Болезнь Альцгеймера

Размещено на http://www.allbest.ru/

Болезнь Альцгеймера

1. Общие сведения

Болезнь Альцгеймера (БА), или деменция (слабоумие) альцгеймеровского типа, - одна из наиболее распространенных патологий центральной нервной системы и психики. Болезнь Альцгеймера, как правило, поражает лиц, находящихся в преклонном, но деятельном возрасте, и на сегодняшний день ею страдают в мире примерно 15% людей старше 65 лет и более 45% тех, кому за 85. Частота встречаемости ее неуклонно растет по мере старения популяций развитых стран. Нейродегенеративный процесс при БА длится 5-15 лет и сопровождается прогрессирующей потерей памяти и снижением мыслительных способностей. БА неминуемо ведет к смерти больного и до сих пор нет лекарственных препаратов, позволяющих предотвратить или излечить это заболевание. Заболеваемость растет параллельно с ростом продолжительности жизни. Уже сейчас это главная причина смерти после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний. В списке десяти основных причин смертности болезнь Альцгеймера занимает шестое место и остается единственным заболеванием, которое до сих пор не поддается предупреждению и лечению.

Заболевание имеет характерные клинические и патологоанатомические признаки. Клинически болезнь Альцгеймера обычно характеризуется развивающимся снижением памяти с последующей медленно прогрессирующей (в течение нескольких лет) деменцией. Патологоанатомически заболевание отличается выраженной диффузной атрофией коры головного мозга и вторичным расширением желудочков. При микроскопическом исследовании в межклеточном веществе головного мозга находят так называемые амилоидные бляшки, содержащие бета-амилоидный белок. При серебрении в цитоплазме нейронов видны нейрофибриллярные включения. Бета-амилоидный белок накапливается и в стенке церебральных артерий. Клинические симптомы начинаются с незначительных нарушений памяти на недавние события и снижения когнитивных способностей. В течение нескольких последующих лет прогрессирующее ухудшение памяти, интеллекта и атрофия неокортекса приводят к полному распаду личности и фатальному исходу, как правило, от различного рода осложнений, например, пневмонии.

Как и при большинстве распространенных сложных заболеваний, при болезни Альцгеймера наблюдается весьма широкая клиническая гетерогенность симптомов. Эту болезнь следует также отличать от других, более редких деменций: лобнофронтальной, болезни Пика, болезни Хантингтона, а также цереброваскулярных деменций. Точный диагноз болезни Альцгеймера может быть установлен только на основе гистопатологического исследования постмортального материала.

Болезнь Альцгеймера поражает многих людей, не минуя знаменитостей, в том числе таких известных, как бывший президент США Рональд Рейган и ирландская писательница Айрис Мёрдок. Факт болезни обоих не только широко освещался в СМИ, но и послужил основанием для научных статей, авторы которых анализируют прогрессирующее ослабление когнитивных функций данных публичных персон. Другими знаменитыми жертвами болезни стали футболист Ференц Пушкаш, бывшие премьер-министры Великобритании Гарольд Вильсон и Маргарет Тэтчер.

Болезнь Альцгеймера также отражена в фильмах, в их числе «Айрис» (2001), «Дневник памяти» (2004), «Время помнить» (2004).

2. История

Исторически болезнь Альцгеймера связана с именем Алоиса Альцгеймера - немецкого медика, впервые описавшего совокупность гистопатологических признаков заболевания в 1906-1907 годах. История болезни 51-летней пациентки Августы Д., наблюдавшейся с 51 года в течение 4,5 лет в госпитале для душевнобольных и больных эпилепсией во Франкфурте, послужила основой доклада на конференции психиатров в Тюбингене 1906 года и последующих публикаций . Пациентка страдала прогрессирующей потерей памяти, нарушениями речи, движения, узнавания, непредсказуемым поведением, галлюцинациями. Паталого-анатомический анализ мозга показал распростаненную атрофию коры, а также присутствие в кортексе характерных нейрональных бляшек (названных позже Альцгеймеровскими или сенильными) и нарушение структур нейрофибрилл (образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков). В 1910 году впервые появился термин "Болезнь Альцгеймера", который ввел Эмиль Крэпелин, директор королевской психиатрической клиники в Мюнхене, куда Альцгеймер перешел работать из Франкфурта. В настоящее время по ряду классификаций (МКБ-10, DSM-IV), различают раннюю (пресенильную) форму болезни Альцгеймера, с началом заболевания до 65 лет, составляющую до 10% всех случаев, и позднюю (сенильную) форму, с началом заболевания после 65 лет. Заболевание Августы Д. относилось к первому типу, поэтому часто пресенильную деменцию называют "истинной" или классической болезнью Альцгеймера, а для случаев с поздним началом употребляют термин сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ). Кроме того, выделяют семейные и спорадические случаи болезни Альцгеймера.

3. Патогенез

Основные факторы риска болезни Альцгеймера - пожилой возраст и отягощенный семейный анамнез. С каждым десятилетием жизни риск болезни Альцгеймера увеличивается. Деменция у родственников позволяет предположить семейный характер заболевания. Принадлежность к женскому полу - еще один фактор риска болезни Альцгеймера, причем не связанный с большей продолжительностью жизни женщин. По непроверенным данным, использование эстрогенов в постменопаузе снижает риск болезни Альцгеймера. Некоторые больные в прошлом перенесли сотрясение головного мозга, однако черепно-мозговая травма вряд ли является существенным фактором риска заболевания. Считается, что болезнь Альцгеймера чаще встречается среди менее образованной части населения. Однако уровень образования влияет лишь на качество выполнения тестов на интеллект, а само заболевание одинаково часто встречается среди людей с различным уровнем интеллекта.

Проведенные исследования показали, что риск заболевания ниже у тех, кто в юношеском возрасте хорошо пишет, но эти данные не проверены. Предполагалось, что болезнь Альцгеймера может быть обусловлена накоплением алюминия, ртути; обсуждалась вирусная и прионная этиология заболевания. Однако ни одно из этих предположений не подтвердилось. Согласно предварительным данным, использование НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) снижает риск болезни Альцгеймера. Эти данные нуждаются в подтверждении.

По данным позитронно-эмиссионной томографии, метаболические изменения при болезни Альцгеймера сначала возникают в коре теменной доли. При аутопсии наибольшие изменения находят в гиппокампе, коре височной доли и базальных ядрах. Характерные находки при микроскопическом исследовании - амилоидные бляшки и нейрофибриллярные включения. Как те, так и другие встречаются в головном мозге и при нормальном старении, однако при болезни Альцгеймера количество их значительно увеличивается.

Амилоидная бляшка имеет ядро, содержащее бета-амилоидный белок, протеогликаны, апопротеин Е, альфа1-антихимотрипсин и другие белки. Бета-амилоидный белок - это белок с молекулярной массой 4200 из 39-42 аминокислот. Посредством протеолиза он (вместе с некоторыми другими небольшими белками) образуется из более крупного трансмембранного белка-предшественника, выполняющего трофическую и защитную функции. Роль бета-амилоидного белка в норме неизвестна. Ядро амилоидной бляшки окружено остатками нейронов, подвергшихся дегенерации, и макрофагами. Скопление бета-амилоидного белка в артериолах головного мозга получило название амилоидная ангиопатия.

Нейрофибриллярные включения впервые были обнаружены Альцгеймером. Они видны при серебрении, а при электронной микроскопии имеют вид парных спирально скрученных нейрофиламентов в цитоплазме. Эти нейрофиламенты образованы избыточно фосфорилированным тау-белком. В норме этот белок, вероятно, скрепляет и стабилизирует микротрубочки, обеспечивающие перенос через цитоплазму нейронов клеточных органелл, гликопротеидов и других образований. Способность тау-белка скреплять микротрубочки отчасти объясняется наличием у него нескольких фосфатных групп. Чрезмерное фосфорилирование тау-белка нарушает его функцию.

4. Клинические особенности

При БА, как и при большинстве сложных нейродегенеративных заболеваний наблюдается широкая клиническая гетерогенность симптомов. В начале заболевания снижение памяти может остаться незамеченным или принимается за обычную забывчивость. Постепенно когнитивные нарушения начинают ограничивать повседневную активность (ведение финансовых дел, профессиональную деятельность, вождение автомобиля, посещение магазинов и уход за домом). Некоторые больные не осознают этих нарушений; в других случаях критика остается сохранной, что служит причиной тяжелых переживаний. Причина различий в течении заболевания неизвестна. Больные теряются в новой обстановке и могут заблудиться во время прогулки или вождения автомобиля. В разгар заболевания больные не способны работать, легко дезориентируются ; за ними необходим постоянный уход. При этом светские навыки и стереотипное поведение могут сохраняться, а при поверхностном разговоре можно не заметить никаких нарушений. В то же время возможны расстройства речи, особенно понимание чужой речи и называние предметов. В некоторых случаях выраженная афазия появляется уже в начале заболевания. Трудности в подборе слов и многоречивость иногда возникают даже у больных с удовлетворительным выполнением специальных речевых тестов. Кроме называния предметов может нарушаться беглость, понимание и повторение речи.

Характерны различные формы апраксии: затруднено одевание, больные не могут самостоятельно есть. Нарушается счет, больные не могут определить время по часам.

Изредка развивается корковая слепота, которую сами больные отрицают. В таких случаях при аутопсии находят грубые изменения в зрительной коре. На поздних стадиях некоторые больные могут самостоятельно передвигаться, но их перемещения по дому сводятся к бесцельному блужданию ; возможна полная утрата когнитивных функций (способности к суждениям и умозаключениям и др.). Часто возникают галлюцинации или бред. Как правило, они просты по содержанию и лишены причудливости. Например, больные необоснованно подозревают супругу или супруга в измене, не узнают старых друзей, принимают посетителя за вора или пугаются своего отражения в зеркале.

Расторможенность и конфликтность могут сменяться апатией и отчужденностью. Может нарушаться цикл сон-бодрствование ; ночью больные блуждают по дому, что еще больше усложняет уход за ними со стороны родственников. Иногда развивается шаркающая походка и генерализованная мышечная ригидность, движения становятся замедленными и неуклюжими, и в целом внешний вид больных напоминает таковой при болезни Паркинсона ; однако быстрый, ритмичный тремор покоя встречается редко.

Для поздней стадии болезни Альцгеймера, как правило, характерны мышечная ригидность, мутизм, недержание мочи, недержание кала ; больные прикованы к постели. Самопроизвольно или в ответ на раздражители (например, громкие звуки) иногда возникают миоклонические подергивания отдельных мышц или всего тела. Эти симптомы заставляют исключить болезнь Крейтцфельдта-Якоба. В отличие от нее болезнь Альцгеймера характеризуется более затяжным течением. Возможны генерализованные эпилептические припадки. Смерть в большинстве случаев наступает от истощения, вторичной инфекции или заболевания сердца.

Недавнее обнаружение нескольких генов БА объясняет клиническую гетерогенность симптомов. Будучи этиологически гетерогенным заболеванием, БА характеризуется одним общим патологическим фенотипом - прогрессирующей деменцией, сопровождающейся следующими патоморфологическими признаками:

1) внутриклеточным накоплением филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки в нейронах;

2) образованием в гиппокампе, неокортексе и других отделах мозга сенильных бляшек, которые состоят из нескольких белков, в том числе, альфа-антихимотрипсина, АPOЕ, бета-амилоида (накопление в паренхиме наблюдается при начале развития БА и, по-видимому, инициирует формирование белковых агрегатов.

3) массовой гибелью нейронов, особенно в гиппокампе и височных долях коры головного мозга - отделах, ответственных за процессы хранения и активной обработки памяти.

До сих пор ведутся споры о том, являются ли накопление тау-белков непосредственной причиной, вызывающей гибель нейронов, или, наоборот, последствием такой гибели. Общий нейродегенеративный процесс сопровождается, кроме того, снижением активности целого ряда ферментов, в частности, элементов сигнальной трансдукции и нейротрансмиттерных систем: ацетилхолинтрансферазы, норадреналина, серотониновых рецепторов, никотиновых рецепторов и соматостатиновых рецепторов - что, возможно, связано с гибелью соответствующих нейронов. Выявление первичных молекулярных нарушений при БА является главной и наиболее трудноразрешимой задачей, тем более, что первые гистопатологические изменения при БА могут возникать задолго до появления первых клинических симптомов. Существуют различные клинические формы и, соответственно, классификации БА. В России принята классификация на основе особенностей клинической манифестации заболевания. За рубежом используют упрощенную схему, согласно которой болезнь Альцгеймера делится на формы с ранним (моложе 65 лет) и поздним (от 65 лет и старше) началом развития.

Средняя продолжительность жизни при болезни Альцгеймера - 8-10 лет, однако может колебаться от 1 до 25 лет. По неизвестным причинам в некоторых случаях заболевание медленно и непрерывно прогрессирует, тогда как в других - характерны длительные периоды стабилизации состояния.

5. Предполагаемые причины

Молекулярные исследования болезни Альцгеймера связывают с идентификацией главного компонента амилоидных бляшек - A-протеина. Ученые показали также идентичность амилоидного компонента бляшек при болезни Альцгеймера и при болезни Дауна. Поскольку было известно, что болезнь Дауна вызывается трисомией по 21-й хромосоме, авторы предположили, что ген болезнь Альцгеймера, возможно находится на 21-й хромосоме.

В 1987 году был клонирован ген белка амилоидного предшественника (В-APP ген ), который локализовали на 21-й хромосоме и было показано, что этот ген кодирует белок рецептора наружной клеточной мембраны. Амилоид сенильных бляшек был определен как продукт аномального процессинга APP.

Дальнейший анализ семейных форм показал, однако, что болезнь Альцгеймера - генетически гетерогенное заболевание. Для поиска генов более распространенных генетических форм болезни Альцгеймера была использована стратегия позиционного клонирования. В семьях с ранней формой болезни Альцгеймера был определен новый локус болезни Альцгеймера на 14-й хромосоме. В результате реализации стратегии позиционного клонирования был выделен новый ген болезни Альцгеймера, получивший название пресенилина 1 (PSN1). Вскоре после этого был обнаружен высокогомологичный ген пресенилин 2 (PSN2), локализованный на хромосоме 1. В результате генетического анализа, проведенного в семьях поволжских немцев и итальянцев, в данном гене были выявлены мутации, также приводящие к развитию ранней формы болезни.

До сегодняшнего дня В-APP, PS1 и PS2 остаются единственными генами, для которых известны мутации при болезни Альцгеймера. Формы болезни Альцгеймера, вызываемые мутациями в генах APP, PS1, PS2, характеризуются аутосомно-доминантным наследованием, "агрессивным" течением, ранним началом до 65 лет, и составляют до 10% всех случаев заболевания.

болезнь альцгеймер клинический лечение

6. Дифференциальная диагностика

Прежде чем диагностировать болезнь Альцгеймера, исключают другие причины деменции, в том числе устранимые: заболевания щитовидной железы, авитаминозы, опухоли головного мозга, лекарственные интоксикации, употребление наркотиков, хронические инфекции и тяжелую депрессию. Изменения на КТ и МРТ неспецифичны, а на ранней стадии болезни Альцгеймера вообще отсутствуют. Однако эти исследования позволяют исключить новообразования головного мозга (в том числе метастатического происхождения), мультиинфарктную деменцию, болезнь Бинсвангера и нормотензивную гидроцефалию. По мере прогрессирования болезни Альцгеймера развивается диффузная атрофия коры мозга, а прицельная МРТ выявляет атрофию гиппокампа. ЭЭГ (Электроэнцефалограмма) не изменена или выявляет неспецифичное замедление ритма. Состав СМЖ (спинномозговой жидкости) также обычно не изменен. Лишь специальные исследования выявляют снижение в СМЖ уровня ацетилхолина и повышение уровня тау-белка. Однако такие же изменения часто находят и у здоровых, поэтому их диагностическое значение до конца не ясно.

Появились данные о том, что при болезни Альцгеймера повышены зрачковые реакции на тропикамид. Клиническая значимость этого факта не подтверждена, поэтому в настоящее время в качестве диагностического теста реакция на тропикамид не используется. Медленное прогрессирование деменции, нормальные лабораторные показатели, диффузная атрофия коры, на КТ или МРТ - характерные признаки болезни Альцгеймера.

Диагноз, установленный на основании тщательного анализа клинических данных, подтверждается на аутопсии в 85-90% случаев. В остальных случаях деменция обусловлена другим заболеванием. В дифференциальной диагностике помогают относительно простые клинические признаки. Так, выраженные нарушения походки лишь при небольшом расстройстве памяти на ранней стадии заболевания характерны для нормотензивной гидроцефалии. Тремор покоя, сгорбленная поза, гипокинезия и маскообразное лицо свидетельствуют о болезни Паркинсона.

7. Лечение

Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом. В исследованиях сообщается о попытках воздействовать на разные звенья амилоидного каскада:

· использование ингибиторов бета -- и гамма-секретаз для предотвращения нарушений метаболизма предшественника амилоидного белка,

· работа над ингибиторами формирования бета-амилоида,

· нейтрализация нейротоксичности бета-амилоида,

· создание ингибиторов нейрофибриллярных сплетений.

Регулирующими агентствами, такими как FDA и EMEA, в настоящее время одобрены четыре препарата для терапии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера - три ингибитора ацетилхолинэстеразы и мемантин, NMDA-антагонист. При этом нет таких лекарств, среди действий которых было бы указано замедление либо остановка развития болезни Альцгеймера.

На ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием. При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.

При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто бывает необходима госпитализация в специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины, галоперидол или бензодиазепины. Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения.

Несколько контролируемых исследований, в которых сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.

Снижение памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Больные нуждаются в общении и поддержке.

У родных нередко развивается так называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень полезными могут быть дневные стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.

8. Профилактика

Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана.Международные исследования, призванные оценить, насколько та или иная мера способна замедлить или предотвратить наступление болезни, нередко дают противоречивые результаты. К настоящему времени нет твердых свидетельств превентивного действия любого из рассматривавшихся факторов. Вместе с тем, эпидемиологические исследования говорят о том, что некоторые поддающиеся коррекции факторы - диета, риск сердечно-сосудистых заболеваний, прием лекарств, мыслительная активность и другие - ассоциированы с вероятностью развития болезни. Однако реальные доказательства их способности предупредить болезнь могут быть получены лишь в ходе дополнительного изучения, в которое будут входить клинические исследования. Ингредиенты средиземноморской диеты, в том числе фрукты и овощи, хлеб, пшеница и другие крупяные культуры, оливковое масло, рыба и красное вино, возможно, способны по отдельности либо вкупе снижать риск и смягчать течение болезни Альцгеймера. Приём некоторых витаминов, в их числе B12, B3, C и фолиевая кислота, в ходе некоторых исследований был связан со сниженным риском развития болезни, однако другие работы говорят об отсутствии значимого воздействия на начало и течение болезни и о вероятности побочных эффектов.

Размещено на Allbest.ru