Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Учреждение образования

«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра фармацевтической химии

Лекарственные средства для наркоза: кетамина гидрохлорид. История создания, химическое строение, связь структуры и действия, способы получения, контроль качества.

Сабынич Артур Вячеславович

Научный руководитель:

доцент, к.ф.н. Алексеев Н.А.

Минск, 2016



Оглавление

кетамин гидрохлорид фармакологический фармакопейный

Перечень условных обозначений

Введение

1. Общая характеристика

1.1 История создания

1.2 АТХ классификация

1.3 Способы получения

1.5 Фармакологические свойства

1.6 Влияние на организм

2. Связь между структурой и фармакологической активностью

3. Фармакопейный контроль качества кетамина гидрохлорида

3.1 Качественный анализ (идентификация) кетамина гидрохлорида

3.2 Испытания на кетамина гидрохлорид

3.3 Количественное определение кетамина гидрохлорида

Заключение

Список используемой литературы



Перечень условных обозначений

АТХ классификация - Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГФ РФ - Государственная фармакопея Российской федерации

МАО - моноаминооксидаза

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЭГ - электроэнцефалография

NMDA рецептор - ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат

Дm - потеря в массе при высушивании



Введение

Средства для наркоза, оказывая угнетающее влияние на центральную нервную систему, вызывают временную утрату сознания, угнетение всех видов чувствительности, снижение мышечного тонуса и рефлекторной активности при умеренном торможении жизненно важных центров продолговатого мозга. Препараты этой группы имеют важное значение для хирургии, развитие которой тесно связано с усовершенствованием обезболивания. Любая операция сопровождается сильными болевыми ощущениями, которые при недостаточном обезболивании могут вести к развитию болевого шока и гибели пациента. Средства для наркоза позволяют полностью снять болевые ощущения и их негативное влияние на организм, получить наиболее эффективное хирургическое обезболивание [1].

Цель работы - теоретическое обоснование использования кетамина гидрохлорида на основании сравнительного анализа методик стандартизации субстанций, представленных в разных фармакопеях и связи между структурой и фармакологической активностью.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

Ш изучить общую характеристику лекарственных средств для наркоза;

Ш изучить историю создания и способы получения кетамина гидрохлорида;

Ш изучить фармакологические и физико-химические свойства кетамина гидрохлорида, а также лекарственные средства и формы выпуска;

Ш рассмотреть связь между структурой и фармакологическим действием;

Ш провести сравнительный анализ методов, представленных в различных фармакопеях, которые используются при идентификации, определении посторонних примесей и количественного содержания веществ в субстанциях.

1. Общая характеристика

Средства для наркоза - группа веществ, вызывающая хирургический наркоз. Они угнетают межнейронную синаптическую передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корково -подкорковые взаимоотношения, функция промежуточного, среднего, спинного мозга и с нарушением синаптической передачи, что и обусловливает развитие наркоза. В основе действия наркотических средств лежат процессы, приводящие к нарушению межнейронной синаптической передачи, что и приводит к развитию состояния наркоза. Высокой чувствительностью обладают синапсы регулярной формации и коры головного мозга; менее чувствительны синапсы спинного мозга и наименее чувствительны синапсы продолговатого мозга, где расположены дыхательный и сосудодвигательный центры. Относительно низкая чувствительность к наркозным средствам последних центров продолговатого мозга позволяет поддерживать их концентрацию в крови на ypoвнях, сохраняющих функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Легкие являются идеальным местом для всасывания газов, что создает благоприятные условия для общей анестезии [2].

1.1 История создания

В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» (clinical investigation 581) впервые синтезировал американский исследователь Кэлвин Стивенс (K. Stevens), работая в Parke-Davis над созданием безопасного анестетика, альтернативного фенциклидину, который вызывал галлюцинации, эпилептический припадок и обладал нейротоксичностью. Впервые применён в клинике в 1965 году Корссеном (Corssen) и Эдвардом Домино (Domino). В конце 1960-х годов препарат был применён у американских солдат, находившихся на войне во Вьетнаме. Разрешён к широкому использованию в 1970 году. Кетамин стал первым неингаляционным анестетиком, введение которого сопровождалось лишь минимальным подавлением кровообращения и дыхания. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Учёный» Джона Лилли. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика. С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные галлюциногены - такие как ЛСД - на нелегальном рынке практически отсутствовали. Кетамин по-прежнему широко применяют, в том числе в ветеринарии и в анестезии на поле боя в развивающихся странах [3].

1.2 АТХ классификация

N Нервная система

N01 Анестетики

N01А Анестетики общие

N01АХ Анестетики общие другие

N01АХ03 Кетамин [4].

1.3 Способы получения

На первой стадии синтеза кетамина происходит взаимодействие 2-хлорбензонитрила (1) и циклопентилмагнийбромида (2). На втором этапе полученный (2-хлорфенил) -циклопентил - метанон (3) реагирует с бромом в присутствии тетрахлорметана, получаем (1-бромциклопентил) - (2 - хлорпентил) - метанон (4). На третьей стадии идёт реакция (1-бромциклопентил) - (2 - хлорпентил) - метанона (4) с метиламином, в результате получаем [(2- хлорфенил)-(метилимино)- метил]-циклопентанол (5). На последнем этапа [(2- хлорфенил)-(метилимино)- метил]-циклопентанол (5) кипятим с декалином, в итоге получаем кетамин (6). Синтез кетамина представлен на рисунке 1.1 [5].

Рисунок 1.1 Синтез кетамина



1.4 Химическая структура, физико-химические свойства

Химическая структура: 2-(-метиламино)-2-(-2-хлорфенил) циклогексанона гидрохлорид.

Рисунок 1.2 Кетамина гидрохлорид

Физико-химические свойства: кетамин - структурный аналог фенциклидина. Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; рК_а 7,5. В виде гидрохлорида легко растворим в воде, он выпускается в виде раствора с рН 3,5--5,5, содержащего 10 мг/мл в изотоническом хлориде натрия, а также в многодозовых флаконах по 50 или 100 мг/мл, которые в качестве консерванта содержат 0,1 мг/мл хлорида бензетониума. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма. Кетамина гидрохлорид легко растворим в воде и метаноле, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в хлороформе [3].



1.5 Фармакологические свойства

Кетамин - неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов прямого действия, то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейроновассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части лимбической системы (которая вовлечена в осознание ощущений), включая гиппокамп. При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе -- такое состояние называют диссоциативной анестезией. Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации продолговатого мозга, блокируя афферентные ноцицептивныестимулы из спинного мозга в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением NMDA-рецепторов в ЦНС. Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами [6].

Фармакокинетика

Абсорбция. Кетамин применяют в/в или в/м. Через 10-15 мин после в/м введения концентрация кетамина в плазме достигает пиковых значений.

Распределение. Кетамин сильнее, чем тиопентал, растворяется в жирах и в меньшей степени связывается с белками; при физиологическом рН степень их ионизации одинакова. Наличие таких свойств, наряду с обусловленным действием препарата увеличением мозгового кровотока и сердечного выброса, приводит к быстрому поглощению кетамина мозгом и последующему перераспределению (период полусуществования в фазе распределения составляет 10-15 мин). Пробуждение обусловлено перераспределением препарата в периферическую камеру.

Биотрансформация. Кетамин подвергается биотрансформации в печени, при этом образуется несколько метаболитов. Некоторые метаболиты (например, норкетамин) сохраняют анестетическую активность. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к препарату, что частично объясняется индукцией печеночных ферментов. Короткий период полусуществования кетамина в фазе элиминации обусловлен значительным поглощением в печени (отношение печеночной экстракции составляет 0,9).

Экскреция. Конечные продукты биотрансформации выделяются через почки [7].

1.6 Влияние на организм

Сердечно-сосудистая система. Резко отличаясь от всех остальных анестетиков, кетамин увеличивает артериальное давление, ЧСС и сердечный выброс. Этот опосредованный эффект обусловлен стимуляцией центральных отделов симпатической нервной системы. Данным изменениям сопутствует увеличение работы сердца и повышение давления в легочной артерии. Вследствие стимуляции кровообращения кетамин нецелесообразно использовать при ИБС, нелеченной или неправильно леченной артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и артериальных аневризмах. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Система дыхания. Стандартные индукционные дозы кетамина влияют на дыхание незначительно. При быстром струйном введении или при сочетании с опиоидами возможно развитие апноэ. Кетамин -- мощный бронходилататор, что при бронхиальной астме делает его идеальным анестетиком для индукции. Хотя рефлексы с верхних дыхательных путей обычно не угнетаются, при повышенном риске аспирации показана интубация трахеи. Кетамин усиливает слюноотделение, что можно предотвратить предварительным введением холиноблокатора.

Центральная нервная система. Параллельно стимуляции кровообращения кетамин увеличивает потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление. Следовательно, внутричерепные объемные образования -- противопоказание к применению кетамина. Кетамин может вызывать миоклонические движения, обусловленные подкорковой электрической активностью, не выявляемой на ЭЭГ. Нежелательные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) на этапе пробуждения реже возникают при использовании бензодиазепинов в премедикации и у детей. Кетамин -- самый «полноценный» из неингаляционных анестетиков, потому что он вызывает аналгезию, амнезию и утрату сознания.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Кетамин потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов. Сочетанное применение теофиллина и кетамина повышает риск развития судорог. Диазепам ослабляет обусловленную кетамином стимуляцию кровообращения и удлиняет период его полусуществования в фазе элиминации. Кетамин вызывает депрессию миокарда при введении на фоне галотана или, в меньшей степени, других ингаляционных анестетиков. Препараты лития могут пролонгировать действие кетамина. Перед применением кетамина необходимо отменить линкомицин, препараты Li+ (за 1-2 дня), ингибиторы МАО (за 15 дней).

Нельзя смешивать в одном шприце с барбитуратами (фармацевтически несовместим - образование осадка). Дроперидол и бензодиазепины, в т.ч. сибазон, ослабляют риск проявления психомиметической и моторной активности, а также возникновения тахикардии и артериальной гипертензии. Не рекомендуется назначать применение Кетамина с симпатомиметиками и ЛС, обладающими стимулирующим воздействием на ССС (усиление гипертензивного и аритмогенного действия, повышение потребности миокарда в кислороде). Кардиостимулирующий эффект ослабляется при комбинации с антипсихотическими ЛС, анксиолитиками. Применение Кетамина усиливает миорелаксирующий эффект тубокурарина и дитилина, не изменяет - панкурония и суксаметония. Во время общей анестезии у пациентов, принимающих йодсодержащие ЛС и гормоны щитовидной железы, высока вероятность развития артериальной гипертензии и тахикардии (устраняются бета-адреноблокаторами [1].

1.7 Торговые наименования и формы выпуска ЛС

ЛС: Калипсол

Действующее вещество: Кетамин (Ketaminum)

АТХ: N01AX03 Кетамин

Фармакологическая группа: Наркозные средства

Фармакологическое действие: Фармакологическое действие - наркозное, снотворное. Блокирует таламо-кортикальные связи, снижает афферентную чувствительность мозга. Активирует опиатные и серотониновые рецепторы ЦНС.

Фармакодинамика: Действует быстро, но непродолжительно (12-25 мин). Вызывает выраженную и длительную (до 2 ч) анальгезию. Незначительно повышает тонус скелетной мускулатуры и симпатоадреналовой системы; в фазе наркоза сохраняются глоточный, гортанный, кашлевой рефлексы и самостоятельная вентиляция легких.

Показания препарата Калипсол: Обезболивание кратковременных операций и диагностических вмешательств; вводный наркоз.

Противопоказания: Артериальная гипертензия, тяжелая декомпенсация мозгового и/или системного кровообращения, эклампсия.

Взаимодействие: Усиливает эффект ингаляционных наркозных средств, миорелаксирующий эффект тубокурарина; не изменяет -- панкурония и сукцинилхолина.

Передозировка: появляется угнетение дыхания.

Условия хранения препарата Калипсол: В защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C. Хранить в недоступном для детей месте [8].

Таблица 1.1

Перечень лекарственных средств, содержащих в качестве действующего вещества кетамина гидрохлорид

Страна	Торговое название	Производитель
Великобритания	Кеталар	Pfizer
Франция	Кеталар	Parke Davis
	Кетамин Парфарма	Panpharma
Германия	Кеталар	Parke Davis
Япония	Кеталар	Daiichi Sankyo
США	Кетаджект	Bristol-Myers Squibb
	Кеталар	Parke Davis
	Кетает	Bristol-Myers Squibb
Украина	Кетамин	ОАО «Фармак», Украина
	Калипсол	ОАО «Гедеон Ріхтер», Венгрия

Лекарственные формы:

§ ампулы 50 мг/5 мл, 100 мг/2 мл, 500 мг/10 мл;

§ инъекционный раствор 5 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл (в форме гидрохлорида);

§ флаконы по 200 мг/20 мл, 500 мг/10 мл

На рынке Беларуси встречаются следующие ЛС: Кетамин (ОАО «Фармак», Украина), Калипсол (ОАО «Гедеон Ріхтер», Венгрия) [5].

Рисунок 1.4 ЛС Кетамин

Рисунок 1.5 ЛС Калипсол



2. Связь между структурой и фармакологической активностью

Связь структуры и действия. Кетамин -- структурный аналог фенциклидина. Кетамин в 10 раз слабее фенциклидина, но может вызывать многие из его психомиметических эффектов, напоминающие психозы при шизофрении. В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары [9].

Рисунок 2.1 Кетамин Рисунок 2.2 - Фенциклидин

Механизм действия кетамина заключается во взаимодействии с NMDA - рецепторами, регулирующими входящий кальциевый ток.
Повторная стимуляция С волокон и возбуждение NMDA-рецепторов в структурах ЦНС с последующей временной суммацией играет важную роль в формировании нейропатической боли. По-видимому, изменение активности NMDA-активирующих синапсов играет ведущую роль в развитии изменений в нервной возбудимости и формировании аллодинии и гипералгезии. Возбудимость нервных клеток может быть опосредована не только изменениями в активности NMDA - рецепторов, но и под воздействием простагландинов и оксида азота. Простагландины E2 и E2a, через NO опосредованную передачу стимула в спинном мозге активируют NMDA - и не NMDA типы рецепторов, что составляет возможный механизм формирования гипералгезии на спинальном уровне. NMDA-антагонисты уменьшают повышенную возбудимость нервных структур в зоне повреждения. Действуя на нейроны дорсального рога, они препятствуют прорыву патологической импульсации в вышележащие структуры. NMDA - рецептор блокируется кетамином и за счет прочной стехеометрической связи, увеличивающей длительность действия, тем самым есть возможность восстановить чувствительность опиоидных рецепторов, которая типична для опиоид-резистентных синдромов, вклячающих в себя и нейропатический болевой синдром. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма [9].



3. Фармакопейный контроль качества кетамина гидрохлорида

Для проведения сравнительного анализа методик контроля качества кетамина гидрохлорида были проанализированы 5 фармакопей: ГФ РФ, Европейская, Британская, Японская и Украинская фармакопеи.

3.1 Качественный анализ (идентификация) кетамина гидрохлорида

Идентификация по ГФ РФ: ультрафиолетовый спектр поглощения 0,03 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 250 до 320 нм должен иметь максимумы при 270 нм и 276 нм, минимум при 274 нм и плечо в интервале от 260 до 266 нм. Также субстанция дает характерную реакцию на хлориды. Идентификация по Европейской фармакопее. Оптическое вращение: -0,2 ° до + 0,2 °. Поглощение в инфракрасной спектрофотометрии. Субстанция дает реакцию на хлориды. Идентификации в Британской, Японской и Украинской фармакопеях совпадает с идентификацией в Европейской фармакопее [10,11,12,13,14].

Рисунок 3.1 УФ-спектр кетамина гидрохлорида



Рисунок 3.2 Инфракрасный спектр пропускания кетамина гидрохлорида

3.2 Испытания на кетамина гидрохлорид

Европейская, Британская, Японская, Украинская фармакопеи и ГФ РФ содержат сведения об испытаниях, проводимых с кетамина гидрохлоридом. Для наглядности испытания сравниваем в таблице.

Таблица 3.1

Сравнительный анализ испытаний проводимых на кетамина гидрохлорид в разных фармакопеях [10,11,12,13,14]

Испытания	ГФ РФ	Украинская	Британская	Европейская	Японская
Сопутствующие примеси	ВЭЖХ	Жидкостная хроматография	Газовая хроматография	ТСХ
Прозрачность	Прозрачный
Цветность	Бесцветный
рН	3,5- 4,1	3,5 - 4,5
Удельное оптическое вращение	-	От - 0,2 до + 0,2	-
Т пл.	-	260 °С	-
Тяжелые металлы	Не более 0,001%	Не более 0,002%
Мышьяк	-	Не более 0,0002%
Дm	Не более 0,5%	-	Не более 0,5 %
Сульфатная зола	Не более 0,1 %

3.3 Количественное определение кетамина гидрохлорида

Количественный анализ кетамина гидрохлорида осуществляется титриметрическим методом. Методики проведения количественного анализа в вышеперечисленных фармакопеях отличаются, они представлены в таблице.

Таблица 3.2

Сравнительный анализ фармакопей по количественному определению кетамина гидрохлорида [10,11,12,13,14].

Японская фармакопея	Европейская, Британская, Украинская фармакопеи	ГФ РФ
0,5 г (точная навеска) субстанции предварительно сушат, растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 70 мл смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида (6:1). Титруем 0,1 М раствором хлорной кислоты потенциометрически.	0,2 г субстанции растворяют в 50 мл метанола, прибавляют 1 мл 0,1 М раствора кислоты соляной и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида потиенциометрически. В расчёт берут объём титранта между двумя прыжками потенциалов на кривой титрования.	Около 0,2 г (точная навеска) субстанции растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 20 мл уксусной ледяной, 5 мл раствора ртути окисной ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления сине-зелёного окрашивания (индикатор - 0,1 мл 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,42 мг С13Н16ClNO • HCl.	1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 27, 42 мг С13Н16ClNO • HCl.	1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,42 мг С13Н16ClNO • HCl.



Заключение

В ходе выполнения курсовой работы, на основании изученных литературных источников отечественных и зарубежных авторов в области применения и стандартизации кетамина гидрохлорида, были сделаны следующие выводы:

1) Кетамин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов прямого действия, применяется в качестве средства для наркоза.

2) Главным субстратом для синтеза кетамина гидрохлорида является 2-хлорбензонитрил.

3) Кетамин дезорганизует работу головного мозга по типу диссоциативной анестезии, действуя на ассоциативную зону коры мозга и таламус. Головной мозг под действием кетамина на короткое время теряет способность анализировать поступающую сенсорную информацию, сохраняя в полном объеме дыхательные рефлексы, частично - мышечную активность. В частности, сохраняются кашлевой, глоточный, гортанный рефлекс.

4) Проанализировав фармакопеи, можно сказать, что Европейская Фармакопея, Британская Фармакопея, Государственная Фармакопея Российской Федерации, Государственная Фармакопея Украины и Японская Фармакопея предлагают схожие методики на подлинность, испытания, количественное определение.

5) 

Список используемой литературы

1. Лекарственные средства, регулирующие функции центральной нервной системы: учеб.-метод. пособие для студентов 3 курса медицинских вузов лечебного, медико-диагностического факультетов и факультета подготовки специалистов для зарубежных стран: в 2 ч. / Е. И. Михайлова [и др.]. Гомель: учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», 2011. 56 с.

2. Машковский М. Д. Средства для наркоза // Лекарственные средства. 15-е изд. М.: Новая Волна, 2005. С. 15-26.

3. Wikipedia. Кетамин.[Электронный доступ]. Режим доступа: https://en.wikipedia.org/wiki/Кетамин/- Дата доступа: 20.10.2016.

4. Справочник лекарств РЛС [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www. rlsnet.ru/- Дата доступа: 20.10.2016.

5. Фармацевтические справочники [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://kb.uapf.com.ua//- Дата доступа: 20.10.2016.

6. База знаний по биологии человека [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www. humbio.ru//- Дата доступа: 20.10.2016.

7. Бунятин А.А., Руководство по анестезиологии / А.А. Бунятин. Москва, 1994. 501 с.

8. Med portal [Электронный ресурс]. Режим доступа: http:// http://medportal.org//- Дата доступа: 20.10.2016.

9. Клиническая анестезиология / Дж. Э. Морган [и др.]. Москва, 2001. 396 с.

10. Государственная фармакопея Российской Федерации / Институт стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора; под ред. Н. В. Юргеля. - Москва: НЦЭСМП, 2007. 12-е изд.- 704 с.

11. European Pharmacopoeia / European Pharmacopoeia commission. 7th ed. Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines. Vol. 1, 2010. 1211 p.

12. British Pharmacopoeia. / British Pharmacopoeia commission. - London: The Stationery Office. Vol. 4, 2009. 376 p.

13. Japanese Pharmacopeia. 16 edition. / Society Of Japanese Pharmacopoeia. Tokyo: Maruzen Company, Ltd, 2012. 2319 p.

14. Государственная Фармакопея Украины / Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных средств. Харьков, 2001. 1-е изд. 630 с.

Размещено на Allbest.ru

...