Молекулярный тип рака молочной железы как прогностический фактор метастазирования

Размещено на http://www.allbest.ru/

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ТИП РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ФАКТОР МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

Айжан А. Абильтаева, Тасболат А. Адылханов

Резюме

Обзор посвящен особенностям метастазирования различных подтипов рака молочной железы (РМЖ), которая отличается гетерогенностью, злокачественностью, ранним и быстрым лимфогенным и гематогенным метастазированием. Приведены современные данные результатов связи между молекулярными типами и локализацией метастазов РМЖ.

Цель: Анализ литературных данных об особенностях метастазирования различных молекулярных подтипов РМЖ.

Материалы и методы: проведен поиск публикаций в следующих базах данных: PubMed Medline, Health star, Embase, Cochrane глубиной с 2000 по 2016 гг.

Результаты: Недавние исследования метастатического РМЖ по молекулярным типам предполагают, что стратификация риска по подтипам может обеспечить более персонализированный, индивидуальный уход для определенных групп повышенного риска метастазирования. Литературный обзор показал, что подтипы РМЖ имеют характерные особенности метастазирования и существенно отличаются по продолжительности жизни после появления локальных и отдаленных метастазов.

Данные молекулярно-генетических исследований отражают первичный риск и предрасположенность определенных подтипов РМЖ к метастазированию в конкретные органы, что говорит о прогностической значимости определения молекулярных подтипов РМЖ для дальнейшего поиска метастазов.

Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы, молекулярные подтипы РМЖ.

Введение

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) - это в большинстве своем, последняя стадия РМЖ, или заключительный этап развития опухоли. МРМЖ характеризуется распространением опухолевых клеток в различные органы и ткани.

В развитых странах, приблизительно у 30% пациентов с начальной стадией РМЖ развивается метастатический РМЖ [32]. Однако в развивающихся странах МРМЖ намного чаще встречается, так как РМЖ впервые диагностируется на более поздних стадиях [6]. Поэтому МРМЖ представляет собой серьезную клиническую проблему в области онкологии.

Несмотря на недавние достижения в изучении клинических и биологических аспектов, МРМЖ до сих пор не излечим для подавляющего большинства. МРМЖ и ее влияние остается недостаточно исследованным и поверхностным[13]. Причиной столь сложных вопросов является гетерогенность РМЖ. Этот факт известен очень давно, но только в последние время стали понятны молекулярные основы этой гетерогенности.

Целью обзора является поиск и анализ литературных данных об особенностях метастазирования различных подтипов РМЖ.

Стратегия поиска: Для достижения поставленной цели был выполнен систематический поиск, анализ данных публикаций и онлайн ресурсов на тему подтипов РМЖ и ее особенностях метастазирования.

Материалы и методы

Все принятые к формированию обзора работы были индексированы в базах данных PubMed, Medline, Cinahl, Embase, e-library, Cochrane, Health star. Глубина поиска составила 16 лет (с 2000 по 2016 гг.).

В ключевые пункты поисковых запросов для формирования обзора литературы были представлены следующее элементы: «метастатический рак молочной железы», «особенности метастазирования РМЖ», «молекулярные типы РМЖ», «иммуногисто-химическая диагностика молекулярных подтипов РМЖ».

Критерии включения публикаций в обзор:

* Публикации за последние 16 лет;

* Публикации на русском и английском языках;

* Публикации с чётко сформулированными и статистически доказанными выводами.

Критерии исключения публикаций в обзор:

* Резюме докладов;

* Газетные публикации;

* Личные сообщения.

Всего было найдено 167 источников. После предварительного ознакомления для последующего анализа были отобраны 49 источников. Данный литературный обзор основывается на анализе этих публикаций.

Результаты

Несмотря на всю серьезность и распространенность МРМЖ и ее глобальное значение, до настоящего времени известны, лишь немногочисленные исследования, сосредоточенные на МРМЖ ее влиянии на жизнь пациентов [28]. Для лучшего изучения данной неизлечимой и прогрессирующей болезни, в 2008 году был предложен международный опрос - BRIDGE (возникающие пробелы, расширения охвата), обследования предназначены для женщин с МРМЖ разных культур [9]. Цель данной программы помогает понять отношение людей, живущих с МРМЖ, и определить пробелы в ресурсах, информации и психологической поддержки пациентов; и выявления предполагаемых барьеров для клинических испытаний [29].

Несмотря на высокие результаты лечения, у 20-30% больных ранним РМЖ болезнь прогрессирует с развитием отдаленных метастазов. Вероятность прогрессирования зависит от стадии заболевания на момент диагностики и биологических характеристик РМЖ. Однако характер отдаленного метастазирования до сих пор изучен недостаточно [19]. Отдаленные метастазы РМЖ чаще встречаются в костной системе, печени, легких и в головном мозге, которые представляют клиническую и биологическую ценность и напрямую влияют на результаты выживаемости пациентов [22,с.1630,12]. Взаимодействие клинико-патологических факторов и закономерностей отдаленного рецидива представляет значительный клинический интерес, но пока не подтвержден полностью. Чаще всего отдаленные метастазы поражают костную систему и примерно у 50% пациентов, подверженных РМЖ, рецидив возникает именно в костной системе [22,с.1628],[25].

По данным Massidda и др. к МРМЖ стали относить опухоли не только с отдаленными метастазами, но и с метастазами в регионарные лимфоузлы. Такой РМЖ в отечественной или российской литературе обозначается как местно-распространенный рак. Тем не менее, по рекомендации меморандума 27-го международного симпозиума по РМЖ в Сан - Антонио, США с 2004 г. предложено выделять две формы опухоли - изолированный или локальный и распространенный или метастатический РМЖ [27].

Главной причиной смерти больных РМЖ является метастазирование. Наиболее часто РМЖ метастазирует в кости. Метастазы РМЖ в кости наиболее часто локализуются в грудном и поясничном отделах позвоночника, костях таза, ребрах. Важной особенностью костного метастазирования РМЖ является множественность поражения различных отделов скелета (72,5%) и одновременное поражение костной системы, других органов и систем (78,9%) [4]. Так же имеются данные, что РМЖ является вторым по частоте источником метастазов в ЦНС и головной мозг (в18-30% наблюдений) [3]. Следует отметить, что у 20-30% больных РМЖ с метастатическим поражением костей, клинические симптомы отсутствуют [26]. По данным Peintinger F. РМЖ распространяется в кость в 70% случаев в виде отдаленных метастазов [11]. Roche Н. с коллегами (2003) исследуя метастазы РМЖ в печени у 71 больной из 1179 за 1985-1997 гг. выявил, что в 20 наблюдениях печень была единственным и первым очагом локализации метастазов. Выживаемость больных при метастазах в печени оказалась значительно ниже, чем при метастазах в других органах, независимо от возраста, стадии болезни, гистологического типа опухоли [39]. Также в исследованиях Fleming F.J.с соавторами (2004) была показана роль биопсии подмышечных лимфоузлов, где проводился проспективный анализ 180 больных, которые подверглись биопсии подмышечных лимфоузлов с июля 1999 г. по ноябрь 2002 г., где 54 (30%) больных имели один и более положительных подмышечных лимфоузлов [21] и являются независимыми прогностическим факторами в оценке распространенности РМЖ.

Несмотря на улучшения лечения пациентов с МРМЖ, у 15-30% пациентов будет развиваться метастазы в головном мозге [45],что не только связано с крайне плохим прогнозом, но и с неврологическими наруше-ниями со стороны часто затрагивающих как когнитивных и сенсорных функций [36].

Легкие - одно из наиболее частных мест, где появляются метастазы различных злокачественных опухолей. Так при РМЖ множественные метастазы встречаются чаще (52%-82%) [1].

Метастатические выпоты в плевральную полость при раке молочной железы, по данным разных авторов, имеют место у 10,5-46% больных. Больные МРМЖ железы представляют в значительной степени неоднородную клиническую группу. У одних болезнь быстро прогрессирует, поражая жизненно важные органы, приводя через несколько месяцев после выявления метастазов к смерти. У других отмечается медленное прогрессирование, сопровождающееся длительными периодами стабилизации метастатического процесса. Некоторые пациенты живут без проведения активного лечения более 10 лет [2].

Поэтому изучение распространенности и прогностических факторов при РМЖ и ее метастазов является приоритетным в планировании и работе онкомаммологической службы в целом.

В последнее время во всем мире активно исследуют генную экспрессию при РМЖ методами микроанализа ДНК. Так Perou и соавторы [35] впервые в своем исследовании показали, что молекулярный фенотип РМЖ определяет временные рамки, особенности течения и исход метастатического заболевания.

В литературе молекулярные подтипы были определены на основе подтипов рецепторов и различий в экспрессии генов. Молекулярные подтипы в целом можно разделить на ER-положительных и ER-отрицательных [42].

На основании вышеуказанных данных предложено определять следующие четыре наиболее распространенных молекулярно-генетических подтипов РМЖ: Люминальный А, Люминальный В, HER2-экспрессирующий и тройной негативный (TNBC), используемые в клинической практике.

Люминальный подтип А составляет 40-55% от рака молочной железы, характеризуется ER / PR позитивности и негативности HER2 с низким индексом пролиферации клеток (Ki-67 <20%). Данный вид является эстроген-зависимым, малоагрессивным опухолем и имеет наилучший прогноз.

Люминал подтип B встречается у 10-15% больных, выражается ER / PR положительным, может быть HER2 положительным или отрицательным, и часто имеют высокий индекс клеточной пролиферации (Ki-67> 14%). Выявляют в молодом, перименопаузальном и раннем постменопаузальным возрасте. Форма характеризуется неблагоприятным прогнозом. Часто выявляют метастазы в висцеральные органы, головной мозг, кости и мягкие ткани, кожу, лимфатические узлы [37].

HER-2 позитивный тип опухоли составляют около 12-30% от инвазивного РМЖ, и может быть ER / PR отрицательным [40]. Данный подтип связан с увеличением клеточной пролиферации, ангиогенеза опухоли и инвазивности, имеет высокую степень. Форма наиболее часто встречается у молодых пациенток и имеет неблагоприятный прогноз. Часто выявляют метастазы в висцеральные органы и головной мозг [7].

«Тройной негативный» TNBC тип РМЖ составляет 13-25%. Является эстроген-независимым, агрессивным опухолем, без избытка экспрессии рецепторов белка HER2,имеет наихудшие показатели выживаемости. Форма часто метастазирует в висцеральные органы и головной мозг[5].

Недавние исследования метастатического РМЖ по молекулярным типам предполагают, что стратификация риска по подтипам может обеспечить более персонализированный, индивидуальный уход для определенных групп повышенного риска метастазирования. Люминал ER-положительные опухоли имеют самую низкую частоту системных рецидивов [43] Средняя продолжительность жизни при первых метастазов у больных люминал А составляет около 2,2 лет, что статистически выше, чем другие подтипы, включая Люминальный B (1,6 года) [24] .Большинство местных рецидивов HER2-положительного рака появляются в первые 5 лет после установки диагноза [15]. HER2-положительный РМЖ без адъювантной терапии трастузумаба имеет больший риск местных рецидивов, чем Люминал А и В подтипы [20]. Средняя продолжительность жизни после появления первого метастаза в HER2 положительном раке приблизительно 0,7 лет. Тройной негативный подтип имеет самую высокую вероятность развития отдаленных метастазов по сравнению с другими подтипами. Средняя продолжительность жизни после метастазирования около 0,5 лет [18]. Частота метастазов быстро прогрессирует впервые 2 года после установления диагноза, пик наступает между вторым и третьим годами, и снижается к пятому году [17]. В отличие от других подтипов, если у пациента с ТН подтипом не появляются метастазами впервые 7 лет, после установления диагноза, шансы умереть от РМЖ значительно снижается; пациенты данного подтипа более склонны к развитию отдаленных метастазов, перед локорегиональными рецидивами [16]. Кость является наиболее распространенным местом развития метастазов почти во всех подтипов РМЖ, за исключением ТН подтип , HER2-экспрессирующий подтип имеет тенденцию к метастазированию в печень чаще, чем гормон-зависимые типы РМЖ [24,с.3273]. По данным аутопсии, в HER2позитивном подтипе частота метастазов в головной мозг наблюдается в диапазонах от 5-30% [8]. Риск развития метастазов в головной мозг также выше при ТН подтипе. Так Hicks и др. (2006 г) изучили молекулярную гистологию [33] больных РМЖ, у которых развился метастазов в головной мозг. Они обнаружили, что наиболее распространенный подтип для развития метастазов в головной мозг является ТН [23].

Описаны определенные последователь-ности генов, связанные с метастазированием в легкие и кости [14], а также связь экспрессии HER2 и рецепторов эстрогенов с повышенным риском метастазирования в определенные органы [44]. Однако лишь в единичных работах показан характер метастазирования того или иного основного биологического подтипа РМЖ [41], выделенного по экспрессии генов [34] или иммуногистохимическим маркерам [30].

Доказано, что у пациентов имеющих положительные рецепторы эстрогена (ER) и прогестерона (PR), чаще наблюдаются метастазы в кости [38], тогда как у пациентов с HER2-положительным или ТН (ER-, PR- и HER2-отрицательным раком молочной железы) (TNBC) метастазы развиваются в висцеральной области, в том числе и в головном мозге [31]. Изучение молекулярных мишеней для терапии рака стала критической в стремлении к персонализированной медицины. С помощью этих исследований были выявлены множество молекулярных подтипов рака молочной железы с прогностической значимостью [10]. Что касается количественного анализа экспрессии генов и отдаленных метастаз в преференциальных органах, число пациентов с костным рецидивом значительно больше, среди тех, чьи опухоли имеют люминальный подтип [41,с.3109].

рак молочный метастазирование молекулярный

Обсуждение результатов

Таким образом, литературный обзор показал, что подтипы РМЖ имеют характерные особенности метастазирования и существенно отличаются по продолжительности жизни после появления локальных и отдаленных метастазов. Данные молекулярно-генетических исследований отражают первичный риск и предрасположенность определенных подтипов РМЖ к метастазированию в конкретные органы, что говорит о прогностической значимости определения молекулярных подтипов РМЖ для дальнейшего поиска метастазов.

Литература

1. Андреяшкина И.И. Оптимизация лечения рака молочной железы с метастазами в легкие с учетом факторов прогноза: дис. ...канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2013. P. 199.

2. Возный Э.К. Cпециальные клинические ситуации: метастазы в легкие, плевру, печень, головной мозг // Практическая онкология. 2000. Vol. 2. P. 38.

3. Сафаров Б.И. Метастатическое поражение головного мозга // Материалы третьего съезда нейрохирургов Украины. 2003. P. 137.

4. Харченко В.П. МРТ в диагностике метастатического поражения костного скелета и оценке их лечения. Москва, 2007. P. 334-335.

5. Anders C.K., Carey L.A. Biology, metastatic patterns, and treatment of patients with triple-negative breast cancer // Clin. Breast Cancer. NIH Public Access, 2009. Vol. 9 Suppl 2, № Suppl 2. P. S73-S81.

6. Anyanwu S.N.C. Temporal trends in breast cancer presentation in the third world // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 27. P. 19.

7. Aziz M.H. et al. Suppressing NRIP1 inhibits growth of breast cancer cells in vitro and in vivo 2015. Vol. 6, № 37. P. 39714-39724.

8. Barnholtz-Sloan J.S. et al. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, № 14. P. 2865-2872.

9. Cardoso F. Metastatic breast cancer patients: The forgotten heroes! // The Breast. 2009, Vol. 18. P. 271-272.

10. Carey L.A. et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study // JAMA. 2006. Vol. 295, № 21. P. 2492.

11. Carney W.P. et al. HER-2/neu diagnostics in breast cancer // Breast Cancer Res. BioMed Central, 2007. Vol. 9, № 3. P. 207.

12. Chang J. et al. Survival of patients with metastatic breast carcinoma // Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2003. Vol. 97, № 3. P. 545-553.

13. Chia S.K. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer // Cancer. 2007. Vol. 110, № 5. P. 973-979.

14. Chiang A.C., Massaguй J. Molecular basis of metastasis // N. Engl. J. Med. NIH Public Access, 2008. Vol. 359, № 26. P. 2814-2823.

15. Colzani E. et al. Time-dependent risk of developing distant metastasis in breast cancer patients according to treatment, age and tumour characteristics // Br. J. Cancer. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 110, № 5. P. 1378-1384.

16. Dent R. et al. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2009. Vol. 115, № 2. P. 423-428.

17. Dent R. et al. Time to disease recurrence in basal-type breast cancers // Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2009. Vol. 115, № 21. P. 4917-4923.

18. Dent R. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13, № 15 Pt 1. P. 4429-4434.

19. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) K. et al. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials // Lancet (London, England). Elsevier, 2015. Vol. 386, № 10001. P. 1353-1361.

20. Figueroa-Magalhгes M.C. et al. Treatment of HER2-positive breast cancer // The Breast. 2014. Vol. 23, № 2. P. 128-136.

21. French Adjuvant Study Group. Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients with poor prognostic factors: 5-year follow-up results of French Adjuvant Study Group 05 randomized trial // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19, № 3. P. 602-611.

22. Hess K.R. et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma // Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2006. Vol. 106, № 7. P. 1628.

23. Hicks D.G. et al. Breast cancers with brain metastases are more likely to be estrogen receptor negative, express the basal cytokeratin CK5/6, and overexpress HER2 or EGFR // Am. J. Surg. Pathol. 2006. Vol. 30, № 9. P. 1097-1104.

24. Kennecke H. et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, № 20. P. 3274.

25. Kriege M. et al. Distant disease-free interval, site of first relapse and post-relapse survival in BRCA1- and BRCA2-associated compared to sporadic breast cancer patients // Breast Cancer Res. Treat. Springer US, 2008. Vol. 111, № 2. P. 303-311.

26. Lecouvet F.E. et al. Magnetic resonance imaging of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, № 22. P. 3281-3287.

27. Lin N.U., Winer E.P. Advances in Adjuvant Endocrine Therapy for Postmenopausal Women // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2008. Vol. 26, № 5. P. 798-805.

28. Mayer M. et al. Evaluating the needs of women living with metastatic breast cancer: A global survey // The Breast. 2009. Vol. 18. P. 70.

29. Mayer M. et al. Importance of Providing Tailored Resources to Patients with Metastatic Breast Cancer: Results of the Global BRIDGE Survey // Cancer Res. American Association, 2009. Vol. 69, № 24 Supplements. P. 3085-3085.

30. Nielsen T.O. et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, № 16. P. 5367-5374.

31. Niwiсska A., Murawska M., Pogoda K. Breast cancer brain metastases: differences in survival depending on biological subtype, RPA RTOG prognostic class and systemic treatment after whole-brain radiotherapy (WBRT) // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21, № 5. P. 942-948.

32. OShaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer // Oncologist. 2005. Vol. 10, № 3. P. 21.

33. Olson E.M. et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era // The Breast. NIH Public Access, 2013. Vol. 22, № 4. P. 525-531.

34. Parker J.S. et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, № 8. P. 1160-1167.

35. Perou C.M. et al. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. 2000. Vol. 406, № 6797. P. 747-752.

36. Quigley M.R. et al. The shifting landscape of metastatic breast cancer to the CNS // Neurosurg. Rev. 2013. Vol. 36, № 3. P. 377-382.

37. Robbins, S.L., Kumar, V., Cotran R.S. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 8th ed. Saunders, Philadelphia, PA, 2010. P. 1368.

38. Savci-Heijink C.D. et al. Retrospective analysis of metastatic behaviour of breast cancer subtypes // Breast Cancer Res. Treat. Springer, 2015. Vol. 150, № 3. P. 547-557.

39. Schrama J.G. et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and hematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up // Ann. Oncol. Oxford University Press, 2002. Vol. 13, № 5. P. 689-698.

40. Slamon D.J. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, № 11. P. 783-792.

41. Smid M. et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse // Cancer Res. 2008. Vol. 68, № 9. P. 3109.

42. Sшrlie T. et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001. Vol. 98, № 19. P. 10869-10874.

43. Voduc K.D. et al. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, № 10. P. 1684-1691.

44. Weil R.J. et al. Breast cancer metastasis to the central nervous system // Am. J. Pathol. Elsevier, 2005. Vol. 167, № 4. P. 913-920.

45. Witzel I. et al. Breast cancer brain metastases: biology and new clinical perspectives // Breast Cancer Res. BioMed Central, 2016. Vol. 18, № 1. P. 8.

Размещено на Allbest.ru