Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Гомельский государственный медицинский университет

Реферат

на тему: Вирусный гепатит D (дельта)

Гомель 2016

• Содержание
• Введение
• 1. Свойства вируса и патогенез
• 2. Эпидемиология
• 3. Диагностика
• 4. Течение и прогноз гепатита D (дельта)
• 5. Лечение и профилактика
• Заключение

Введение

Хроническая HDV-инфекция представляет собой одно из наиболее тяжелых и быстропрогрессирующих заболеваний печени с высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Через 35 лет после открытия HDV многие аспекты биологии вируса, патогенеза поражения печени и в первую очередь совершенствование методов лечения по-прежнему требуют изучения.

Несмотря на общие пути инфицирования, гепатит D (дельта) значительно отличается от гепатита В и С, обладая рядом уникальных свойств. Являясь вирусом-сателлитом, HDV реализует свое патогенное действие в условиях инфицированного организма со скомпрометированной иммунной системой, которая оказалась неспособной элиминировать HBV. Существующее в той или иной степени поражение печени, обусловленное вирусом гепатита B, обеспечивает возможность для дальнейшего распространения HDV, который (часто в короткие сроки) приводит к развитию цирроза печени и его осложнений.

Низкая эффективность терапии препаратами интерферона б может быть обусловлена свойствами самого вируса, который блокирует индукцию противовирусного ответа.

В отличие от гепатита В и С в большинстве случаев декомпенсация и печеночная недостаточность, а не развитие ГЦК, определяют прогноз при гепатите дельта и являются причинами смерти.

Хроническая инфекция вирусом гепатита D (дельта) -- HDV-инфекция -- представляет собой одно из наиболее тяжелых и быстропрогрессирующих заболеваний печени с высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В 1977 г. M. Rizzetto и соавт. [1] описали новый антиген, случайно обнаруженный методом прямой иммунофлюоресценции в ядрах гепатоцитов у больных с наличием поверхностного, «австралийского» антигена вируса гепатита B -- HBsAg (+). Антитела к белку, названному впоследствии дельта-антигеном, обнаруживались в ткани печени у больных с активным хроническим гепатитом/циррозом печени и были не свойственны острому гепатиту В и неактивному носительству HBsAg [1].

Впоследствии было установлено, что этот белок является структурным компонентом нового вируса, получившего название «вирус гепатита D» (HDV). вирус гепатит инфекция

1. Свойства вируса и патогенез

HDV представляет собой сферическую частицу диаметром от 28 до 39 мм, покрытую HBsAg, внутри которой находится нуклеокапсид диаметром 19 нм, содержащий РНК вируса. Нуклеокапсид HDV состоит из антигена HDV, который представлен двумя формами: короткой (HDV-S), необходимой для репликации вируса, и длинной (HDV-L),обладающей способностью подавлять репликацию вируса, но играющей ключевую роль в механизмах сборки и секреции вируса. Геном РНК вируса представлен высококомплементарной одноцепочечной циркулярной нитью длиной в 1679 нуклеотидных оснований. HDV обладает уникальной способностью использовать РНКзависимые РНК-полимеразы человека для транскрипции собственной РНК без образования промежуточных форм ДНК [2].

В исследовании китайских ученых [3] было установлено, что изменения в последовательности нуклеотидных пар в геноме HDV коррелировали с изменениями в клинической картине ХГД, т. е. более выраженные мутации обнаруживались при более тяжелых обострениях. Подобные исследования, возможно, помогут в будущем пролить свет на закономерности в процессе спонтанных реактиваций HDV и своевременно реагировать на них, предотвращая реактивацию инфекции. В настоящее время не существует единой точки зрения на патогенез HDV-инфекции; обсуждается как иммуноопосредованное [4--6], так и прямое цитопатическое действие вируса на печень [7]. Показано, что периферические мононуклеарные клетки пациентов с неактивным ХГД (стабильно нормальный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и отсутствие анти-HDиммуноглобулинов (Ig) класса M) демонстрировали специфичную в отношении HDAg пролиферацию in vitro [5]. Отсутствие аналогичных проявлений у сопоставимых пациентов с активным печеночным процессом, видимо, отражает то, что в данном случае именно клеточный иммунный ответ позволял контролировать выраженность HDV-инфекции.

HDV ингибирует не только систему эндогенных интерферонов (ИФН) б, активирующихся при инфицировании вирусом HDV [8], но и, как стало известно, при попытке лечения препаратами ИФНб также блокирует сигнальные пути JAK-STAT, необходимые для индукции противовирусного ответа [9]. Это свойство HDV может быть одной из причин низкой эффективности противовирусной терапии ИФНб. Первые данные о возможном цитопатическом эффекте HDV были получены в бассейне Амазонки в ходе наблюдений за вспышками тяжелых случаев вирусного гепатита, в большинстве своем расценивавшихся как фульминантные, которые были обусловлены генотипом 3 HDV [10]. Острый гепатит D (дельта), развившийся у HBsAg (+)-больных, сопровождался характерными гистологическими чертами -- признаками выраженного мелкокапельного стеатоза гепатоцитов и эозинофильного некроза на фоне умеренных лобулярных изменений. Открытым остается вопрос о защитной роли антител к HDAg, которые выявляются у всех больных, имевших контакт с HDV, но не ассоциируются с развитием иммунитета к этому вирусу. Факт того, что у лесных сурков, предварительно привитых рекомбинантным HDAg, отмечается менее выраженная виремия HDV, позволяет предполагать по крайней мере частичную защитную функцию вирусспецифичных антител, позволяющую ограничивать репликацию вируса [11].

2. Эпидемиология

Несмотря на одинаковые механизмы инфицирования и статус HDV как сателлитного вируса, реализующего свой потенциал только в присутствии HBsAg, зоны эндемичности HBV- и HDV-инфекции не

совпадают. HDV высокоэндемичен в странах Средиземноморья, на Ближнем Востоке, в Центральной Африке,

Центральной Азии и северных частях Южной Америки. В США, Канаде и странах Северной Европы (Дания, Швеция, Норвегия) значительное распространение HDV-инфекции отмечено в группах повышенного риска, в первую очередь у наркоманов. В настоящее время в мире выделяют регионы с низкой (0--5%), умеренной (6--20%), высокой (21--59%) и очень высокой (более 60%) частотой обнаружения маркеров HDV у лиц, инфицированных HBV. В последние два десятилетия прошлого века отмечено значительное снижение распространенности HDV-инфекции, в первую очередь в странах Западной Европы, Юго-Восточной Азии и Турции [12--15]. Новые эпидемиологические данные, однако, свидетельствуют об изменении ситуации в течение последнего десятилетия. В Италии и Германии частота обнаружения маркеров HDV среди носителей HBsAg в настоящее время все еще сохраняется на значительном уровне [13, 14]. Причиной этого, скорее всего, является миграция из неблагополучных и эндемичных по гепатиту D (дельта) регионов, что подтверждается высоким уровнем носительства HDV среди некоренного населения. Например, распространенность HDV-инфекции в Швейцарии равна 5,9%, среди мигрантов -- 38% [16].

Одной из причин сохраняющейся распространенности HDV-инфекции также можно назвать уменьшение настороженности врачей. При проверке лабораторий муниципальных клиник Лондона выяснилось, что в течение последних нескольких лет рутинное тестирование носителей HBsAg на маркеры HDV проводилось не во всех случаях [17].

Аналогичные данные были приведены в отношении лабораторий других европейских стран[18]. В исследовании Д.Т. Абдурахманова и соавт. [19] у 16 (31%) из 64 больных диагноз ХГD был впервые установлен через длительное время после инфицирования, хотя эти больные наблюдались долго (одна больная -- около 10 лет) в других лечебных учреждениях с диагнозом хронического гепатита В и у них ни разу не проводили исследование сыворотки на маркеры HDVинфекции.

В России оценку частоты выявления маркеров HDV среди носителей HBsAg проводили в нескольких регионах. В европейской части России антитела к HDV выявлялись у 1,3--5,5% HBsAg (+)-больных [20]. Эндемичным по HDV-инфекции регионом была признана

Республика Саха (Якутия), где удельный вес ХГД в этиологической структуре хронических вирусных гепатитов составил 24,5% [21]; в отдельных районах доля пациентов с антителами к HDAg среди HBsAg (+)-больных достигала 31% [22]. Значительный уровень носительства HDV-инфекции был отмечен также в Республике Тыва [23].

Необычайно высокий уровень HDV-инфекции регистрировался в Астраханской области, где из 151 больных с хроническими диффузными заболеваниями печени у 66,9% был обнаружен HBsAg; у 74,5% из них выявлялись маркеры HDV [24]. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М. Тареева в Москве, за период с 1994 по 2007 г. маркеры активной HDV-инфекции (антитела к HDAg или HDV RNA) были выявлены у 64 (19,5%) из 327 HBs-Ag(+)-больных [19].

Обращает на себя внимание вспышка HDV-инфекции в конце 90-х годов XX века в Самарской области, где частота обнаружения HDV у HBsAg (+) -больных достигала 39%, что, вероятно, объясняется большим числом наркоманов в эпидемиологической выборке [25].

В настоящее время выделяют 8 различных генотипов HDV. Генотип 1 наиболее распространен и встречается повсеместно. В исследовании, проведенном в клинике им. Е.М. Тареева, у всех 64 больных с HDVинфекцией был выявлен генотип 1, преимущественно (в 85% случаев) подтип 1b [19]. Указанный подтип наиболее близок к последовательностям молдавских и болгарских изолятов HDV [26].

Генотипы 2 и 4 встречаются преимущественно на Дальнем Востоке, в том числе в России [27], характеризуются, как правило, мягким , медленно прогрессирующим (по сравнению с генотипом 1), редко -- тяжелым (прежде всего генотип 4) течением заболевания.

Генотип 3 встречается в северной части Южной Америки (в Колумбии, Венесуэле, Перу, Эквадоре), имеет наиболее тяжелое, часто фульминантное течение заболевания с быстрым исходом в цирроз печени. Генотипы 5, 6, 7 и 8 были идентифицированы относительно недавно в Африке и недостаточно изучены.

3. Диагностика

Установление диагноза HDV-инфекции основывается на выявлении антител к вирусу и РНК HDV в сыворотке крови. Суммарные антитела к HDV (анти-D) выявляют более чем в 90% случаев в течение 3--8 нед после инфицирования. При острой цикличной HDV-инфекции титр анти-D-IgM, как правило, небольшой, и они исчезают из крови в течение нескольких месяцев, при хронической HDV-инфекции (как правило, при суперинфекции) титр очень высокий и сохраняется на протяжении длительного времени. Анти-D-IgG выявляют как при острой (в сочетании с преходящими анти-D-IgM), так и при хронической HDV-инфекции. Известны случаи, когда анти-D-IgG продолжали определяться в крови пациента через несколько лет после сероконверсии HBsAg [28]. В настоящее время основным маркером, указывающим на активную HDV-инфекцию и , следовательно, хронический гепатит D, считают обнаружение РНК HDV в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). С началом применения ПЦР для определения РНК HDV в крови роль анти-D-IgM значительно уменьшилась, однако с учетом вариабельности генома HDV и отсутствия стандартизации тест-систем на РНК HDV тестирование анти-D-IgM может быть оправдано при подозрении на ложноотрицательный результат ПЦР.

4. Течение и прогноз гепатита D (дельта)

Острый гепатит D (дельта). Заболевание развивается при коинфекции и суперинфекции. При коинфекции HDV в подавляющем большинстве (более 95%) случаев заболевание имеет циклическое течение со спонтанным выздоровлением и элиминацией маркеров как HBV (HBsAg, ДНК HBV), так и HDV (анти-D-IgM, РНК HDV), которое обычно клинически и гистологически неотличимо от такового острого гепатита В (в ряде случаев описаны 2 волны обострения заболевания или желтухи). Менее чем в 5% случаев возможно развитие ХГD, а также фульминантной печеночной недостаточности [25, 29]. При суперинфекции HDV инфицирует организм с уже имеющейся хронической HBV-инфекцией; при этом более чем в 90% случаев отмечается развитие ХГD [30].

Фульминантное течение при суперинфекции HDV возможно в 1,7% случаев [31].

Хронический гепатит D (дельта). В настоящее время выделяют 3 фазы течения HDV-инфекции в зависимости от вирусологического профиля: острую фазу с выраженной репликацией HDV, высоким уровнем АЛТ и супрессией HBV, хроническую фазу с уменьшением активности HDV, реактивацией HBV и умеренным уровнем АЛТ и фазу с развитием цирроза печени и ГЦК в результате репликации одного из вирусов или ремиссии в исходе значительного уменьшения активности обоих вирусов [32]. Стадийность течения может быть прослежена у большинства больных ХГД, однако, как показали клинические исследования, течение заболевания может отличаться в зависимости от популяции и генотипа HDV [33].

У значительной части (27--82%) больных ХГД в момент установления диагноза выявляют стадию цирроза печени, что обусловлено более тяжелым течением заболевания по сравнению с хроническим гепатитом В и С [7, 17, 19, 34].

Риск развития цирроза печени в итальянском исследовании у больных ХГD с генотипом 1 (77% мужчин, средний возраст 30 лет, цирроз печени у 35%) составлял около 4% в год, что значительно выше, чем при моноинфекции вирусами гепатита В или С [34]. В этом же исследовании частота спонтанной сероконверсии HBsAg составляла 0,25% в год и ассоциировалась с длительным периодом ремиссии заболевания и стабильно нормальным уровнем АЛТ.

Декомпенсация и развитие печеночной недостаточности, а не ГЦК, остаются главными причинами смертности при хронической HDV-инфекции. В мультицентровом европейском ретроспективном исследовании больных с компенсированным (класс А по шкале ЧайлдПью) циррозом печени в исходе HDV-инфекции, развитие печеночной недостаточности и ГЦК было отмечено в 31 и 13% случаев соответственно в течение 80 мес наблюдения [35]. Риск декомпенсации, развития ГЦК и печеночно-связанной смертности при HDV-инфекции превышал показатели у сопоставимых пациентов с HBV-инфекцией в 2,2, 3,2 и 2 раза. Предикторами декомпенсации являлись пожилой возраст, низкий уровень альбумина и высокий уровень г-глобулинов в крови. По данным длительного (в среднем в течение 15 лет) наблюдения в Испании (n = 158), у 18% больных ХГД отмечено развитие декомпенсации, у 3% -- ГЦК [36]. При динамическом наблюдении (от 1 до 12 лет, в среднем 5,6 ± 2,2 года) за 64 больными ХГД (у 65% -- цирроз печени), проведенном в клинике им. Е.М. Тареева, у 4 больных отмечено развитие ГЦК, 8 больных умерли (4 в результате развития ГЦК и 4 вследствие осложнений цирроза печени -- кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печеночной комы) [19]. Данные об онкогенном потенциале HDV противоречивы , в некоторых ранних работах [37, 38] не получено данных о достоверном увеличении риска развития ГЦК при HDV-инфекции в сравнении с HBV-инфекцией. Многие авторы, однако, склонны объяснять этот факт тем, что больные с HDV-инфекцией часто умирают в результате прогрессирующей печеночной недостаточности и других осложнений цирроза печени, не доживая до развития ГЦК. В исследовании, проведенном в Греции, было показано, что у больных ХГД, которые не умерли вследствие печеночной недостаточности, риск развития ГЦК в течение 12 лет наблюдения составил почти 42% [13]. При длительном наблюдении (в среднем 7 лет) за больными с HDV-циррозом печени в итальянской популяции развитие ГЦК отмечено у 25% больных, риск опухолевой трансформации составлял 2,8% в год [34]. Аналогичные цифры приводятся в результате исследования, проведенного в Германии (n = 67, длительность наблюдения 7 лет), по данным которого ежегодный риск развития ГЦК у больных с HDV-циррозом печени составил 2,7% [39].

5. Лечение и профилактика

Уникальный механизм репликации, отсутствие собственных полимераз и высокий патогенный потенциал обусловливают трудности лечения гепатита D (дельта).

Рекомбинантный интерферон б. Первые попытки противовирусной терапии ХГД относятся к середине 80-х годов [40]. В систематическом обзоре 10 рандомизированных клинических исследований терапии рекомбинантным ИФНб устойчивый вирусологический ответ (УВО, авиремия РНК HDV через 24 нед после завершения терапии) был отмечен всего у 17,4% [41]. Гистологическое улучшение и нормализация уровня АЛТ в результате лечения ИФНб были достигнуты у 27,2 и 34,8% пациентов соответственно, однако устойчивый биохимический ответ (УБО, нормальный уровень АЛТ через 6 мес после завершения терапии) был отмечен только у 11,9% пациентов. Два клинических исследования, включенных в обзор, авторы которых сравнивали применение высоких и низких доз ИФНб (9 млн МЕ 3 раза в неделю или 3 млн МЕ 3 раза в неделю) показали отчетливый дозозависимый эффект с достижением УВО в 23,3 и 10% случаев соответственно.

В крупном итальянском исследовании 90 больных (72% с циррозом печени) получали рекомбинантный ИФНб в дозе 6--9 млн МЕ [34]. У 72% больных проведен 1 курс лечения (в среднем 17 мес), у 24% -- 2 курса и у 4% -- 3 курса. УВО был достигнут и сохранялся в течение 36 мес наблюдения у 25 (27,8%) больных, из них у 15 больных на стадии хронического гепатита.

Нуклеоз(т)идные аналоги. Применение фамцикловира [42], ламивудина [43], рибавирина [44], клевудина [33] и адефовира [45] оказалось неэффективным при HDV-инфекции. Следует отметить, однако, что эти исследования ограничивались наблюдением в течение двух лет; между тем доказано, что нуклеоз(т)

идные аналоги при длительном применении способны снижать уровень cccDNA и HBsAg, что лишает HDV субстрата для экспрессии и таким образом может опосредованно ингибировать репликацию РНК HDV. Длительное применение тенофовира в составе высокоактивной антиретровирусной терапии у 16 больных ХГД с коинфекцией ВИЧ в Италии позволило достигнуть авиремии РНК HDV и нормализации уровня АЛТ у 3 (18,8%) больных, а у остальных 13 (81,2%) -- снижение виремии РНК HDV и уровня АЛТ [46]. В настоящее время в Германии и Турции проходят клинические исследования с применением тенофовира у больных ХГД. Результаты этих исследований будут известны уже в ближайшие годы, что позволит уточнить роль нуклеотидных аналогов в терапии ХГД. Таким образом, в настоящее время показанием к назначению современных мощных нуклеотидных аналогов в терапии ХГД можно считать случаи с активной репликацией HBV, а длительный прием с целью ингибирования cccDNA HBV требует дальнейших исследований с участием большого количества больных.

Пегилированный интерферон б.

В настоящее время пегилированный (Пег)-ИФНб является препаратом выбора в терапии ХГД. В 3 клинических исследованиях (n = 64), проведенных во Франции, Германии и Италии [44, 47, 48], при лечении Пег-ИФНб2b УВО был достигнут в среднем у 25% больных. Во французской выборке (14 больных) авиремия РНК HDV на 24-й неделе терапии ассоциировалась с достижением УВО (р = 0,021) [47]. В крупном рандомизированном мультицентровом исследовании HIDIT-I, включавшим 90 больных ХГД из

Германии и Турции, УВО при применении Пег-ИФНб2а был также достигнут в 25% случаев, устойчивый биохимический ответ -- в 40% [45]. Альтернативные методы лечения. Среди наиболее перспективных альтернативных методов лечения к настоящему времени можно выделить ингибиторы пренилирования ферментов фарнесилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы и preS-производный ингибитор входа HBV -- Myrcludex B. Механизм действия ингибиторов пренилирования заключается в блокировании сборки полноценного вируса путем препятствования связи нуклеокапсида HDV с HBsAg [49]. Эффективные модели ингибирования пренилирования были продемонстрированы на мышах; при этом исследователи добились авиремии РНК HDV уже через 7 дней терапии ингибитором фарнесилтрансферазы [50]. PreS-производный ингибитор входа продемонстрировал in vitro одинаково высокую эффективность в отношении как HBV, так и HDV, подтвердив предположение о том, что они используют единый механизм проникновения в гепатоциты [51]. В исследовании немецких ученых preS-производный ингибитор входа HBV Myrcludex B. успешно блокировал инфицирование гепатоцитов мышей [52]. Высокая эффективность альтернативных методов лечения HDV-инфекции обосновывают дальнейшую необходимость исследований в этом направлении.

Трансплантация печени.

В первых наблюдениях трансплантации печени при гепатите D (дельта), опубликованных с 1987 г., отмечен высокий риск реактивации HDV, несмотря на комбинированную профилактику, включающую HBIG и вакцинацию против HBV53]. В последующем с усовершенствованием схем профилактики реинфекции HBV стало очевидно, что риск реинфекции после трансплантации печени при HDVинфекции меньше, чем при моноинфекции вирусами гепатита В и С (см. таблицу) [54--56]. В настоящее время для профилактики реинфекции применяют комбинацию HBIG и нуклеоз(т)идного аналога. Монопрофилактика ламивудином и HBIG ассоциируется с высоким риском реинфекции HBV [55, 56].

Единственным эффективным методом профилактики гепатита D (дельта) в настоящее время является вакцинация против HBV, так как HDV способен развить свой патогенный потенциал только в присутствии HBsAg.

Заключение

Через 35 лет после открытия вируса гепатита D многие аспекты биологии вируса, патогенеза поражения печени и в первую очередь совершенствование методов лечения, по-прежнему требуют изучения. Несмотря на общие пути инфицирования, гепатит D значительно отличается от гепатита В и С, обладая рядом уникальных свойств. Являясь вирусом-сателлитом, вирус гепатита D (дельта) реализует свое патогенное действие в условиях инфицированного организма со скомпрометированной иммунной системой, которая до этого оказалась неспособной элиминировать вирус гепатита B. Существующая та или иная степень поражения печени, обусловленная инфекцией вирусом гепатита B, обеспечивает благодатную почву для дальнейшего распространения вируса гепатита D (дельта), что (часто в короткие сроки) приводит к развитию цирроза печени и его осложнений. Низкая эффективность терапии препаратами интерферона б может быть обусловлена свойствами самого вируса, который блокирует индукцию противовирусного ответа. В отличие от гепатита В и С в большинстве случаев декомпенсация и печеночная недостаточность, а не развитие гепатоцеллюлярной карциномы определяют прогноз при гепатите D (дельта) и являются причинами смерти.

Размещено на Allbest.ru