Размещено на http://www.allbest.ru/

Наследственные заболевания

Введение

Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.

В последние годы статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакторные - 35-40%. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни.

Изучением наследственных болезней занимается наука "медицинская генетика". "Генетика" в современном понимании - это наука о наследственности и её изменчивости. Больших успехов достигла генетика в последнее время в связи с внедрением в биологию достижений физики, химии, и их принципиально новых направлении.

Все наследственные заболевания, обусловленные наличием одного патологического гена, наследуются, в соответствии с законами Менделя.

Выявление причин первоначальных нарушений в системе хромосом, а так же изучение механизма развития хромосомных болезней - также задача ближайшего будущего, причем задача первостепенного значения, так как именно от ее решения во многом зависит разработка эффективных способов профилактики и лечения хромосомных заболеваний.

Дальнейшее изучение взаимосвязи между наследственными заболеваниями и нарушениями в системе хромосом представляет собой чрезвычайно плодотворный синтез теории и практики, в котором генетика обогащается фактическим материалом, а клиническая медицина - знанием тончайших механизмов возникновения различных болезней человека.

Наследственные заболевания.

Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации. С развитием генетики человека, в том числе и генетики медицинской, выяснилась наследственная природа многих заболеваний и синдромов, считавшихся ранее болезнями с неустановленной этиологией. Роль наследственных факторов подтверждается более высокой частотой ряда заболеваний в некоторых семьях по сравнению с населением в целом.

Изучением наследственных заболеваний человека занимается преимущественно медицинская генетика. В основе наследственных заболеваний лежат мутации - преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Наиболее рациональна классификация наследственных заболеваний по характеру метаболических расстройств: нарушения обмена аминокислот (примеры: фенилпировиноградная олигофрения, тирозиноз, алкаптонурия); нарушения обмена липидов (болезнь Нимана - Пика, болезнь Гоше); нарушения обмена углеводов (галактоземия, фруктозурия); нарушения минерального обмена (гепатоцеребральная дистрофия); нарушения билирубинового обмена (синдром Криглер - Нацжара, синдром Дубинина - Джонсона. В зависимости от того, где локализован патологический (мутантный) ген - в аутосоме или в половой хромосоме - и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелем, т. е. является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной (патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом (или ограниченный полом).

Благодаря прогрессу медицинской генетики и расширению представлений о характере наследования различных заболеваний и влиянии факторов внешней среды на проявляемость мутантных генов стали намного яснее пути лечения и профилактики наследственных заболеваний.

Все наследственные болезни делятся на три группы:

1. Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов). генетика наследственность хромосомный

2. Хромосомные.

3. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные)

Генные болезни.

Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т. е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от поведения в семьях любых менделирующих признаков. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней.

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые поправки в определенных случаях: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, - импринтинг, сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т. д.

Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты. Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, которые обусловлены соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 100 000 генов, и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена).

Болезни, в основе которых лежит мутация одного гена, называются моногенными болезнями. В настоящее время их известно более 3,5 тысяч.

В результате генной мутации происходит изменение аминокислотной структуры синтезируемого белка и выпадение его функции. При отсутствии синтеза фермента или синтезе его неактивной молекулы возникает метаболический блок и происходит накопление в организме токсических продуктов обмена веществ. Это приводит к тяжелым повреждениям головного мозга и других жизненно важных органов.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель измененный первичный продукт цепь последующих биохимических процессов клетки органы организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1) синтез аномального белка;

2) выработка избыточного количества генного продукта;

3) отсутствие выработки первичного продукта;

4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др.

Аминокислотный обмен.

Разнообразные формы белков принимают участие во всех процессах, происходящих в живых организмах. В теле человека из белков формируются мышцы, связки, сухожилия, все органы и железы, волосы, ногти; белки входят в состав жидкостей и костей. Ферменты и гормоны, катализирующие и регулирующие все процессы в организме, также являются белками.

Дефицит белков в организме может привести к нарушению водного баланса, что вызывает отеки. Каждый белок в организме уникален и существует для специальных целей. Белки не являются взаимозаменяемыми.

Человек нуждается только в двадцати аминокислотах из 150 существующих в природе. Самостоятельно организм может синтезировать 12 аминокислот, а вот остальные восемь аминокислот в организме человека не синтезируются.

Процесс синтеза белков постоянно идет в организме. В случае, когда хоть одна незаменимая аминокислота отсутствует, образование белков приостанавливается. Это может привести к самым различным серьезным проблемам - от нарушения пищеварения до депрессии и замедления роста.

Избыток белков создает дополнительный стресс для почек и печени, которым надо перерабатывать продукты метаболизма белков, основным из них является аммиак. Аммиак очень токсичен для организма, поэтому печень немедленно перерабатывает его в мочевину, которая затем поступает с током крови в почки, где отфильтровывается и выводится наружу.

Наследственные болезни аминокислотного обмена.

Это - самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением и судорогами. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития. К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится:

-фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

-алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;

-глазно-кожный альбинизм-- обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Фенилкетонурия.

Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.

Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.

Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный "мышиный" запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.

Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). Для диагностики фенилкетонурии у новорождённых разработаны биохимические скринирующие тесты. Из молекулярно-генетических методов применяют как прямую, так и косвенную диагностику мутаций в гене фенилкетонурии.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др).

Альбинизм.

Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, одинаково часто встречается у мужчин и женщин, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.

Различают тирозиназопозитивный и тирозиназонегативный альбинизм. В основе возникновения альбинизма лежит неспособность меланоцитов образовывать меланин, что обусловлено инактивацией тирозиназы.

Глазные проявления альбинизма характеризуются светобоязнью, снижением остроты зрения, особенно при ярком свете. Дети лучше видят в сумерки. Как правило, у альбиносов быстро наступает зрительное утомление. Нередко у таких детей, а затем и у взрослых возникают конъюнктивиты и блефариты. Зрачки при этом имеют красноватый цвет вследствие просвечивания сосудов глазного дна через прозрачные среды глаза. Радужки светло-серого или голубого цвета. Особенно ярко-голубые и просвечивающие радужки с полным отсутствием пигментной каймы зрачкового края наблюдаются при тирозиназонегативном альбинизме. При тирозиназопозитивном альбинизме радужка просвечивает только у детей в возрасте до 3 лет, по мере увеличения возраста пигментация ее усиливается, а острота зрения постепенно повышается. Глазное дно бледно-розового или оранжевого цвета, на нем хорошо видны хориоидальные сосуды, так как сетчатка и хориоидея почти лишены пигмента. В области желтого пятна нередко отмечается своеобразная крапчатость, диски зрительных нервов бледно-розовые, границы области не всегда четко контурированы. При альбинизме часто наблюдаются нистагм и различные аметропии. Нистагм, как правило, не врожденный, а появляется в течение первого года жизни вследствие низкого зрения.

При полном альбинизме пигмент отсутствует по всему телу, однако иногда он сохраняется в некоторых частях тела: белая кожа и коричневые глаза. При частичном альбинизме отмечаются белые пятна на пигментированной коже, белые волосы при неизмененной окраске кожи и глаз. В некоторых случаях у альбиносов наблюдаются снижение интеллекта, глухонемота, пороки развития, в том числе микрофтальм.

Лечение при тирозиназопозитивном альбинизме заключается в аппликациях тирозиназы на кожу, что приводит к некоторому усилению локальной пигментации. Рекомендуются ношение светозащитных очков, своевременная ранняя коррекция аметропии, симптоматическое местное лечение. Прогноз благоприятный.

Молекулярная генетика позволяет найти дефектный ген и уточнить, какой дефект в белковой молекуле является причиной отсутствия пигмента в глазах. Теоретически целенаправленное и избирательное лечение возможно. Возможна реконструкция генов.

Ребенок должен избегать солнца, так как у альбиносов высок риск возникновения солнечных ожогов и рака кожи. Сильный свет вредит его глазам, поэтому у него плохое зрение. Он вынужден носить темные очки или контактные линзы для защиты от света. К счастью, у него легкая форма альбинизма и нет более выраженных изменений. Во всем остальном он нормальный ребенок.

Алкаптонурия.

В 1584 г. Scribonius наблюдали мальчика, выделявшего мочу черного цвета. Позднее было высказано предположение, что своеобразная окраска мочи больных обусловлена присутствием особого вещества - алкаптона. В конце XIX столетия была установлена химическая структура этого вещества, которое оказалось гомогентизиновой кислотой.

Частота заболевания, по данным различных авторов, от 1:1000 000 до 1: 10 000 000. Заболевание обусловлено недостаточностью фермента гомогентизиназы. В норме гомогентизиновая кислота постоянно образуется в процессе обмена тирозина, но расщепляется в печени до фумаровой и ацетоуксусной кислот. В 1958 г. La Du и сотрудники показали, что в печени больных отсутствует гомогентизиназа, недостаток которой приводит к тому, что метаболизм тирозина блокируется на уровне гомогентизиновой кислоты. У взрослых имеющих данный дефект, гомогентизиновая кислота, откладывающаяся в тканях, служит исходным материалом для образования пигмента, вследствие чего кожа и ткани больных оказываются окрашенными в желтый явет (охроноз). Кроме того, гомогентизиновая кислота поражает хрящи, в результате чего развиваются деформации суставов. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Алкаптонурия, как врожденное системное заболевание встречается редко. Впоследствии, обменная функция тирозина доходит только до стадии гомогентизиновой кислоты.

Алкаптонурию устанавливают сразу после рождения ребёнка - на пелёнках, смоченных мочой, остаются неотстирывающиеся пятна после чего выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты.

Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Причиной алкаптонурии являются мутации в генах, отвечающих за воспроизводство гомогентизиновой оксидазы. Симптомами являются моча темного цвета, поражение суставов (коленный, тазобедренный), механические боли, разрушение хрящей суставов, воспаления, кальцификация, ограничение движений, изменение цвета кожи, пигментация склер. Поражается опорно-двигательный аппарат, наблюдается избыток отложения гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках. Возникает изменение ткани ушных раковин, их окраски, эластичности. При алкаптонурии примерно у 20 % людей может изменятся аортальный клапан (редко - митральный), происходит кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты.

Лечат симптоматической терапией, дают аскорбиновую кислоту в больших дозах.

Заключение

Аминокислоты образуют белки, а белки это составные всех живых организмов. Как говорит Ф. Энгельс " Жизнь - это существование белковых тел". Их нарушение вызывает множество болезней. В основе возникновения наследственных заболеваний лежат мутации: преимущественно хромосомные и генные. Генные болезни аминокислотного обмена очень распространены.

Основные принципы лечения: исключение или ограничение продуктов, превращение которых в организме в отсутствии необходимого фермента приводят к патологическому состоянию; терапия замещения дефицитным в организме ферментом или нормальным конечным продуктом искажённой реакции; индукция дефицитных ферментов. Большое значение предаётся фактору своевременности терапии. Терапию следует начинать до развития у больного выраженных нарушений в тех случаях, когда больной рождается ещё фенотипически нормальным. Некоторые биохимические дефекты могут частично компенсироваться с возрастом или в результате вмешательства. В перспективе большие надежды возлагаются на генную инженерию, под которой подразумевается направленное вмешательство в структуру и функционирование генетического аппарата - удаление или исправление мутантных генов, замена их нормальными. Но самой важнейшей задачей медицинской генетики остается профилактика наследственных заболеваний, своевременное предупреждение появления на свет больных детей. Профилактики наследственных заболеваний осуществляется в основном через медико-генетические консультации и областные диагностические центры.

Список использованных источников