНК для вируса саркомы Рауса была расшифрована структура генома (рис. 16-6). Наряду с тремя обычно встречающимися у всех вирусов генами был обнаружен ген, ответственный за злокачественную трансформацию. Он назван src-онкогеном, так как выделен из клеток саркомы. Показано, что, когда src-ген встраивается в геном нормальных клеток, растущих в культуре, то они теряют способность к контактному торможению и приобретают все свойства трансформированных клеток.

4. ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Дифференцированные клетки соблюдают границы ткани и не вторгаются в сопредельные территории, подчиняясь правилу контактного торможения. При трансформации это свойство утрачивается.

Клетки опухолей, как правило, имеют округлую или звёздчатую форму и крупнее, чем нормальные. В них изменено ядерно-цитоплазма-тическое соотношение, имеет место полиплоидия (состояние, при котором ядро содержит 3 и большее число гаплоидных наборов хромосом) или анэуплоидия, когда число хромосом изменяется и становится не кратным гаплоидному набору. Они могут расти, не прикрепляясь к поверхности из-за сниженной способности к адгезии, и образовывать мультислои.

А. Особенности метаболизма

В метаболизме опухолевых клеток обнаруживается ряд характерных особенностей, которые сообщают им существенные преимущества по сравнению с нормальными клетками. Так, в раковых клетках:

· возрастает активность рибонуклеотидредук-тазы и снижается катаболизм пиримидинов и пуринов, увеличивается синтез ДНК и РНК;

· повышается скорость гликолиза (как аэробного, так и анаэробного) и увеличивается продукция лактата. Характерная для многих опухолей повышенная секреция лактата получила название "эффект Варбурга". Преимущественный анаэробный гликолиз является, по-видимому, не внутренне присущим опухолевым клеткам свойством, а скорее следствием быстрого роста при слабой обеспеченности сетью кровеносных сосудов. Поскольку установлено, что чем менее дифференцирована опухоль и чем выше скорость её роста, тем интенсивнее протекает в ней анаэробный гликолиз и слабее окислительное фосфорилирование;

· в изоферментном спектре различных белков и ферментов возрастает содержание фетальных форм. Так, в углеводном обмене это фосфофруктокиназа, не ингибирующаяся АТФ и цитратом, изофермент гексокиназы, характеризующийся чрезвычайно высоким сродством к глюкозе, и очень активная лактатде-гидрогеназа.

Такие изменения обеспечивают раковую клетку чрезвычайно высоким сродством к глюкозе и способностью ассимилировать её даже при очень низких концентрациях в крови. Аналогичные сдвиги в спектре изоферментов наблюдаются и в других обменах. Это позволяет опухолевым клеткам успешно конкурировать с окружающими тканями за жизненно важные метаболиты.

Б. Появление эмбриональных белков и ферментов

Клетки синтезируют, а иногда и секретируют в кровь эмбриональные белки и антигены, такие как б-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген и многие другие. В них появляется характерный для эмбриональных тканей высокоактивный фермент теломераза. Как уже указывалось ранее (см. раздел 4), у животных и человека на концах линейных хромосом расположены тысячи высоко консервативных повторов гексадезоксинуклеотидов -TTAGGG, называемых теломерами, которые позволяют концам хромосом прикрепляться к ядерной оболочке и предотвращают их разрушение и рекомбинации. При каждой репликации длина теломер укорачивается примерно на 120 пар оснований. Для делящихся соматических клеток укорочение теломер служит репликометром. После достижения теломерными последовательностями критического размера клетки теряют способность к делению, стареют и подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели).

В опухолевых и эмбриональных тканях теломераза достраивает теломеры на 3'-концах ДНК хромосом и после репликации восстанавливает их исходную длину. За счёт работы этого фермента прекращается старение клеток, и они становятся бессмертными.

В. Изменения в структуре плазматических мембран и секреций

Трансформация клеток приводит к изменению состава и структуры олигосахаридных цепей гликопротеинов и гликосфинголипидов плазматической мембраны, а как следствие - к её проницаемости и заряда. В частности, снижается интенсивность синтеза и изменяется структура адгезивных молекул и интегриновых рецепторов (см. раздел 5), входящих в состав мембран опухолевых клеток.

Наблюдается секреция некоторых протеаз, коллагеназ и гликозидаз, которые разрушают коллаген, белки, гликозаминогликаны межклеточного матрикса и способствуют инвазии опухоли в соседние ткани и сосуды. Усиливается синтез факторов ангиогенеза, стимулирующих развитие сосудов, которые должны снабжать раковые клетки питательными веществами.

Г. Роль гормонов и факторов роста в развитие опухолей

Рост и развитие клетки в нормальных и опухолевых линиях начинаются с воздействия на клетку факторов роста (ФР). Взаимодействуя с рецепторами, расположенными на поверхности клеток, или с внутриклеточными рецепторами, они стимулируют в клетке каскад событий, приводящих к активации генов, ответственных за синтез белков, обеспечивающих рост и деление клеток (рис.).

Действие факторов роста на клетку. ФР связываются с рецепторами либо на поверхности мембраны, либо внутри клетки. А - ФР вызывают фосфорилированиё белков либо непосредственно при взаимодействии с рецептором, являющимся тир-ПК-азой (ИФР-1, ИФР-2, инсулин), либо за счёт включения аденилатциклазного или фосфатидилинозитольного каскадов и активации протеинкиназ. Фосфорилированные белки активируют транскрипционные факторы, вызывающие синтез новых мРНК и белков. Б - ФР входит в клетку, в комплексе с внутриклеточным рецептором поступает в ядро, активируя транскрипцию генов, стимулирующих рост клетки, Гены, которые кодируют ФР (I), белки-рецепторы (II), трансдукторы сигналов (III) и транскрипционные факторы (IV), называют протоонкогенами. При изменении структуры I, II, III, IV протоонкогены становятся онкогенами и вызывают аномальный рост: 1 - G-белок; 2 - ферменты, синтезирующие вторичные посредники: аденилатциклаза, фосфолипаза С, гуанилатциклаза

Очевидно, что если гены, кодирующие рецепторы, трансдукторы сигналов и транскрипционные факторы, изменены вследствие мутаций таким образом, что экспрессируются постоянно, то контролируемый рост заменяется неограниченной пролиферацией.

В опухолевых клетках возрастает скорость синтеза и секреции некоторых гормонов и факторов роста. Опухоли приобретают способность к автономному росту за счёт перехода на паракринный или аутокринный механизмы регуляции клеточного роста.

При аутокринном механизме регуляции опухоли синтезируют факторы роста и рецепторы к ним (рФР) или онкобелки, являющиеся аналогами ФР или рФР, которые, взаимодействуя между собой, вызывают аутостимуляцию роста и деления клеток.

Паракринная регуляция предполагает взаимодействие ФР, вырабатываемых одними клетками, с рФР, расположенными на соседних клетках. Так, например, при раке лёгкого клетки стромы вырабатывают инсулиноподобный фактор II, который взаимодействует с рецепторами раковых клеток лёгкого и стимулирует их рост и деление.

5. МАРКЕРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА: диагностика и оптимизация лечения

Одно из наиболее перспективных направлений ранней диагностики и оптимизации лечения онкологических больных-изучение молекулярно-генетических и протеомных маркеров канцерогенеза вообще (напр., теломераза) и маркеров, специфических для отдельных форм опухолей( напр. Онкогены, гены-супрессоры, факторы роста и их рецепторы, факторы транскрипции). Идентификация последних будет способствовать выделению более узких и менее гетерогенных по своему генетическому и протеомному профилю и, соответственно, по своему клиническому течению и ответу на терапию форм опухолей

В этой область уже достигнут значительный прогресс. Идентифицированы маркеры (гены и белки), характерные для определённых форм опухолей. Эти молекулярные формы отличаются от опухолей той же локализации и гистологической структуры своим клиническим течением и ответом на химиотерапию. В результате фундаментальных исследования раскрыты механизмы инвазии, прогрессии и метастазирования злокачественных опухолей. Идентифицированы гены и белки, детерминирующие такие процессы, как ангиогенез, т.е. васкуляризацию опухолей. Разработаны так называемые таргетные лекарственные препараты. Они ингибируют функцию гена или связывают белок, продуцируемый этим геном, тем самым блокируя рост опухоли и её прогрессию.

Появление новых технологий (возможность анализа всего генома, применение экпрессионных мРНК эрреев и новых методов масс-спектрометрии и хроматографии в протеомике) расширит возможности молекулярной эпидемиологии и позволит провести анализ всего комплекса биологического эффекта на воздействие факторов окружающей среды и модификацию этого эффекта и его конечного результата в зависимости от генетических вариантов фактически во всём геноме. Кроме того, станет возможным характеризовать и классифицировать опухоли на хромосомном мРНК- и протеомном уровнях

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день имеется достаточно много фактов, которые позволяют проследить условия и механизмы возникновения опухолей, и не смотря на это, ещё нельзя сказать, что точно известны причины их развития. Однако, основываясь на данные, которые были получены в последнее время благодаря развитию молекулярной патологии, можно с высокой степенью вероятности говорить об их причинах.

Причиной появления опухоли являются изменения молекулы ДНК в геноме клетки под действием разнообразных канцерогенов - факторов, вызывающих генетические мутации. При этом, условием, способствующим реализации действия канцерогенов, является снижение эффективности противоопухолевой защиты, которая осуществляется на генетическом уровне.

Таким образом, канцерогенез - это сложный многоэтапный механизм зарождения и последующего развития опухолевых клеток. Изучая процесс канцерогенеза можно не только лучше понять природу опухолей, но и найти новые и эффективные методы лечения онкологических заболеваний. В настоящее время существует множество различных теорий канцерогенеза, из которых мутационная теория является наиболее значимой. Согласно ей, опухоли - это генетические заболевания, патофизиологической основой которых является повреждение генетического материала в клетках (например, мутации). Изменения в специфических участках ДНК приведет к нарушению механизма контроля над пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в итоге, к появлению опухоли.

ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. http://immon.com.ua/onkolog-kancerogenez.html

2. http://ilya-sirius.ucoz.com/_ld/0/22_oAI.pdf

3. http://biokhimija.ru/biohimija-pecheni/gipertoksichnost.html

4. http://www.biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Content.html

5. Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003. 779 с.

6. http://medbiol.ru/medbiol/canc_2010/000d5a43.html

Размещено на Allbest.ru