Характеристика, виды, методы лечения и диагностики анафилактического шока

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

В последние годы отмечается увеличение числа аллергических заболеваний. В том числе наблюдается рост острых аллергических реакций и состояний, нередко угрожающих жизни больного и требующих неотложной помощи. Наиболее тяжелым проявлением системных аллергических реакций является анафилактический шок.

Анафилактический шок -- угрожающая жизни, остро развивающаяся системная реакция сенсибилизированного организма на повторный контакт с аллергеном, сопровождающаяся нарушением гемодинамики, приводящая к недостаточности кровообращения и гипоксии во всех жизненно важных органах. Вначале анафилаксия считалась экспериментальным феноменом; затем аналогичные реакции были обнаружены у людей, их стали обозначать как анафилактический шок.

Статистические данные по анафилактическому шоку в разных странах существенно различаются. По данным эпидемиологических исследований в России, было установлено, что распространенность анафилактического шока составляет 1 на 70 тыс. населения в год. Основными этиологическими факторами острых аллергических реакций были медикаменты и укусы перепончатокрылых насекомых. В Онтарио (Канада) зафиксировано 4 случая анафилактического шока на 10 млн. населения, в Мюнхене (Германия) -- 79 на 100 тыс. В США в 2003 году анафилаксия явилась причиной 1500 летальных исходов в год, причем 2,8-42,7 млн. американцев были подвержены риску хотя бы одного эпизода анафилаксии в течение их жизни.

1. Этиология

Анафилактический шок развивается после контакта больного с непереносимым им аллергеном. Шок могут вызывать различные вещества, обычно белковой или полисахаридной природы, а также гаптены -- низкомолекулярные соединения, приобретающие аллергенность после связывания самого гаптена или одного из его метаболитов с белком хозяина. Аллергены, вызывающие анафилаксию, могут проникать в организм пероральным, парентеральным, чрескожным или ингаляционным путями. Наиболее распространенными этиологическими факторами анафилактического шока являются:

I. Лекарственные препараты.

1.1. Антибактериальные препараты:

-- пенициллинового ряда (природные -- бензилпенициллин, полусинтетические -- ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, оксациллин и др., комбинированные препараты с полусинтетическими пенициллинами -- амоксиклав, аугментин и др., особенно у больных с грибковыми заболеваниями),

-- сульфаниламиды+триметоприм,

-- стрептомицин,

-- левомицетин,

-- тетрациклины (входят в состав многих консервантов)

1.2. Гетерологичные и гомологичные белковые и полипептидные препараты:

-- вакцины и анатоксины,

-- биологические экстракты и препараты ферментов (трипсин, химотрипсин и др.),

-- гормональные препараты (инсулин, АКТГ, экстракт задней доли гипофиза),

-- препараты плазмы и плазмозамещающие растворы

1.3. Ароматические амины с аминогруппой в параположении:

-- хиноинин, сульфаниламиды, антибиотики,

-- гипотиазид, парааминосалициловая кислота,

-- парааминобензойная кислота и некоторые красители (урсол).

1.4. Препараты пиразолонового ряда, НПВС.

1.5. Анестетики («cainic» allergy -- аллергия к новокаину, лидокаину, тримекаину и т.д.).

1.6. Рентгеноконтрастые вещества.

1.7. Йодсодержащие препараты.

1.8. Миорелаксанты.

1.9. Витамины, особенно группы В1 (кокарбоксилаза).

II. Укусы насекомых (пчелы, осы, шершни).

III. Пищевые продукты: рыба, ракообразные, коровье молоко, яйца, бобовые, арахис и др., пищевые биодобавки.

IV. Лечебные аллергены.

V. Физические факторы (общее переохлаждение).

VI. Контакт с изделиями из латекса (перчатки, катетеры, резиновые пробки, маски и т.д.).

Необходимо отметить, что анафилактический шок может развиться также и на различные лекарственные препараты, имеющие общие антигенные структуры.

2. Патогенез

По механизму развития анафилактический шок является типичной IgE- опосредуемой аллергической реакцией. В иммунологическую стадию вследствие взаимодействия повторно проникающего во внутреннюю среду организма аллергена и фиксированных на тучных клетках и базофилах специфических IgE-антител происходит изменение структурно-функциональных свойств цитоплазматических мембран эффекторных клеток и высвобождение преформированных (гистамина, эозинофильного и нейтрофильного хемотаксических факторов и др.) и синтезируемых de novo (лейкотриенов, простагландинов, простациклинов, тромбоксанов) медиаторов (патохимическая стадия). Воздействие указанных биологически активных веществ на внутренние органы и ткани организма обусловливает формирование патофизиологических нарушений, составляющих основу клинических проявлений анафилактического шока: спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, расширение периферических сосудов с последующим развитием венозного, артериального стаза, гемолиза и недостаточности кровообращения, резкое повышение проницаемости сосудов с последующим возникновением отека органов (патофизиологическая стадия).

Анафилактоидные реакции клинически идентичны анафилаксии, но вызваны не взаимодействием антиген-антитело, а являются результатом прямого или опосредованного (в том числе через активацию системы комплемента) действия различных веществ на тучные клетки и базофилы, вызывающих высвобождение медиаторов аллергии.

3. Классификация

В зависимости от доминирующей клинической симптоматики выделяют следующие разновидности анафилактического шока:

1) типичный вариант:

-- легкое течение,

-- среднетяжелое течение,

-- тяжелое течение,

2) гемодинамический вариант -- больные, у которых на первый план выступают гемодинамические расстройства,

3) асфиктический вариант -- в клинике преобладают симптомы острой дыхательной недостаточности,

4) церебральный вариант -- преобладают симптомы поражения ЦНС,

5) абдоминальный вариант -- на первый план выступают симптомы со стороны органов брюшной полости,

6) молниеносная форма.

В зависимости от характера течения анафилактического шока: острое злокачественное, доброкачественное, зятяжное, рецидивирующее, абортивное.

По степени нарушения гемодинамики, как все виды шока, анафилактический шок имеет 4 степени тяжести.

По международной классификации болезней (10 издание, 1992 год) -- МКБ-10 выделяют:

· Т78.2 Анафилактический шок неуточненный.

· Т78.0 Анафилактический шок, вызванный патологической реакцией на пищевые продукты.

· Т80.5 Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки

· Т88.6 Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно примененное лекарственное средство.

4. Клиническая картина

Клинические проявления анафилактического шока обусловлены сложным комплексом симптомов и синдромов со стороны ряда органов и систем организма. Шок характеризуется стремительным развитием, бурным проявлением, тяжестью течения и последствий. Вид аллергена не влияет на картину и тяжесть течения анафилактического шока. Симптомы анафилактического шока могут возникать внезапно на первых секундах контакта с аллергеном, но чаще через 15-20 минут или спустя 1-2 часа.

Клиническая картина анафилактического шока разнообразна, но определяющими признаками в ней являются падение артериального давления с развитием в тяжелых случаях сосудистого коллапса вследствие расширения периферических сосудов, спазм гладких мышц бронхов (приступ удушья или стридорозное дыхание) и кишечника (с возникновением рвоты, диареи), нарушение коронарного и мозгового кровообращения, связанное с венозным и артериальным стазом и гемолизом и возникающий вследствие повышения сосудистой проницаемости отек гортани, легких и мозга.

В зависимости от степени выраженности клинических проявлений различают три степени тяжести анафилактического шока: легкую, среднетяжелую и тяжелую.

При легком течении анафилактического шока нередко наблюдается короткий (в течение 5-10 минут) продромальный период-предвестник: зуд кожи, высыпания типа крапивницы, эритемы, чувство жжения или жара, отеки Квинке различной локализации. При развитии отека в гортани появляется осиплость голоса, вплоть до афонии. Больные при легком течении анафилактического шока успевают пожаловаться на свои неприятные ощущения: боли в грудной клетке, головокружение, головную боль, общую слабость, страх смерти, нехватку воздуха, шум в ушах, ухудшение зрения, онемение пальцев, языка, губ, боли в животе, пояснице. Отмечается бледность кожных покровов лица, иногда цианотичность. У ряда больных возникает бронхоспазм с затрудненным выдохом и дистанционными хрипами. Почти у всех больных наблюдаются рвота, схваткообразные боли в животе, иногда жидкий стул, непроизвольный акт дефекации и мочеиспускания. Как правило, даже при легком течении больные теряют сознание. АД резко снижено (до 60/30-50/0 мм. рт. ст.), тоны сердца глухие, пульс нитевидный, тахикардия до 120-150 уд/мин, нередко экстрасистолия.

При среднетяжелом течении анафилактического шока имеют место определенные симптомы-предвестники: общая слабость, беспокойство, страх, головокружение, боли в сердце, в животе, рвота, удушье, крапивница, отек Квинке, холодный липкий пот, нередко -- судороги, и затем наступает потеря сознания. Отмечается бледность кожных покровов, цианоз губ. Зрачки расширены. Тоны сердца глухие, пульс нитевидный, неправильного ритма, с тенденцией к тахикардии, реже -- к брадикардии, АД не определяется. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, тонические и клонические судороги, в редких случаях -- маточное, носовое, желудочно-кишечное кровотечения.

Тяжелое течение анафилактического шока характеризуется молниеносным развитием клинической картины и, если больному не оказать мгновенно неотложную помощь, может наступить внезапная смерть. Больные, как правило, не успевают пожаловаться врачу на свои ощущения, быстро теряют сознание. Отмечается резкая бледность и диффузный цианоз кожных покровов, губ. На лбу выступают крупные капли пота, зрачки расширяются, появляются пена у рта, тонические и клонические судороги, свистящее дыхание с удлиненным выдохом. Тоны сердца не выслушиваются, АД не определяется, пульс почти не прощупывается.

При выходе из анафилактического шока у больного отмечаются слабость, вялость, заторможенность, сильный озноб, иногда лихорадка, миалгии, артралгии, одышка, боли в области сердца. Могут быть тошнота, рвота, тупые боли в животе.

Нередко после анафилактического шока развиваются поздние осложнения (аллергический миокардит, гепатит, гломерулонефрит, неврит, диффузное поражение нервной системы, вестибулопатии), которые являются причиной смерти больного. Через 1-2 недели после шока могут развиться бронхиальная астма, рецидивирующая крапивница, отек Квинке, а при частых повторных контактах с аллергенными лекарственными препаратами -- «коллагеновые болезни» (системная красная волчанка, узелковый периартериит).

5. Диагноз

Диагноз анафилактического шока в большей части случаев не представляет затруднений: непосредственная связь бурной реакции с инъекцией лекарственного препарата или укусом насекомым, характерные клинические проявления без труда позволяют поставить диагноз анафилактического шока. В постановке правильного диагноза одно из главных мест отводится аллергологическому анамнезу. Как правило, развитию анафилактического шока в анамнезе предшествуют более легкие проявления аллергической реакции на какой-либо лекарственный препарат, пищевой продукт или ужаление насекомым. При развитии молниеносных форм шока, когда больной не успевает сказать окружающим о контакте с аллергеном, диагноз может быть поставлен только ретроспективно. Заключение о причинной значимости тех или иных специфических стимулов делают на основе специфического обследования. Специфическая диагностика анафилактического шока состоит из следующих этапов:

1. Сбор аллергологического анамнеза.

2. Постановка кожных аллергических проб.

3. Проведение провокационных аллергических тестов.

4. Лабораторные методы.

При сборе аллергологического анамнеза необходимо выяснить:

1. Страдает ли больной или его родственники аллергическими заболеваниями (у лиц с аллергической конституцией чаще наблюдаются аллергические реакции на лекарства)?

2. Получал ли больной лекарственный препарат раньше и не было ли на него аллергической реакции?

3. Какими лекарственными средствами больной лечился продолжительное время?

4. Отмечались ли какие-либо аллергические реакции или обострение основного заболевания после приема лекарств и каких именно, через какое время после приема медикаментов?

5. Получал ли больной инъекции сывороток и вакцин и не было ли осложнений при их введении?

6. Имеются ли у больного грибковые заболевания?

7. Имеется ли у больного профессиональный контакт с медикаментами и какими?

8. Не вызывает ли обострения заболевания контакт с животными?

Кожные аллергические пробы с лекарствами ставят только специалистами-аллергологами по строгим показаниям:

1. Постоянный и длительный контакт (профессиональный) со многими медикаментами, при необходимости применения одного из них.

2. Аллергические реакции в анамнезе (крапивница, кожный зуд и др.) с нечеткими указаниями на тот или иной медикамент при витальных показаниях к назначению одного из «подозреваемых» медикаментов.

3. Аллергические реакции в анамнезе от одновременного применения двух медикаментов и более при витальных показаниях к назначению одного из них.

4. При витальных показаниях к назначению пенициллина у больных с грибковыми поражениями кожи и ногтей.

5. При назначении больному с аллергическим заболеванием высокоаллергенного медикамента, ранее многократно применявшегося.

Дифференциальный диагноз:

-- анафилактические реакции в отличие от анафилактоидных, не развиваются после первого контакта с веществом;

-- вегетативно-сосудистые реакции (в отличие от анафилаксии не проявляются тахикардией, гиперемией кожи, крапивницей, ангионевротическим отеком, зудом и бронхоспазмом): брадикардия с артериальной гипотензией;

-- коллаптоидные состояния, связанные с приемом ганглиоблокаторов или других препаратов с гипотензивным эффектом;

-- феохромоцитома -- у некоторых пациентов возможна парадоксальная реакция, вызванная стимуляцией b2-адренорецепторов Начальные проявления феохромоцитомы в этом случае -- приступы артериальной гипотензии, сопровождающиеся тахикардией. Крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм не возникают.

Отличительной чертой анафилактического шока является очень частое сочетание с кожными проявлениями в виде уртикарий, эритемы, отека, а также с развитием бронхоспазма перед или одновременно с появлением гемодинамических нарушений. Остальные проявления могут быть похожими на любой вид шока.

6. Лечение

Лечение анафилактического шока должно соответствовать принципам интенсивной терапии. Исход шока решают своевременность и адекватность мероприятий первой помощи. Проявления заболевания разнообразны, в связи, с чем лечение должно быть индивидуализированным и адекватным симптоматике и тяжести процесса.

Первая доврачебная помощь при анафилактическом шоке.

1. Немедленно прекратить введение аллергена, вызвавшего реакцию, уложить больного на кушетку (голова ниже ног), голову повернуть в сторону, выдвинуть нижнюю челюсть, удалить имеющиеся зубные протезы.

2. Если антигенный материал был введен в конечность, наложить жгут выше места введения аллергена (на 25 минут).

3. Сублингвально в уздечку языка (чтобы не терять время на поиск вены) или внутримышечно ввести 0,1% раствор адреналина 0,3-0,5 мл (детям 0,05-0,1 мл/год жизни), для внутривенного введения адреналин развести в 10 раз физраствором (для получения 0,01% раствора).

4. Обколоть место инъекции 0,3-0,5 мл (детям 0,1мл/год жизни) 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл физраствора.

5. К месту инъекции приложить пузырь со льдом.

6. Срочно вызвать врача по телефону, одновременно вызывается реанимационная бригада.

Первая врачебная помощь при анафилактическом шоке.

Если выполнены пункты 1-5 доврачебной помощи и нет эффекта, следует провести мероприятия:

1. Продолжить введение 0,3-0,5 мл раствора адреналина (детям 0,05-0,1 мл/год жизни) внутримышечно или внутривенно с интервалом в 5-10 минут. Кратность и доза вводимого адреналина зависит от тяжести шока и цифр АД. Общая доза адреналина не должна превышать 2 мл 0,1% раствора. Повторное введение малых доз адреналина более эффективно, чем однократное введение большой дозы.

2. Если АД не стабилизируется, срочно начать внутривенное капельное введение норадреналина (мезатона, дофамина) 0,2% 1,0-2,0 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы или физ раствора.

3. Внутривенно струйно ввести глюкокортикостероиды: преднизолон -- 60-180 мг (детям 5 мг/кг), дексаметазон -- 8-20 мг (детям 0,3-0,6 мг/кг), гидрокортизон гемисукцинат -- 200-400 мг (детям 4-8 мг/кг). По состоянию введение гормонов повторяют и продолжают не менее 4-6 суток для предотвращения аллергических реакций по иммунокомплексному или замедленному типу.

4. Только при стабилизации АД внутримышечно ввести 2,0 мл 2% раствора супрастина (детям 0,1-0,15 мл/год жизни) или 0,1% раствора тавегила.

5. Симптоматическая терапия по показаниям. При бронхоспазме внутривенно вводится 10,0 мл 2,4% раствора эуфиллина на физиологическом растворе (детям 1 мл/год жизни). При необходимости вводятся сердечные гликозиды, дыхательные аналептики.

6. При возникновении анафилактического шока от пенициллина внутримышечно ввести 1670 МЕ пенициллиназы, растворенной в 2 мл физиологического раствора.

7. При необходимости отсасывают из дыхательных путей скопившийся секрет и рвотные массы, начинают оксигенотерапию.

8. Больным, получающим Я-адреноблокаторы, показано введение глюкагона 10 мг внутривенно струйно с последующей инфузией 2-8 мг/час.

Все больные анафилактическим шоком подлежат обязательной госпитализации на срок не менее 10 дней с целью продолжения наблюдения и лечения, т.к. у 2-5% пациентов, перенесших анафилактический шок, наблюдаются поздние аллергические реакции.

Дозы вводимых лекарств и тактика врача определяются клинической картиной, но во всех случаях необходимо, в первую очередь, введение адреналина, глюкокортикостероидных препаратов. Введение препаратов фенотиазинового ряда (пипольфен, дипразин и др.) и препаратов кальция противопоказано.

До приезда реанимационной бригады необходимо оказывать медицинскую помощь и проводить постоянный контроль за гемодинамическими показателями и состоянием ФВД.

Список медикаментов, необходимых для оказания неотложной помощи при острых аллергических реакциях приведен в табл.2.

7. Профилактика

Профилактика анафилактического шока включает:

-- первичную профилактику, которая направлена на предупреждение развития лекарственной аллергии;

-- вторичную профилактику, направленную на предупреждение лекарственной аллергии у лиц с аллергией;

-- третичную профилактику, предназначенную для людей, перенесших анафилактический шок или другие тяжелые проявления лекарственной аллергии.

Основными мерами профилактики анафилактического шока являются:

-- тщательный сбор аллергологического анамнеза, сведений о непереносимости лекарственных препаратов, фармакологическом анамнезе пациента с занесением в медицинскую документацию;

-- оценку фармакотерапии, получаемой пациентом в настоящий момент по поводу сопутствующих заболеваний;

-- предпочтение топическим и пероральным формам лекарственных средств парентеральному введению;

-- обязательное наблюдение за пациентом в течение 30 минут после введения любого, прежде всего, потенциально аллергенного, инъекционного препарата, включая аллергены при аллергенспецифической иммунотерапии;

-- исключение иммунотерапии при неконтролируемой бронхиальной астме;

-- наличие при больных информации, которая позволит даже при их бессознательном состоянии получить сведения об их аллергическом заболевании;

-- у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом на сигнальном листе истории болезни ставят штамп «аллергия» и перечисляют лекарственные препараты, вызывающие аллергию;

-- проведение превентивной терапии при жизненных показаниях к введению рентгеноконтрастных веществ у пациентов с анафилактическими реакциями в анамнезе;

-- специальную подготовку медперсонала процедурных, хирургических кабинетов, медпунктов для оказания неотложной медицинской помощи при лекарственном анафилактическом шоке и лечении подобных состояний;

-- обязательное наличие набора неотложной помощи у больных с высокой степенью риска случайного воздействия известного аллергена, а также с идиопатической анафилаксией.

Таблица 1. Группы лекарств, имеющие общие детерминанты

Общая детерминанта	Лекарственные препараты, имеющие общую детерминанту
I. Кольцо в-лактама	1. Пенициллины (природные -- бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин;полусинтетические пенициллиназоустойчивые -- оксациллин, метициллин, ампициллин, карбенициллин и др., комбинированные -- амоксиклав, амоклавин, ампиокс, аугментин, бетамп, клавоцин, клоампи, лептимокс, сулациллин, тиментин, тазоцин, уназин) 2. Карбапенемы (меропенем) 3. Тиенамицины (имипенем) 4. Цефалоспорины (цепорин, кефзол, цепорекс и др.) 5. D-пеницилламин
II. Анилин (фениламин)	1. Новокаин, анестезин и родственные вещества 2. Парааминосалициловая кислота 3. Сульфаниламиды (норсульфазол, сульфозин, сульфадимезин, уросульфан и др). Могут реагировать и с III группой, так как имеют SO2NH2-группу, связанную с кольцом бензола
III. Бензолсульфамидная группа	1. Сульфаниламиды (уросульфан, сульфапиридазин и др.) 2. Производные сульфонилмочевины (бутамид, букарбан, хлорпропанамид, цикламид и др.) 3. Тиазидные диуретики (гипотиазид и др.) 4. Фуросемид 5. Ингибиторы карбоангидраз (диакарб). Имеют не связанную с кольцом бензола сульфамидную группу, могут быть перекрестные реакции
IV. Фенотиазиновая группа	1. Нейролептики (аминазин, пропазин и др.) 2. Противогистаминные препараты (пипольфен) 3. Метиленовый синий 4. Антидепрессанты (фторацизин) 5. Коронарорасширяющие препараты (хлорацизин, нонахлазин) 6. Антиаритмические средства
V. Йод	1. Йод и неорганические йодиды (калия или натрия йодид, спиртовый раствор йода, раствор Люголя) 2. Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства (кардиотраст, трийодтраст, триомбрин, сергозин и др.) 3. Кальцийодин
VI. Этилендиамин	1. Эуфиллин 2. Супрастин 3. Кремы, содержащие это вещество

анафилактический аллерген шок медикамент

Набор медикаментов и инструментарии для оказания первой доврачебной помощи.

1. Адреналин 0,1% раствор в амп. №5.

2. Супрастин 2% раствор (или тавегил 0,1% раствор) в амп. №5.

3. Физиологический раствор в амп. №5.

4. Жгут.

5. Шприцы одноразового пользования 2 мл, 5 мл и иглы к ним.

6. Пузырь со льдом.

Указанный набор медицинская сестра использует при работе в палате, процедурном кабинете, на посту, на дому.

Список медикаментов, необходимых для оказания неотложной помощи при острых аллергических реакциях (противошоковый набор).

1. Раствор адреналина 0,1% в амп. №10.

2. Раствор норадреналина 0,2% в амп. №10.

3. Раствор мезатона 1% в амп. №5.

4. Раствор допамина 5 мл (200 мкг) в амп. №5.

5. Раствор супрастина 2% в амп. №10.

6. Раствор тавегила 0,1% в амп. №10.

7. Раствор преднизолона (30 мг) в амп. №10.

8. Раствор дексаметазона (4 мг) в амп. №10.

9. Гидрокортизон гемисукцинат или солкортеф 100 мг -- №10 (для внутривенного введения).

10. Раствор эуфиллина 2,4% в амп. №10.

11. Раствор строфантина «К» 0,005% в амп. №5.

12. Раствор кордиамина в амп. №10.

13. Раствор глюкозы 40% в амп. №20, хлористого натрия 0,85% в амп. №20.

14. Раствор глюкозы 5% 100 мл (стерильно) в амп. №2.

15. Пенициллиназа амп. №3 1670 МЕ.

16. Спирт этиловый 80% -- 100 мл.

Литература

1. Березовская З.Б., Мишук И.И., Слепова И.Г., Карасик О.Л. Анафилактический шок у больных с лекарственной аллергией // Врачебное дело.

2. Горячкина Л.А. Анафилактический шок (пособие для врачей). М., 2000. - 34с.

3. Клиническая аллергология. Руководство для практических врачей / Под ред. Р.М. Хаитова. -- М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 624с.

4. Лолор-мл. Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с англ. -- М.: Практика, 2000. - С.357-394.

5. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы/ Под ред. Р.М. Хаитова. -- М., 2000.- С.76-78.

6. Паттерсон Рой, Грэммер Лесли К., Гринбергер Пол А. Аллергические болезни. Диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - С.313-485.

Размещено на Allbest.ru

...