Канцерогенез

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет

Минздрава РФ

Канцерогенез

Выполнил: врач-интерн Попов А.О.

Специальность: патологическая анатомия

Куратор: главный патологоанатом РМЭ Зуев А.Ю.

2016



Оглавление

1. Введение

2. Канцерогенез

2.1 Теория физических канцерогенов

2.2 Теория химических канцерогенов

2.3 Инфекционная теория

2.4 Роль наследственности

2.5 Полиэтиологическая теория

2.6 Дизонтогенетическая теория

3. Молекулярные основы канцерогенеза

3.1 Клеточные онкогены-промоторы опухолевого роста

3.2 Гены-супрессоры рака

3.3 Гены-регуляторы апоптоза

3.4 Гены репарации ДНК

Список использованных источников



1. Введение

канцерогенез злокачественный новообразование онкологический

Онкологические заболевания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире -- в 2012 году произошло около 14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти, связанных с раком.

По прогнозам, число случаев заболевания от рака будет продолжать расти от 14 миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия^[5].

В России в 2014 г. от злокачественных новообразований умерли 286900 человек (15,3% от общего числа умерших), что ставит онкологию на второе место среди причин смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы (50,1% от общего числа умерших). От злокачественных новообразований умерли 762 ребенка в возрасте 0-14 лет, 915 - в возрасте 0-17 лет, 273 - в возрасте 15-19 лет^[4].

Для того чтобы успешно бороться с проблемой распространения онкологических заболеваний необходимо не только своевременное выявление предраковых состояний и онкологических заболеваний на ранних стадиях развития, но и так же их профилактика. Ведение профилактики невозможно без знания этиологических факторов, способствующих развитию злокачественных новообразований.

В данном реферате рассмотрены основные этиологические факторы злокачественных новообразований и механизмы их действия на организм человека.



2. Канцерогенез

Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются канцерогенными факторами, или канцерогенами. Выделяют три основных группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные. Полагают, что 80--90% злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может считаться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основными теориями являются: химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно-генетическая, инфекционная и полиэтиологическая. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория “эмбриональных зачатков”.

2.1 ТЕОРИЯ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ

К физическим канцерогенам относятся три группы факторов: солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиация и радиоактивные вещества.

Солнечная, космическая и ультрафиолетовая радиация являются самыми распространенными канцерогенными факторами, с которыми приходится сталкиваться человеку. Имеются убедительные экспериментальные доказательства и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнечной радиации. Известны факты о предрасположенности к развитию меланом у жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мутагенного воздействия ультрафиолета. Мутагенное действие ультрафиолета подтверждается также наблюдениями за больными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, осуществляющих репарацию ДНК. В результате не происходит удаления мутированных участков ДНК, приводит к появлению малигнизированных клеток и частому у этих больных рака кожи.

Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как “ионизирующей”, так и неионизирующей радиации (схема 1). Актуальность этой проблемы стала особенно высокой во второй половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиросимы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).

Эпидемиологические данные, подтверждающие канцерогенное воздействие радиации, касаются использования рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.

Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. На заре применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначались необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейкозов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское обследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и небесспорны, хорошо известно, что ткани плода обладают особо высокой чувствительностью к рентгеновскому облучению.



Схема 1 Радиационный канцерогенез

Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием радиоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров урановых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих циферблаты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лейкозов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.

Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардировка японских городов во время II Мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и на Маршалловых островах, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС привели к резкому росту онкологических заболеваний среди пострадавшего населения. Был отмечен в несколько раз рост развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно у детей. Поражение щитовидной железы связывают с избирательным накоплением в ее ткани радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.

Сейчас становится ясным, что канцерогенное действие радиации может суммироваться с другими канцерогенными агентами -- химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экспериментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).

Подводя итог разделу о физических канцерогенных агентах, следует подчеркнуть, что, как и химические канцерогены, они реализуют канцерогенное действие через повреждение ДНК генома клеток.

2.2 ТЕОРИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ^[1]

Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие полипоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмерные количества лекарств. Sir Percival Patt (1775) первый дал описание рака мошонки у трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказано, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лабораторных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть наблюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами могут служить профессиональные опухоли -- рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинилхлоридного производства и другие (таблица 1).

Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК. К генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др. Эпигенетические химические канцерогены не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и другими.

В свою очередь часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаимодействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Другие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Последний вид генотоксических канцерогенов называется непрямым. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназной ферментной системы, основным действующим компонентом которой является цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, катализирующих реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований -- аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование алкилгуанина может приводить к точковым мутациям в геноме клетки. Названные ферментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и др. клетках.



Таблица 1

Производственные процессы, канцерогенность которых для человека доказана

Вид производства	Вещество (фактор), которое является канцерогенным	Злокачественная опухоль
Алюминиевая промышленность	ПАУ	Рак легкого, мочевого пузыря
Газификация угля	ПАУ	Рак легкого, кожи, мочевого пузыря, мошонки
Коксование угля	ПАУ	Рак легкого, почки
Литейная промышленность	ПАУ, кремниевая пыль, пары металла	Рак легкого
Производство аурамина	Аурамин	Рак мочевого пузыря
Обувная промышленность	Бензол	Лейкоз, лимфома
Мебельная промышленность	Древесная пыль	Рак полости носа
Производство изопропилового	Диизопропил сульфат,	Рак носовых пазух, легкого,
спирта	изопропиловые масла	гортани
Производство фуксина	Фуксин, ортотолуидин	Рак мочевого пузыря
Резиновая промышленность	Ароматические амины, растворители	Рак легкого, мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, простаты, кожи, гемобластоза
Добыча гематита (подземная)	Радон	Рак легкого

Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцерогенами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота триптофан, некоторые стероидные гормоны, перекиси липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния.

Химический канцерогенез имеет многоступенчатый характер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли (схема 2). Каждая из стадий требует специальных этиологических факторов и отличается морфологическими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройки. Однако для злокачественной трансформации этого недостаточно. Последняя обеспечивается действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, используемое на 2-й стадии, называется промотором. В качестве промоторов нередко выступают эпигенетические канцерогены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцерогенами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительности введения и дозы, хотя и нет пороговой минимальной дозы, когда канцерогенный агент может считаться безопасным. Инициация является необратимым процессом. Кроме того, эффект от действия различных химических канцерогенов может суммироваться.



Схема 2 Химический канцерогенез

Резюмируя данные по химическому канцерогенезу, следует подчеркнуть, что для реализации своего действия химические канцерогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.



2.3 ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ

Инфекционная теория -- вирусный и микробный канцерогенез (таблица 2).

Таблица 2

Инфекционные агенты и ассоциированные с ними новообразования

Инфекционные агенты	Ассоциированные новообразования
Вирус гепатита В (HBV)	Гепатоцеллюлярный рак
Вирус гепатита С (HCV)	Гепатоцеллюлярный рак
Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV I)	Т-клеточный лейкоз взрослых
Вирус папилломы человека (HPV), 16-й, 18-й типы	Рак шейки матки
Вирус Эпштейн-Барр (EBV)	Лимфома Беркитта, рак носоглотки, лимфогранулематоз, рак желудка
Вирус иммунодефицита человека (HIV), 1-й тип	Саркома Капоши, лимфомы
Helicobacter pylori	Рак желудка
Schistosoma haematobium	Рак мочевого пузыря
Opistorchis viverrini	Холангиоцеллюлярный рак

Основоположником теории по праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухолей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом в 1908 г. Ellerman и Bang впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный вирус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное открытие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской премии. В 30-е годы Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, а Shope -- вирус папилломы кролика. После этих основополагающих исследований начался лавинообразный поток работ по идентификации онкогенных вирусов. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта (ДНК-вирус Эпстайна--Барр), назофарингеальной карциномы (вирус Эпстайна--Барр), папилломы и рак кожи гениталий (ДНК-вирус папилломы человека), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-вирус HLTV I) и другие. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

ДНК-онковирусы содержат две группы генов: первая группа - гены, необходимые им для репликации вируса, вторая группа гены структурных белков вируса. ДНК-онковирусы встраиваются полностью или частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфицированной клетки связан с разрушением ее мембраны в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-онковируса в чувствительные клетки только в одном из миллиона случаев возникает злокачественная трансформация клетки. К ДНК-онковирусам относятся аденовирус, вирус герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, нежели опухолевый рост.

РНК-онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызывая при этом никаких патологических изменений. Все РНК-онковирусы подразделяются на быстро- и медленно трансформирующие. Геном РНК-вирусов имеет три группы генов gag, кодирующих белки вируса, pol -- обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки хозяина, env -- белки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-вирусы весьма эффективными в отношении трансформации клеток. Сейчас известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вызывать развитие опухоли. В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачественной трансформации.

Вирус гепатита В (HBV). Имеется выраженная корреляция между инфицированностью населения HBV и заболеваемостью гепатоцеллюлярным раком. Результаты более десятка исследований показали, что хроническая инфицированность HBV в 100 раз и более повышает риск развития гепатоцеллюлярного рака. Риск возникновения рака значительно выше у мужчин, чем у женщин, что скорее всего связано как с гормональным профилем мужчин, так и с особенностями образа жизни, т. е. потреблением алкоголя и курением.

Учитывая, что заражение HBV чаще всего происходит перинатально или в раннем детском возрасте, а опухоли в печени у подавляющего большинства больных возникают после пятидесяти лет, очевидно, что процесс канцерогенеза в печени протекает в течение длительного латентного периода.

Вирус гепатита С (HCV). Частота носительства HCV в различных регионах колеблется от менее чем 1 % в Европе до 1--3 % в странах Ближнего Востока и Азии.

HCV чаще всего передается парентеральным путем. К группе риска в первую очередь относятся наркоманы, больные, которым проводится гемодиализ и частые переливания крови, а также медицинские работники. Передача HCV половым путем или перинатально происходит реже. Инфекция HCV обычно приобретает хронический характер и вызывает тяжелый хронический гепатит, а в дальнейшем цирроз.

Результаты исследований показали, что инфицированность HCV, является маркером повышенного риска печеночно-клеточного рака.

Вирус папилломы человека. Вирус папилломы человека (HPV) чаще всего передается половым путем. Возможны также перинатальный и оральный пути передачи инфекций. Инфицирование наиболее вероятно на участках поврежденного эпителиального покрова. Процент носительства HPV наиболее высок среди сексуально активных молодых людей. Частота инфицированности одинаково высока среди обоих полов.

Заражение HPV в подавляющем большинстве случаев не приводит к заболеванию и не дает никаких симптомов. Однако у определенного процента инфицированных возникают кондиломы и папилломы дыхательных и половых органов, других слизистых оболочек, а также папилломы и бородавки на коже. И только у очень небольшого процента HPV-инфицированных развивается предрак и рак шейки матки. Результаты эпидемиологических исследований подтверждают, что HPV 16-го и 18-го типов этиологически связаны с раком шейки матки.

Процент женщин с носительством HPV значительно выше среди населения с высокой заболеваемостью раком шейки матки, чем среди популяции с низкой заболеваемостью. HPV 16-го и 18-го типов обнаруживаются в подавляющем большинстве случаев рака шейки матки, а также с меньшей частотой при других раках аногенитальной зоны.

Инфицированность HPV также является определяющим фактором прогрессии интраэпителиальной неоплазии от слабой до выраженной дисплазии, предрака и рака шейки матки.

HPV скорее всего является этиологическим фактором и других форм злокачественных опухолей, а частности рака вульвы, полового члена и анального рака. Однако, учитывая высокую частоту инфицированности населения HPV и крайнюю редкость этих форм рака, HPV скорее всего не является достаточным фактором, и для развития злокачественной опухоли необходимы другие дополнительные факторы, или кофакторы.

Вирус Эпштейн--Барр. Вирусом Эпштейн--Барр (EBV) инфицированы более 90 % взрослого населения. Заражение EBV обычно происходит в раннем детском возрасте и не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Если же человек заражается EBV, будучи взрослым, то у него развивается инфекционный мононуклеоз. Перенос EBV от человека к человеку происходит через слюну, и носительство вируса приобретает хронический характер.

Так как большинство взрослого населения инфицированы EBV, обнаружение EBV в опухоли не обязательно является признаком этиологической связи между вирусом и данной опухолью. Известно, что В-лимфоциты являются резервуаром латентной инфекции EBV, поэтому факт обнаружения EBV в В-лимфоцитах, инфильтрирующих опухолевую ткань, не должен расцениваться с этиологической позиции. В связи с этим для подтверждения этиологической роли EBV для опухолей человека необходимо учитывать следующие дополнительные критерии:

1) процент EBV-положительных случаев в изучаемой форме опухоли;

2) процент EBV-содержащих клеток в одной опухоли;

3) моноклональность EBV, указывающая на то, что латентная инфекция присутствовала в клетках до размножения злокачественного клона;

4) экспрессия EBV белков.

Лимфома Беркитта (схема 3). Первой злокачественной опухолью, для которой была доказана этиологическая роль EBV, является лимфома Беркитта. Большинство случаев (до 100 %) лимфомы Беркитта в эндемичных регионах Африки ассоциированы с EBV, в то же время в неэндемичных регионах частота EBV-ассоциированных случаев колеблется от 20 до 87 %.

Схема 3 Канцерогенез при EBV инфекции

Заболевание малярией повышает риск лимфомы Беркитта. На роль малярии как кофактора, способствующего развитию лимфомы Беркитта, указывает схожесть географического распространения эндемических очагов лимфомы Беркитта и малярии, а также динамика заболеваемости.

Этиологическая роль EBV показана также для других типов неходжинских лимфом. У больных различными формами иммунодефицита, в том числе и у реципиентов трансплантатов и больных с врожденным и приобретенным иммунодефицитом, заболевание лимфомой практически всегда ассоциировано с EBV.

Особенно часто с EBV ассоциированы редкие формы лимфомы -- синоназальная ангиоцентрическая Т- клеточная лимфома.

Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина). Связь между заболеванием инфекционным мононуклеозом и последующим риском развития лимфогранулематоза установлена во многих исследованиях. Лимфогранулематоз развивается примерно у 0,1 % больных, перенесших инфекционный мононуклеоз в среднем через 8--10 лет после первого диагноза.

Другие опухоли. EBV с различной частотой обнаруживается в лимфоэпителиальных опухолях различной локализации и в первую очередь лимфомах желудка, EBV обнаружен при аденокарциноме желудка. Во всех случаях EBV в опухолевых клетках моноклонален, что говорит о том, что EBV присутствовал в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка до экспансии, размножения опухолевого клона.

Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых. Распространенность среди населения вируса Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV I) значительно ниже, чем других онкогенных вирусов, и варьирует от 0,2--2 % в регионах с низкой инфицированностью до 2-- 15 % в эпидемических регионах. К эпидемическим регионам относятся Япония, Карибские острова, Южная Америка, Ближний Восток и Центральная Африка. Наиболее крупным резервуаром HTLV I инфекции является Африка, где количество зараженных достигает 5--10 млн. В Европе и Америке инфицированность HTLV I крайне редка и встречается в основном у эмигрантов из стран с высокой инфицированностью. В целом в мире HTLV I инфицированы 15--20 млн человек.

Чаще всего HTLV I передается от матери к ребенку при грудном вскармливании, однако даже в эндемичных регионах носительство HTLV I среди детей встречается чрезвычайно редко. Частота носительства увеличивается с возрастом и достигает максимума у людей в 50 лет и старше, она выше у женщин, чем у мужчин. Известны также два других пути передачи инфекции: половой и гематогенный. В эпидемических по инфицированности HTLV I регионах отмечается высокая заболеваемость Т-клеточным лейкозом взрослых (Adult T-cell leukemia/lymphoma - ATLL).

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ, как известно, является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). ВИЧ-инфицированность также связана с повышенным риском саркомы Капоши (СК). Более того, СК является одним из патологических состояний, на основании которых ставится диагноз СПИДа.

До начала эпидемии СПИДа СК встречалась достаточно редко и ее было принято считать болезнью пожилых мужчин восточно- и южноевропейского происхождения. Однако в дальнейшем был выявлен очаг с высокой заболеваемостью в Центральной Африке, где эта форма опухоли составляла 8 % в структуре заболеваемости злокачественными опухолями.

С развитием трансплантологии частота СК в развитых странах несколько выросла. Среди больных с пересаженными органами, которые получали иммуносупрессивную терапию, СК составляет 5 % от всех злокачественных опухолей. С начала 80-х годов XX в., когда, как известно, началась эпидемия СПИДа, заболеваемость СК начала резко расти. Изменилась и возрастная структура больных СК.

Заболеваемость наиболее высока у мужчин в возрасте 30--39 лет и 20--29 лет -- среди женщин. Неэпидемической формой СК чаще болели мужчины, чем женщины, в соотношении 15:1, в то время как при ВИЧ-ассоциированной форме СК соотношение количества мужчин к количеству женщин значительно ниже -- 3:1.

Helicobacter pylori. Инфицированность Helicobacter pylori (HP) тесно коррелирует с возрастом и бытовыми условиями жизни: она выше среди бедных слоев и значительно ниже среди населения развитых стран. Однако у трети взрослого населения развитых стран выявляются антитела к HP. У большинства носителей HP не вызывает никаких клинических проявлений, однако инфицированность может приводить к развитию хронического гастрита и язвы желудка, у очень небольшой части НР-инфицированных развивается аденокарцинома или В-клеточная лимфома желудка.

Раку желудка обычно предшествуют атрофический гастрит и кишечная метаплазия, которые в свою очередь развиваются в результате воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка. Эти изменения тесно связаны с инфицированностью HP.

Механизм канцерогенного действия HP не установлен. HP вызывает воспаление слизистой оболочки желудка, что влечет за собой увеличение синтеза простагландинов и гиперпролиферацию клеток, ингибирует апоптоз. Наиболее сильное повреждающее действие на слизистую оболочку желудка оказывают цитокинсодержащие линии HP (СаА+). Инфицированность этим типом HP, по-видимому, и играет ключевую роль в развитии рака желудка. Эта гипотеза требует подтверждения в сероэпидемиологических исследованиях.

Инфицированность HP скорее всего является причиной лимфомы желудка, которая развивается из лимфоидной ткани слизистой оболочки (mucosa associated lymphoid tissue -- MALT). Это достаточно редкая опухоль, которая составляет не более 5 % всех злокачественных опухолей желудка. Исследования показали, что более 90 % больных с лимфомой желудка HP-позитивны и что инфицированность HP в 3 раза и более повышает риск развития MALT. Однако ввиду того что в литературе опубликовано небольшое число наблюдений MALT (70 случаев), этиологическую роль HP нельзя считать доказанной. Опубликованы результаты успешной антибиотикотерапии лимфом желудка, но по ряду методических причин, в первую очередь отсутствия в этих исследованиях контрольной группы, нельзя считать эффективность антибиотикотерапии при MALT доказанной.

2.4 РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на одной территории. В США заболеваемость раком легких среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что связывают с различиями в наследственной предрасположенности.

Прогресс в молекулярной биологии способствовал открытию наследственных генетических дефектов, приводящих к развитию рака. Некоторые наследуемые дефекты повышают риск возникновения рака в 100 раз и более. В ряде случаев вероятность заболевания у носителей этого наследуемого дефекта достигает 100 % (в таких случаях "наследственность" является достаточной причиной для возникновения рака). Однако подобные генетические дефекты чрезвычайно редки (1 случай на 10 тыс. населения), в связи с чем редки и связанные с ними этиологически злокачественные опухоли. Расчеты, произведенные в различных странах, показали, что процент злокачественных опухолей, этиологически связанных с редкими наследственными синдромами, не превышает 0,1--0,5 %. В то же время по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксификацию, репарацию ДНК, население полиморфно. "Неблагоприятный" фенотип может встречаться у 30--50 % населения. Однако относительный риск развития рака в связи с "неблагоприятным" фенотипом относительно невелик и редко бывает выше 2-3%.

Молекулярным субстратом наследственной формы рака являются унаследованные от родителей терминальные мутации в одном аллеле гена-супрессора. Этот дефект поражает все соматические клетки потомков, а мутации во втором аллеле, которые приводят к малигнизации клетки, являются приобретенными и чаще всего носят случайный характер. Таким образом, инактивация рецессивных генов-супрессоров -- непосредственная причина большинства наследственных и семейных форм рака. Пожалуй, единственным исключением является наследственный опухолевый синдром множественной эндокринной неоплазии, причиной которого считают терминальные мутации в онкогене RET.

К наиболее хорошо изученным наследственным злокачественным опухолям и наследственным синдромам относятся ретинобластома, опухоль Вильмса, семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, синдром Линча и синдром Ли--Фраумени.

Ретинобластома встречается очень редко, заболеваемость не превышает 3,5 на 1 млн детей. Наследственная форма ретинобластомы составляет до 40 % всех случаев этой болезни в отличие от большинства опухолей человека, наследственная форма которых составляет не более 1--2 %. Ретинобластома наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрацией. У больного ретинобластомой с двусторонним поражением и семейным анамнезом ретинобластомы болезнь всегда носит наследственный характер. Кроме того, 10% ретинобластом с односторонним поражением и без заболевания в семейном анамнезе могут быть наследственными и их возникновение связано с новыми терминальными мутациями. Носители гена ретинобластомы (Rb) часто страдают умственной отсталостью, микроцефалией и другими врожденными уродствами.

Исследования последних лет показали, что Rb инактивирован и в опухолевых клетках ненаследственных, спорадических ретинобластом, а также при мягкотканой остеосаркоме, которые часто встречаются у больных с наследственной ретинобластомой. Кроме того, инактивация Rb обнаружена при раке толстой кишки и молочной железы, что говорит о важном значении этого гена в этиологии злокачественных опухолей человека.

Другой опухолью детского возраста, которая характеризуется семейным распространением, является опухоль Вильмса. У больных детей она часто сочетается со спонтанной аниридией и врожденными пороками мочеполовой системы. Однако нужно отметить, что семейная форма опухоли Вильмса встречается относительно редко. В литературе описано менее 100 семей с историей опухоли Вильмса, и в ряде этих семей было обнаружено лишь два случая заболевания этой формой опухоли.

Молекулярные исследования позволили выделить ген-супрессор опухоли Вильмса -- WT1. Этот ген поврежден или отсутствует у больных с опухолью Вильмса, которые также страдают аниридией или имеют врожденные пороки мочеполовых органов. Скорее всего ген WT1 не является единственным маркером семейной (наследственной) опухоли Вильмса.

Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки во многие десятки раз повышает риск возникновения рака ободочной и прямой кишки. Этот синдром часто сочетается с умственной отсталостью и множественными пороками развития. Проведенные молекулярные исследования показали, что причиной развития этого наследственного синдрома является ген-супрессор АРС (adenomatous polyposis coli), который находится на хромосоме 5q. Этот ген обнаруживается практически без исключения во всех семьях с аденоматозным полипозом толстой кишки и синдромом Гарднера. Рак толстой кишки развивается практически у всех больных с аденоматозным полипозом.

Описаны также наследственные, семейные формы первично-множественных опухолей. Синдром Линча, или синдром множественных аденокарцином, характеризуется семейным распространением первично-множественных аденокарцином ободочной кишки, молочной железы, эндометрия, яичника, поджелудочной железы, желудка, а также лейкоза и опухолей мозга. Наследуется синдром по аутосомно-доминантному типу. Однако поиски гена, предрасполагающего к этому синдрому, пока к успеху не привели.

Значительно лучше изучен синдром Ли--Фраумени, причиной которого является наследуемая мутация в одном аллеле гена-супрессора р53. В семьях с этим синдромом повышен риск раннего рака молочной железы и детских опухолей: мягкотканой саркомы, острого лейкоза, опухолей мозга, надпочечников, возможно, и других опухолей.

Риск рака молочной железы в 2--3 раза выше у женщин, родственницы которых болели раком молочной железы. Повышенный риск рака молочной железы передается от родителей детям. В этих семьях раком молочной железы часто болеют и мужчины. Наследственный рак молочной железы чаще диагностируется у молодых женщин репродуктивного возраста. Молекулярные исследования показали, что наследственный рак молочной железы у молодых женщин этиологически связан с геном BRCA-1 и BRCA-2. Наследуемая мутация в гене-супрессоре BRCA-2 ведет к предрасположенности раку молочной железы и у мужчин. Ген BRCA-1 ответствен и за семейный рак яичника. Эпидемиологические исследования показали, что у кровных родственников, больных раком яичника, в 3 раза повышен риск заболевания раком этого органа.

К наследственным дефектам, предрасполагающим к возникновению злокачественных опухолей, относятся те, которые связаны с репарацией ДНК, они крайне редки. Среди них синдром атаксии-телеангиэктазии, который встречается у 1 % населения и при котором значительно повышен риск рака молочной железы.

Пигментная ксеродерма также является результатом дефекта репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовыми лучами. У таких больных очень высок риск рака кожи, а также у людей с альбинизмом, светловолосых блондинов.

На риск возникновения злокачественных опухолей влияет индивидуальная способность организма метаболизировать, т. е. активировать или детоксифицировать попадающие в организм канцерогенные вещества. Наиболее изученными ферментами, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются ферменты, кодируемые генами семейства цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ряда канцерогенных веществ: ПАУ, гетероциклических аминов, ариламинов, нитрозоаминов, афлатоксинов, стероидов и т.д. Полициклические ароматические углеводы (ПАУ) в организме метаболизируются ферментами I фазы системы цитохрома Р450 в более реактивные (канцерогенные) вещества. Например, ген CYP1A1 экспрессируется в легком и катаболизирует ПАУ и ариламины, и от уровня его экспрессии зависит риск рака легкого. В то же время ген CYP1A2 экспрессируется в печени и в большей степени влияет на метаболизм ариламинов. Ген CYP2D6 кодирует фермент, участвующий в метаболизме табакспецифических нитрозосоединений, и повышает активность ННК, соответственно у людей с нуль-фенотипом по этому гену понижен риск развития рака легкого, связанного с курением.

Канцерогенные вещества могут детоксифицироваться и удаляться из организма с помощью ферментов II фазы цитохрома Р450. Таким образом, канцерогенный эффект ПАУ или других веществ является результатом взаимодействия между метаболическими процессами, ведущими к активации или детоксификации канцерогенных веществ, а также индивидуальной способности организма репарировать ДНК.

2.5 ПОЛИЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории, поскольку опухоли -- это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать разные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех известных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.

Достижения экспериментальной и клинической онкологии ХХ в. позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреляций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогеннных вирусов; 3) обнаружением мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

2.6 ДИЗОТНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ

Дизонтогенетическую теорию создал Конгейм (1839--1884). Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов.

Действительно известны опухоли, развивающиеся из остатков жаберных дуг на шее (так называемые бранхиогенные опухоли), из остатков хорды в телах позвонков и основания черепа (хордомы), из всякого рода гамартий и хористий.

Многие опухоли головного мозга возникают из неправильных зачатков центральной нервной системы. Дизонтогенетические опухоли часто развиваются у детей (некоторые опухоли почек, забрюшинной клетчатки, тератоидные опухоли половых органов, крестцово-копчиковой области). Дизонтогенетическая теория может объяснить происхождение только некоторых опухолей. Однако остается неясным вопрос о причине перехода эмбриональных дистопий в опухоль.



3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Рассматривая различные теории развития опухолей, важно отметить, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату -- развитию опухолей. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стал рассматриваться как генетическое заболевание. Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, так и в половой клетке. При этом четыре класса генов являются мишенями канцерогенных агентов: протоонкогены -- регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток; гены -- супрессоры опухолей (антионкогенов), ингибирующие пролиферацию клеток; гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза; гены, отвечающие за процессы репарации ДНК.

3.1 КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ - ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Современное представление о канцерогенезе связывают с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 4). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

В 1976 г. Stechellen с соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector с соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточных онкогенов, в неактивном -- протоонкогенов.



Схема 4 Распределение онкопротеинов в клетке

Протоонкогены -- это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза (схема 5). Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. Следует отметить, что все известные в настоящее время онкопротеины принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.



Схема 5 Механизмы активации протоонкогенов

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки могут быть подразделены на: онкобелки-гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.); онкобелки-гомологи рецепторов факторов роста (c-erbB, c-erbA и др.); онкобелки, связанные с работой рецепторов -- аналоги G-белка (c-ras), и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met); онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны четыре основных механизма активации протоонкогенов: инсерционная активация -- активация под действием встроенных в геном генов (вирусных); активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном; активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена; активация при точковых мутациях протоонкогенов.

Инсерционная активация происходит при участии РНК- и реже ДНК-вирусов, которые могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоонкогены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или энхансера, выполняющих роль активаторов онкогенов.

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.

При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков 8-й и 14-й хромосом. В результате участок хромосомы 8q24, содержащий c-myc, транслоцируется на участок 14-й хромосомы 14q32, в зону действия гена тяжелых цепочек иммуноглобулинов. В 10% случаев встречается другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, во 2 хромосому, вблизи генов легких цепочек иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом -- Филадельфийской хромосомой, которая образуется в результате реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами. Участок 9-й хромосомы, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте 22-й хромосомы, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут обнаруживаться добавочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для c-myc и с-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплификация c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкопротеина с-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухолевыми клетками (ТФРб), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.

3.2 ГЕНЫ-СУПРЕССОРЫ РАКА

В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наиболее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречающейся детской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20000 детей). 60% ретинобластом развиваются спорадически, а 40% описываются как наследственные опухоли с аутосомно-доминантным типом наследования. В случаях наследственного дефекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллели. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может развиться только при одновременном повреждении второго сохранного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу обе аллели (схема 6).



Схема 6 Мутации гена-супрессора Rb в развитии ретинобластомы

Молекулой 1995 г. назван ген-супрессор р53. Существует две формы антионкогена р53: “дикая” (неизмененная) и мутированная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаруживается накопление мутированной, или “дикой” формы, р53 в избыточном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.

Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (схема 7). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и c-myc приводит опухолевые клетки к смерти, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и всl-2, наоборот, заканчивается усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

Схема 7 Контроль клеточного цикла геном-супрессором р53

3.3 ГЕНЫ-РЕГУЛЯТОРЫ АПОПТОЗА

Апоптоз -- генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме происходит и при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным различными терапевтическими воздействиями. Из известных генов-регуляторов апоптоза наиболее изученными являются клеточные онкогены семейства bcl-2, c-myc и ген- супрессор р53. Гиперэкспрессия bcl-2 в опухолевых клетках предохраняет их от апоптоза и тем самым поддерживает рост опухоли. Подобные изменения зарегистрированы в В-клеточной фолликулярной лимфоме, в мелкоклеточной раке легкого и других. При этом гиперэкспрессия bcl-2 в В-клеточной фолликулярной лимфоме обусловлена его транслокацией t (14;18) в зону локуса активно работающих генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек иммуноглобулинов. Другим примером может служить гиперэкспрессия в раке легкого мутантного р53, не способного вызывать апоптоз в опухолевых клеток и, напротив, стимулирующего их пролиферацию.

3.4 ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК

Гены, отвечающие за репарацию поврежденной ДНК, являются основными факторами антибластомной защиты, работающими на уровне генома клетки. Значение их велико, поскольку они регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, поврежденной в ходе пролиферации клеток или в результате действия канцерогенных агентов. Потеря, мутации или наследственный дефект генов репарации ДНК приводят к накоплению мутаций в геноме и злокачественной трансформации клеток. Подобные ситуации описаны при ряде наследственных заболеваниях: неполипозном раке толстой кишки (синдром Линча I и синдром Линча II) с аутосомно-доминантным типом наследования, пигментной ксеродерме, синдроме Блума, анемии Фанкони и атаксии - телеангиоэктазии.

У пациентов с наследственным неполипозным раком толстой кишки обнаруживается дефект одного из генов репарации ДНК -- hMSH2 или hMSH1. При пигментной ксеродерме вследствие дефекта генов репарации ДНК не происходит удаление мутированных участков ДНК, образующихся под действием ультрафиолетового облучения, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Лекции по общей патологической анатомии. Учебное пособие. / Под ред. академика РАН и РАМН, профессора М.А.Пальцева. М., 2003.

2. Канцерогенез. Руководство / Под ред. Д. Г. Заридзе. М.: Медицина, К19 2004.

3. Патологическая анатомия: учебник / А. И. Струков, В. В. Серов. - 5-е изд., стер. М.: Литтерра, 2010.

4. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016.

5. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ru/ (Всемирная организация здравоохранения, Информационный бюллетень №297, Февраль 2015 г.).

Размещено на Allbest.ru

...