Испытания лекарственных средств. Этапы. Понятие о дизайне клинических исследований

Общие правила проведения КИ с участием людей вытекают из Нюрнбергского кодекса и более детальной Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Позднее для упорядочения проведения доклинических и клинических исследований ВОЗ в 1974 г. разработала «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». В последующем на основании этого документа в США были разработаны национальные правила проведения КИ, изданные в 1977 г. под названием «Правила доброкачественной клинической практики» (Good clinical practice, GCP). Затем подобные правила были приняты и другими странами (ЕС, Япония, Канада, Австралия). В целях их гармонизации были проведены международные конференции (первая в 1991г., см. www.ich.org), в которых заметную роль играли производители лекарственных средств, поэтому GCP не вполне соответствуют требованиям Хельсинкской декларации. Отличается и язык этих документов. Если исследователи говорят об испытании медицинских вмешательств, как варианте исследований, отличающихся нацеленностью на оценку эффективности и безопасности вмешательства, то в документах ICH используется более общий термин «исследования». С 1998 г. ВОЗ реализует проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы».

Таким образом, правила GCP были разработаны для обеспечения уверенности, что данные и сообщаемые результаты КИ надёжны и точны и защищают права, неприкосновенность и конфиденциальность испытуемых. Они охватывают всю цепочку клинических исследований - постановку, проведение, выполнение, контроль, инспектирование, регистрацию, анализ и отчетность по КИ.

Процесс клинических испытаний новых лекарственных средств включает четыре взаимосвязанные фазы.

Классификация экспериментальных эпидемиологических исследований.

Рандомизированное клиническое исследование: оценка потенциальной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

Рандомизированное полевое исследование: оценка потенциальной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов.

Сплошное полевое исследование: оценка реальной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

До появления на аптечных полках фармацевтический продукт проходит серьезные испытания. В мире принята следующая практика: сначала эти испытания проводят в рамках доклинической стадии (preclinical phase), подразумевающей разработку препарата в научных центрах и лабораториях. Обычно организации, разрабатывающие новые препараты, называют организациями исследования и развития (Research and Development). В крупных фармацевтических компаниях существуют отделы исследований и развития (Research and Development Departments). Однако немало и мелких компаний, разрабатывающих 3--4 новых препарата или даже всего один препарат. Часто финансирование таких компаний обеспечено выпуском акций, под которые мобилизуют средства для проведения исследований. По завершении доклинической фазы такие Research and Development компании могут продать свою формулу крупным фармацевтическим фирмам или начать проведение клинических исследований (КИ) самостоятельно. Как правило, у них нет ни опыта, ни возможности вести КИ, тогда они начинают сотрудничество с контрактными исследовательскими организациями (Contract Research Organizations).

Стадии разработки препарата

клинический испытание лекарственный препарат

Разработка формулы (Development of a Compound). В исследовательских лабораториях разрабатывают концепцию нового продукта. Характеристики продукта должны быть направлены на положительное воздействие на нежелательные патологические состояния пациента или на замедление /предотвращение их развития.

Доклинические испытания (Preclinical Testing). Для того чтобы доказать отсутствие у продукта каких-либо побочных эффектов и его эффективность в заявленной области медицины, проводят испытание на животных (мышах, крысах, собаках и обезьянах). Это доклинический этап исследования. Цель этапа -- доказать, что продукт не обладает канцерогенным, мутагенным, тератогенным действием. Также доклиническое исследование позволяет понять взаимодействие продукта с организмом. Как только фармацевтическая компания доказывает безопасность продукта и возможную эффективность в испытании на животных, она передает эту информацию регулирующим органам государства (в России это Государственный фармакологический комитет Минздрава РФ). Результат этого обращения -- официальное разрешение на начало КИ.

*Клиническое исследование (Clinical Trials/Studies in Humans). Его проводят уже на людях. КИ лекарственного средства -- процесс длительный, он может занять несколько лет. В каждую последующую фазу вовлекают все больше и больше испытуемых. Выделяют три фазы исследования. Существует и четвертая, постмаркетинговая (пострегистрационная), фаза, когда за действием продукта наблюдают уже после его выхода на рынок лекарственных (профилактических) средств. Чтобы обеспечить безопасность и эффективность продукта, компания-производитель обязана анализировать результаты каждой фазы.

Фазы испытаний иммунобиологических препаратов

1 фаза. Лабораторные испытания вакцин -- доклиническое изучение на лабораторных животных токсичности и безопасности, физических свойств, химического состава препарата. Изучение иммуногенности на лабораторных животных. Определение концентрации антигена.

II фаза. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопасность. Определение правильной концентрации антигена, числа компонентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы (РКИ). Исследование проводят только после положительного заключения этического комитета, национального органа контроля медико-биологических препаратов на добровольцах.

III фаза. Широкомасштабные испытания вакцин на здоровых пациентах (тысячи добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций; длительности наблюдения (обычно 1--2 года, но не менее 6 мес). Измерение эффективности, установление частоты и типов побочных реакций (рандомизированное полевое исследование).

VI фаза. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффективности в полевом опыте (сплошное полевое исследование).

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

I фаза. Новый продукт впервые испытывают на людях. Цели этой фазы исследования связаны с безопасностью продукта. Обычно привлекают от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев) и госпитализируют в специальный центр. Если испытание на здоровых добровольцах невозможно (ЛС для лечения онкологических заболеваний, СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно получить разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с определенным патологическим состоянием. Как правило, здоровые волонтеры получают вознаграждение. Чаще всего добровольцы -- мужчины и женщины 25--30 лет (женщины не беременные и не кормящие); если препарат рассчитан на применение в педиатрии, то на более поздних стадиях могут участвовать дети (нерандомизированное КИ).

// фаза. Оценивают эффективность и безопасность препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он и был разработан. Часто это плацебо-контролируемые исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют еще на две фазы. Цель первой из них -- оценка краткосрочной безопасности ЛС. Второй -- доказательство клинической эффективности ЛС и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов. Число пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300 и зависит от размера ожидаемого эффекта. Если планируемый эффект значителен, достаточно небольшого числа пациентов, чтобы доказать статистическую значимость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в недостаточной степени, пациентов необходимо гораздо больше (рандомизированное или нерандомизированное КИ).

III фаза. ЛС испытывают на больших группах пациентов (сотни человек) разного возраста, с различной сопутствующей патологией, в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования этой фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми. В них изучают все аспекты лечения, включая оценку показателя «риск/польза». На основании результатов КИ Государственный фармакологический комитет Минздрава РФ принимает решение о регистрации или отказе в регистрации ЛС (РКИ).

VI фаза. Наступает после того, как ЛС получил разрешение к применению. Эту фазу часто называют постмаркетинговой (пострегистрационной). Цель исследований -- выявление отличий нового ЛС от других препаратов в данной фармакологической группе, сравнение его эффективности с аналогами, уже реализуемыми на рынке, демонстрация пользы с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов и факторов риска. В результате безопасность и эффективность ЛС могут быть периодически пересмотрены в соответствии с новыми клиническими данными по его применению (сплошное/рандомизированное клиническое/полевое исследование).

Критерии включения и исключения

Критерии включения пациентов (обследуемых). Необходимы для описания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование пациенты.

Критерии исключения. Необходимы для создания однородной выборки, т.е. меньшей вариабельности переменных в исходном состоянии и в оценке величины эффекта вмешательства. Из числа участников КИ исключают лица с тяжелыми сопутствующими болезнями, состоянием, угрожающим жизни или мешающим выполнять условия эксперимента (например, с деменцией). Таким образом статистическая чувствительность эксперимента растет.

Согласие участников

В идеале все пациенты, подходящие под критерии включения, должны участвовать в испытании. На практике же не все пациенты дают согласие. Одни могут предпочесть какой-либо из испытываемых методов лечения и не желают предоставлять его выбор случаю. Другие в принципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Таких пациентов в исследование не включают. Необходимо, чтобы отклик (response rate), т. е. доля людей, откликнувшихся на просьбу участвовать в исследовании, был достаточно высок, не менее 80 %. Пациенты будут следовать рекомендациям в зависимости от приемлемости исследования. Результаты лечения таких пациентов выше и не зависимы от лечения. Испытуемые, активно выбирающие некоторый метод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью, но чаще -- комплайенс.

Планирование количества участников

Количество включенных в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано, при этом исходят из:

§ предполагаемого уровня эффективности;

§ структуры исследования;

§ заранее установленного порога статистической значимости обнаружения эффекта.

§ распространенности заболевания.

При планировании исследования рассчитывают, чтобы количество пациентов было достаточным для обнаружения предполагаемого эффекта. Вычисления довольно сложны, их выполняют с помощью статистических программ.

Рандомизация -- случайное распределение пациентов по группам. Ее цель -- минимальные различия между группами, по всем признакам носящим случайный, а не преднамеренный характер. Из принципа случайного комплектования групп исходит методология статистического анализа данных: различия групп по определению случайны.

Рандомизацию проводят разными способами: использование таблиц случайных чисел, компьютерных программ. Иногда рандомизацию подменяют псевдорандомизацией (распределение в группы по первой букве имени, дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступления в клинику и т. д.). Ее применение может повлиять на правильность формирования выборки и, соответственно, на оценку результатов. Самое неблагоприятное следствие псевдорандомизации -- будет известна принадлежность каждого пациента к конкретной группе (основной или контрольной). Таким образом, не будет выполнено главное условие рандомизации -- сокрытие ее результатов; не будет реализована важнейшая ее функция -- обеспечение слепого характера исследования. В исследованиях, где не были приняты меры по сокрытию результатов рандомизации или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешательства оказалась завышена примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия принимают надежные технические меры (например, после регистрации пациента, давшего согласие на испытание, информацию о нем заносят в БД организатора исследования).

Плацебо

При оценке эффективности нового препарата возникает вопрос о его действенности, т. е. способности уменьшить вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. В контрольной группе отсутствие вмешательства может быть психологически неприемлемо для пациентов, приводя к неисполнению ими режима испытания. Больные, оставшиеся без лечения, переходят на самолечение. Именно поэтому пациентам контрольной группы дают вещество (проводят процедуры), неотличимое от активного вмешательства. Обычно плацебо -- это лекарственная форма, лишенная активного компонента, например таблетированная форма, идентичная активной по цвету, форме, но содержащая только индифферентное вещество -- каолин, крахмал, для инъекционных форм -- изотонический раствор хлорида натрия. Применение плацебо не всегда возможно, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. Тогда контрольной группе назначают стандартное лечение и плацебо, а основной группе -- стандартное лечение и исследуемый препарат. Действенность нового ЛС легче показать в сравнении с плацебо, при сравнении с уже существующим ЛС надо доказать больший или такой же эффект нового препарата.

Полагают, что применение плацебо дает положительный эффект, «эффект плацебо». Благоприятный эффект плацебо связан с его психологическим действием на больного. Плацебо оказывает незначительное влияние только на исходы, отражающие субъективное состояние больного (качество сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ремиссии, функциональный дефект и т.д.).

Трудности назначения препарата

Независимо от характера вмешательства (лечебное, диагностическое, профилактическое) оно должно быть ясно описано и стандартизировано.

При назначении некоторых вмешательств подбор дозы не вызывает трудностей: парентеральное введение препарата по схеме обеспечивает поступление в организм известного количества активного вещества. Применение пероральных форм препаратов уже приводит к трудностям в дозировке. В зависимости от комплайенса пациенты могут не принять суточную дозу, а в случае выраженных побочных эффектов -- и вовсе ее уменьшить. Есть вмешательства, дозировать которые трудно. К ним относят оперативные вмешательства, мануальную терапию, иглорефлексотерапию.

В ходе КИ обычно прекращают лечение, ранее назначенное пациенту. Срок после прекращения прошлого лечения и до начала КИ устанавливают таким образом, чтобы упала концентрация активного вещества. Если пациенты основной группы принимают дополнительные препараты (коинтервенция), то может возникнуть смещение результатов в сторону более высокой эффективности. Если пациенты контрольной группы используют те же препараты, что и в основной группе (контаминация, загрязнение), то результат может быть сдвинут в сторону неэффективности препарата.

В испытании принимают меры по предотвращению контаминации и коинтервенции и по повышению комплайенса пациентов и персонала в выполнении предписанных протоколом действий. Один из способов -- проведение вводного этапа до испытания. На этом этапе не соблюдающих режим пациентов выявляют, например, путем определения в моче веществ, введенных в препарат в качестве метки. Затем в испытание включают только исполнительных пациентов. Коинтервенция и контаминация почти неизбежны, их необходимо учитывать при анализе данных.

Исходы («целевые» признаки) -- события, по которым будут оценивать эффективность лечения или других вмешательств. Виды исходов:

клинически важные исходы (летальность, продолжительность жизни, частота обострений, сохранение работоспособности);

промежуточные;

косвенные;

суррогатные исходы.

Качество жизни

При оценке эффективности вмешательства не следует забывать об оценке качества жизни. Иногда небольшого увеличения продолжительности жизни можно достичь неприемлемыми страданиями в процессе лечения, например, в онкологии. Для оценки качества жизни применяют сложные шкалы, итоговую оценку на которых получают в результате суммирования разнообразных сведений (об интенсивности боли, настроении, состоянии дыхания, способности мыться самостоятельно, обслуживать себя).

Прекращение испытания

Длительность КИ планируют исходя из количества участников, ожидаемой частоты исходов и различия между вмешательствами (размера эффекта), из планируемой статистической значимости результата. Проводить испытания до того момента, когда его результат станет статистически значимым, неправильно, поскольку рано или поздно можно достичь статистически значимые различия. Именно поэтому длительность КИ устанавливают заранее.

В длительных испытаниях правила прекращения КИ устанавливают в связи с необходимостью обеспечения безопасности участников и с возможным получением убедительных результатов в пользу одного из изучаемых вмешательств.

Испытания с анализом данных в зависимости от назначенного или полученного лечения

Результаты контролируемых рандомизированных испытаний можно анализировать и представлять двумя способами: либо на основании факта назначения того или иного лечения при рандомизации, либо на основании лечения, полученного пациентом фактически. Правильное представление результатов зависит от постановки вопроса.

Если вопрос в том, какая тактика лечения более предпочтительна для принятия клинического решения, то следует применять анализ, исходящий из лечения, назначенного при рандомизации, независимо от того, все ли пациенты на самом деле получали это лечение. Этот подход называют анализом в зависимости от назначенного лечения (intention to treat analysis). Достоинства такого подхода: поставленный вопрос соответствует тому, который обычно интересует клинициста при назначении лечения, а сравниваемые пациенты действительно распределены по группам случайным образом. Недостаток: если многие пациенты не получали предписанного лечения, то различия между экспериментальной и контрольной группами исчезают, вероятность отрицательного результата исследования растет. В таком случае отсутствие различия между группами может быть трактовано по-разному: то ли экспериментальное вмешательство на самом деле неэффективно, то ли оно просто не было применено.

Если нас интересует, действительно ли экспериментальное лечение лучше контрольного. В этом случае для ответа больше подходит анализ, исходящий из полученного лечения, т.е. оценка эффекта того лечения, которое каждый больной получал в действительности и вне зависимости от того, какое лечение ему было назначено при рандомизации. При этом выясняют механизм изучаемого эффекта. Недостаток этого подхода: если большинство пациентов не получали предписанного лечения, испытание перестает быть рандомизированным и становится обычным когортным исследованием. Это значит, что все различия между группами, исключая способ лечения, должны быть каким-то образом нивелированы (путем введения ограничений, подбора пар, разделения на подгруппы или стандартизации) для достижения полной сопоставимости, как это происходит при неэкспериментальных исследованиях.

Международные требования

Основа проведения КИ -- документ международной организации «Международной Конференции по Гармонизации» (ICH). Этот документ называют «Guidelinefor Good Clinical Practice (GCP)» («Описание стандарта GCP», GCP часто переводят как «Надлежащая (качественная) клиническая практика»).

Кроме врачей, в области КИ работают и другие специалисты по КИ.

КИ необходимо проводить в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, стандарта GCP и действующими нормативными требованиями. До начала КИ необходимо оценивать соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе угла -- принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяют подписью пациента (волонтера).

КИ должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением КИ, входят в обязанности Экспертного совета организации/Независимого этического комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению КИ.

Разработка Л С и их КИ -- процедуры очень дорогие. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость значительно ниже, чем в стране фирмы-разработчика. Так, многие вакцины первоначально были испытаны в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве 2--3 этапа КИ использовали и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.

Принципы качественных клинических испытаний

В Республике Казахстан действует приказ Министерства здравоохранения от 25.07.2007 N 442 "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН" Настоящий стандарт идентичен Руководству по надлежащей клинической практике (Consolidated GCP.)

Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH). Он подготовлен Ассоциацией международных фармацевтических производителей, Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), РАМН. Надлежащая клиническая практика: международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласованы с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, и что данные КИ достоверны.

Цель настоящего национального стандарта -- установление единых со странами Европейского Союза, США и Японией правил, способствующих взаимному признанию данных КИ уполномоченными органам названных стран.

Принципы качественных КИ (GCP).

· КИ необходимо проводить в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинской декларации, Правилами GCP и действующими нормативными требованиями.

· До начала КИ должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. КИ может быть начато и продолжено только в случае преобладания ожидаемой пользы над риском.

· Права, безопасность и здоровье испытуемого важнее интересов науки и общества.

· Обоснованием планируемого КИ должны служить данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата.

· КИ должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования.

· КИ проводят в соответствии с протоколом, заблаговременно утвержденным/одобренным Экспертным Советом/Комитетом по этике.

· Ответственность за оказание медицинской помощи испытуемому может взять только квалифицированный врач.

· Все лица, участвующие в проведении КИ, должны получить профессиональное образование и опыт, соответствующий поставленным задачам.

· Испытуемый может быть включен в испытание только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

· Сбор, обработка и хранение информации, полученной в ходе КИ, должны обеспечивать точное и правильное представление, объяснение и подтверждение данных.

· Документы, позволяющие установить личность испытуемого, необходимо сохранять втайне от неуполномоченных лиц.

· Производство и хранение исследуемого препарата, а также обращение с ним осуществляют в соответствии с Правилами организации производства и контроля качества ЛС, или Good Manufacturing Practice (GMP). Препарат используют в соответствии с утвержденным протоколом исследования.

Документы, необходимые для проведения рандомизированного клинического испытания

· Протокол исследования и поправки к нему.

· Форма письменного информированного согласия, ее последующие редакции.

· Материалы для привлечения испытуемых в исследование (например, рекламные объявления).

· Брошюра исследователя.

· Информация по безопасности исследуемого препарата.

· Информация о выплатах и компенсациях испытуемым.

· Curriculum vitae исследователя на настоящий момент и/или другие материалы, подтверждающие его квалификацию.

· Любые другие документы, которые могут быть необходимы Экспертному совету/Комитету по этике для исполнения своих обязанностей.

Экспертный совет/Комитет по этике

Согласно приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 30 июля 2008 года № 425 о создании Центральной комиссии по вопросам этики при Министерстве здравоохранения - АО «Национальный медицинский холдинг», который является постоянно действующим консультативно-совещательным органом системы этической экспертизы Общества.

В своей работе Комитет руководствуется Конституцией Республики Казахстан, нормативными правовыми актами в области здравоохранения, Государственными стандартами Республики Казахстан «Надлежащая лабораторная практика», «Надлежащая клиническая практика», утвержденными приказом Председателя Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли Республики Казахстан от 29 декабря 2006 года № 575, Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации, Конвенцией о правах человека и биомедицине, рекомендациями Всемирной организации здравоохранения комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований, Европейской Конвенцией по защите прав позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях, другими нормативными правовыми актами Республики Казахстан, приказами и распоряжениями по Обществу и настоящим Положением об Этическом комитете.

Основная задача Экспертного совета/Комитета по этике -- защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Особое внимание уделено исследованиям, участниками которых могут стать Уязвимые испытуемые. Экспертный совет/Комитет по этике получает на рассмотрение документы, указанные выше (документы, необходимые для проведения РКИ).

Экспертный совет/Комитет по этике рассматривает вопрос о проведении КИ в установленные сроки и дает письменное заключение, указывая название исследования, рассмотренные документы и дату одного из следующих возможных решений:

· разрешения/одобрения на проведение исследования;

· требования о внесении изменений в предоставленную документацию для получения разрешения/одобрения на проведение испытания;

· отказа в разрешении/одобрении на проведение исследования;

· отмены/приостановления данных ранее разрешения/одобрения на проведение исследования.

Экспертный совет/Комитет по этике оценивает квалификацию исследователя на основании его curriculum vitae на настоящий момент и/или другой необходимой документации, полученной по запросу Экспертного совета/Комитета по этике.

В процессе исследования Экспертный совет/Комитет по этике рассматривает документацию с частотой, зависящей от степени риска испытуемых, но не реже одного раза в год.

Если протокол указывает на невозможность получения согласия испытуемого или его законного представителя до момента включения в исследование (например, при терапии неотложных состояний), Экспертный совет/Комитет по этике должен убедиться в том, что в предоставленном протоколе и/или другой документации полноценно отражены этические аспекты этого исследования.

Во избежание необоснованной заинтересованности или принуждения испытуемых Экспертный совет/Комитет по этике рассматривает порядок и суммы выплат испытуемым.

В состав Экспертного совета/Комитета по этике должно входить достаточное количество лиц, обладающих необходимым опытом и квалификацией для экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования.

В состав Экспертного совета/Комитета по этике рекомендовано включение:

· не менее пяти членов; среди них:

· одного члена и более не научного работника;

· одного члена и более не сотрудника медицинского учреждения/исследовательского центра, в котором проводят испытание.

Только члены Экспертного совета/Комитета по этике, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора, могут участвовать в голосовании по вопросу разрешения/одобрения исследования. Экспертный совет/Комитет по этике оформляет список своих членов с указанием их квалификации. Экспертный совет/Комитет по этике действует в соответствии с утвержденными стандартными процедурами, ведет необходимую документацию и протоколирует заседания. Его деятельность должна соответствовать Правилам GCP и действующим нормативным требованиям. На официальных заседаниях Экспертный совет/Комитет по этике принимает решения при наличии кворума, определенного соответствующим положением. Только члены Экспертного Совета/Комитета по этике, непосредственно участвующие в рассмотрении документации по исследованию и его обсуждении, могут голосовать и давать рекомендации по вопросу разрешения/одобрения испытания. Исследователь предоставляет информацию Экспертному совету/Комитету по этике по любым аспектам исследования, однако не участвует в прениях или в голосовании по вопросу разрешения/одобрения испытания.

Информированное согласие

Доктрина информированного согласия означает, что врач, прежде чем попросить у пациента согласие на проведение курса лечения или отдельной процедуры, связанных с риском и имеющих альтернативы (особенно если шансы достичь успеха невысоки), должен предоставить пациенту следующую информацию:

· суть предлагаемого лечения (процедуры);

· риски и выгоды рекомендуемых мер, степень опасности самых неблагоприятных исходов (гибели или тяжелой инвалидности);

· альтернативные методы лечения (процедуры), риски, опасность неблагоприятных исходов;

· последствия отложенного или не начатого лечения;

· вероятность успешного исхода, проявление этого успеха;

· вероятные трудности и длительность периода реабилитации и возврата пациента к нормальному для него объему деятельности;

· прочие сопутствующие сведения в форме ответов на вопросы, изложение аналогичных случаев из своего опыта, опыта бригады и т. п.

Информация должна быть предоставлена в доступной для пациента

форме, на понятном для него языке. Вопрос о компетентности решения часто возникает при заведомой неправоспособности пациента (дети, лица, признанные недееспособными в силу психических нарушений, дебильности, старческого слабоумия и т.д.). Здесь решения принимают по тем же схемам, с участием опекунов или попечителей. Относительно бездомных людей решения принимают социальные работники, специально на это уполномоченные. Если в семье или в органах опеки нет единого мнения, то вопрос о единственном опекуне решает суд. Добровольность -- отсутствие какого-либо внешнего давления (угроза, подкуп, кабальные финансовые условия) на пациента при принятии решения, особенно при подписании письменных согласий или отказов.

Ситуационные задачи

Задача 1. При проведении КИ двух ЛС пациентов делили на группы разными способами. В первом случае пациентов делили по четности номера карты (четные номера -- основная группа, нечетные -- контрольная). Во втором случае -- по дню недели поступления в стационар (понедельник, среда, пятница, воскресенье -- основная группа, вторник, четверг, суббота -- контрольная).

· Оцените правильность организации первого и второго исследования.

· Дайте рекомендации по проведению рандомизации.

Задача 2.

В КИ нового препарата для снижения уровня триглицеридов крови пациенты были поделены на две группы. Пациенты первой группы получали препарат, второй группы -- плацебо. Пациенты знали свою принадлежность к группе.

В КИ антибиотика у пациентов с пневмонией результат оценивали по изменению рентгенологической картины. Врач, проводивший испытание, знал принадлежность пациентов к контрольной или основной группе. При этом улучшение рентгенологической картины врач быстрее выявлял у пациентов экспериментальной группы.

Было проведено КИ нового дорогостоящего препарата класса статинов. Статистик, оценивающий результаты, знал принадлежность пациентов к контрольной или основной группе. По совместительству статистик работал в фармацевтической компании, заказавшей это исследование.

· Оцените правильность организации исследований в указанных случаях.

· Объясните, каким образом такая организация исследования могла повлиять на полученные результаты.

Задача 3. В исследовании первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний было использовано практически идеальное плацебо. Одни участники получали колестирамин (экспериментальная группа), другие -- плацебо (контрольная группа). Однако побочные эффекты были отмечены существенно чаще в экспериментальной группе. В конце первого года испытания у пациентов экспериментальной группы чаще, чем контрольной, были запоры (39% против 10%), изжога (27% против 10%), отрыжка и метеоризм (27 % против 16 %), а также тошнота (16% против 8 %).

• Оцените, каким образом данная ситуация может повлиять на получен ные результаты.

Задача 4. В крупном исследовании изучали влияния нескольких ги-полипидемических препаратов на развитие стенокардии 1103 мужчинам был назначен клофибрат и 2789 мужчинам -- плацебо. Летальность за последние 5 лет составила в среднем 20, 0 % в группе принимавших клофибрат и 20, 9% в группе принимавших плацебо, что указывает на неэффективность препарата. В то же время было обнаружено, что не все пациенты принимали ЛС. Был ли клофибрат эффективен у тех, кто действительно принимал препарат? Ответ был утвердительным. В экспериментальной группе летальность за последние 5 лет среди пациентов, действительно принимавших клофибрат, составила 11, 0 % по сравнению

с 26, 4% у пациентов, не соблюдавших схему лечения (р< 0, 05). Летальность среди больных, строго выполнявших назначения и принимавших плацебо, также снизилась. В данном случае летальность за последние 5 лет у пациентов, действительно принимавших препарат, составила 19, 3 % против 25, 3 % среди тех, кто не принимал его (р< 0, 05 ).

· Оцените полученные результаты.

· Укажите причины, повлиявшие на результаты исследования.

· Сделайте предварительный вывод об эффективности препарата.

Задача 5. Проанализируйте перечисленные методы медицинского вмешательства. О Внутривенные инъекции. 0 Пероральная форма ЛС. 0 Мануальная терапия. 0 Иглорефлексотерапия. 0 Оперативное вмешательство.

· Определите возможные трудности стандартизации и дозиметрии указанных методов.

· Дайте обоснование принятого решения.

Задача 6. При отсутствии адекватного лечения больные СПИДом погибают в течение нескольких лет после появления симптомов. Изучению эффективности методов лечения больных СПИДом препятствует нарушение обычных процедур рандомизированных испытаний, поскольку пациенты хотят увеличить свои шансы на выживание. В ходе рандомизированных испытаний пациенты иногда обмениваются препаратами или получают через «лекарственные клубы» препараты, не используемые в испытании. О таких поступках они не сообщают исследователям, поэтому эти факторы невозможно учесть при подведении итогов испытания.

· Определите, каким образом такое вмешательство в исследование оказывает влияние на получаемые результаты.

Задача 7. При проведении КИ нового антибиотика была произведена выборка больных пневмонией легкой формы течения. Случайным образом были сформированы четыре группы пациентов. В первой группе вмешательство не проводили, наблюдение за состоянием пациента не было установлено; за пациентами второй группы было установлено наблюдение; в третьей группе пациенты получали плацебо в четвертой -- исследуемый препарат. Через неделю была проведена оценка эффективности лечения. Критерий эффективности -- клиническое улучшение состояния. В первой группе улучшение состояния отмечено у 15 % пациентов, во второй -- у 23 %, в третьей -- у 35 %, в четвертой -- у 85%.

Рисунок 1. Вклад различных причин в суммарный лечебный эффект

Оцените полученные результаты.

Задача 8. При проведении РКИ эффективности препарата арбидол среди детей в возрасте от 2 до 6 лет было сформировано две группы: основная (экспериментальная) группа численностью 143 пациента и контрольная -- 151 пациент. Пациенты основной группы получали арбидол в дозе 0, 05 в течение 6 дней, пациенты контрольной группы получали плацебо. Исследование шло в течение 3-х мес, после чего оценивали результаты по числу заболевших гриппом и ОРВИ, а также число случаев осложнений гриппа и ОРВИ. В опытной группе заболели 66 пациентов, при этом осложнения были у 7 из них, в контрольной группе заболели 95 пациентов, осложнения были у 20.

§ Оцените эффективность препарата Арбидол по предотвращению развития заболевания гриппом, ОРВИ и осложнений.

Итоговый контроль знаний

Выберите один или несколько ответов.

1.РКИ предназначены:

а)для оценки эффективности ЛС и иммунобиологических препаратов;

б)для оценки работы лечебно-профилактических учреждений;

в)для оценки безопасности ЛС и иммунобиологических препаратов;

г)для оценки валидности диагностических и скрининговых тестов.

2.Первую фазу РКИ проводят на:

а)здоровых добровольцах;

б)лабораторных животных;

в)больных людях (при невозможности включения здоровых);

г)врачах и среднем медицинском персонале.

3.ЛС разрешают к применению после проведения:

а)первой фазы РКИ;

б)второй фазы РКИ;

в)третьей фазы РКИ;

г)четвертой фазы РКИ.

4.Основополагающие факторы определения числа участников испытания:

а)предполагаемая величина эффекта;

б)структура исследования;

в)бюджет планируемого исследования;

г)заранее установленный порог статистической значимости обнаружения эффекта.

5.формирование выборки основано на критериях:

а)включения;

б)обоснования;

в)исключения;

г)формирования.

6.КИ организуют на основании международного стандарта:

а)Food and Drug Administration;

б)Good Manufacturing Practice;

в)GCP;

7.Выберите среди указанных вариантов ответа пример псевдорандомизации:

а)подбрасывание монеты;

б)выбор пациентов по четности года рождения;

в)использование таблицы случайных чисел;

г)по номеру палаты.

8.Выберите, какими свойствами должно обладать плацебо:

а)ярко красный цвет;

б)полная копия внешнего вида изучаемого ЛС;

в)маркировка «плацебо»

г)соответствие вкуса, цвета и запаха изучаемому препарату.

9.Простое слепое КИ подразумевает, что:

а)пациент не знает свою принадлежность к основной или контроль ной группе;

б)будут определять поля зрения испытуемого;

в)врач не знает принадлежность пациента к основной или контроль ной группе;

г)врач не знает диагноза пациента.

Размещено на Allbest.ru