Причины преждевременных родов и методы их профилактики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Проблема охраны здоровья матери и ребенка рассматривается, как важная составная часть здравоохранения, имеющая первостепенное значение для формирования здорового поколения людей с самого раннего периода их жизни. Преждевременное прерывание беременности является одним из наиболее важных аспектов этой проблемы, так как определяет уровень перинатальной заболеваемости и смертности. Демографическое и социально-экономическое значение обусловлено невысоким уровнем рождаемости, низкими темпами прироста населения, а также отрицательным влиянием на репродуктивную функцию женщин и неполноценность потомства, что делает ее одной из ведущих причин детской заболеваемости и смертности. Так, недоношенность занимает первое место в структуре перинатальной смертности: на нее приходится 60-70% ранней неонатальной и 70-75% детской смертности, до 60% случаев мертворождений, которые при преждевременных родах встречаются в 8-13 раз чаще, чем при родах в срок. Перинатальная смертность недоношенных детей в 20-33 раза выше, чем доношенных. В свою очередь, высокая перинатальная заболеваемость при преждевременных родах зачастую приводит к последующему нарушению соматического и психического развития ребенка. Психосоциальный аспект этой проблемы заключается в том, что рождение неполноценного ребенка, его болезнь или смерть являются тяжелой психической травмой, способной отрицательно повлиять на дальнейшее репродуктивное поведение и здоровье женщины, вплоть до возможности иметь детей. В связи с этим фармакологическая регуляция сократительной функции матки и поиск новых путей ее коррекции занимают особое положение в современном акушерстве.

По данным B. Guyer et al. (1995), в США недоношенность и ее осложнения являются основной причиной смертности плодов и новорожденных без аномалий развития и составляют 70% от общей перинатальной смертности. Отдаленные последствия недоношенности: нарушения психомоторного развития, слепота, глухота, хронические заболевания легких, церебральные параличи и т.д. - хорошо известны. По данным M. Hack et al. (1994), дети, рожденные массой менее 1500 г, в 200 раз чаще умирают новорожденными и, если выживают, в 10 раз чаще имеют неврологические и соматические осложнения, чем дети, рожденные массой более 2500 г. И даже если период новорожденности проходит без осложнений, то в школьные годы у большинства этих детей есть проблемы. За последние 30 лет в мире достигнуты большие успехи в выхаживании недоношенных детей, в результате чего значительно снижена младенческая смертность, ближайшая и отдаленная заболеваемость, но частота преждевременных родов в последние годы не снижается, а, напротив, увеличивается, особенно в развитых странах.

По данным K. Damus (2000), в США за последние 10 лет частота преждевременных родов увеличилась с 10% до 11,5%, и это обусловлено увеличением числа многоплодных беременностей после программ ЭКО и других методов стимуляции овуляции, а также более широким распространением вредных привычек (табак, наркотики, алкоголь).

Огромное социальное значение приобретает проблема преждевременных родов, учитывая высокую стоимость выхаживания недоношенных детей. По данным A. Antsaklis (2008) стоимость медицинской помощи недоношенным новорожденным составляет 16,9 биллионов долларов - 33 200 $ на одного недоношенного ребенка. По данным J. Rogowski (2000) средняя стоимость выхаживания ребенка массой 500 г - более 150 000 долларов США и только 44% из них выживают. При массе ребенка 1251-1500 г - средняя стоимость выхаживания приблизительно 30 000 долларов США и выживаемость 97%. Но нет данных о немедицинской стоимости содержания этих детей для семьи и общества в целом (Bernstein P., 2000).

По-видимому, решение проблем недоношенного ребенка, как в медицинском, так и в социальном плане, лежит в проблеме профилактики преждевременных родов. Это не простая проблема, и попыток развития таких программ в мире сделано множество (Papiernik E., 1984), но, к сожалению, остается в силе высказывание N.Eastmen'a, сделанное еще в 1947 г: «Только когда факторы, лежащие в основе недоношенности, будут полностью понятны, могут быть сделаны попытки их предотвратить».

В последние годы стали понятны многие причины преждевременных родов и механизмы их развития, и это вселяет определенные надежды.



1. Определение, этиология, классификация

1.1 Невынашиванием беременности

Считают самопроизвольное прерывание ее в различные сроки от зачатия до 37 недель, считая с 1-го дня последней менструации.

Привычное невынашивание (синоним «привычная потеря беременности») - самопроизвольное прерывание беременности подряд 2 раза и более. Недонашивание - самопроизвольное прерывание беременности в сроки от 28 до 37 недель (менее 259 дней).

Прерывание беременности до 22 недель называют самопроизвольным абортом (выкидышем), а с 22 до 36 недель - преждевременными родами. Частота невынашивания составляет 10-30% (самопроизвольных выкидышей 10-20%) от всех беременностей и не имеет тенденции к снижению. Актуальность проблемы невынашивания беременности заключается в высоких перинатальных потерях. Перинатальный период начинается с 28 недель беременности, включает период родов и заканчивается через 7 полных дней жизни новорожденного. Смерть плода или новорожденного в эти сроки беременности и периода новорожденности составляет перинатальную смертность. По рекомендации ВОЗ, перинатальную смертность учитывают с 22недель беременности при массе плода 500г и более. Перинатальная смертность исчисляется числом случаев мертворождения и смерти новорожденного в первые 7 суток жизни. Показатель этот рассчитывается на 1000 родов. При преждевременных родах этот показатель выше в 10 раз. В этом актуальность проблемы преждевременных родов. Недоношенные дети умирают из-за глубокой незрелости органов и систем, внутриутробного инфицирования, родового травматизма, так как недоношенные дети неустойчивы к родовой травме. Чем меньше вес новорожденного, тем чаще недоношенные дети погибают. Новорожденные, родившиеся с массой тела до 2500г, считаются плодами с низкой массой, до 1000г-с экстремально низкой массой. Наиболее часто погибают дети двух последних групп в периоде новорожденности.

1.2 Этиология

Невынашивания беременности весьма многообразна, а причиной невынашивания могут служить различные факторы или даже их комбинации. Этиология невынашивания беременности в 1 триместре беременности:

· хромосомные аномалии эмбриона;

· недостаточность гормональной функции яичников

· беременной;

· гиперандрогения у беременной;

· гипоплазия матки и/или аномалии развития матки;

· сахарный диабет;

· гипо- и гипертиреоз;

· острый вирусный гепатит;

· гломерулонефрит.

Этиология невынашивания беременности во 2-ом триместре беременности:

· плацентарная недостаточность;

· истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН);

· антифосфолипидный синдром;

· соматическая патология матери (гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, заболевания мочевыводящих путей, заболевания нервной системы).

Этиология невынашивания беременности в 3-ем триместре беременности:

· гестоз;

· аномалии расположения плаценты;

· преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПЛНРП);

· многоводие и/или многоплодие;

· неправильное положение плода;

· разрыв плодных оболочек и хориоамнионит.

В тоже время беременность может прерваться на любом сроке из-за следующих причин:

· генитальной инфекции;

· аномалий развития матки и миомы матки;

· сахарного диабета;

· стресса;

· профессиональных вредностей;

· иммунологических нарушений;

· любой причины, приводящей к гипоксии плода.

1.3 Терминология и классификация

Прерывание беременности в сроке первых 28 недель называется абортом или выкидышем, но, если родившийся ребенок в сроке беременности от 22 до 28 недель весит от 500,0 до 999,0 граммов и прожил более 168 часов (7 суток), то он подлежит регистрации в органах ЗАГСа как новорожденный. В этих случаях выкидыш переводится в разряд ранних преждевременных родов.

По характеру возникновения аборт может быть самопроизвольным и искусственным.

Искусственные аборты в свою очередь делятся на медицинские и криминальные (произведенные вне лечебного учреждения).

По срокам прерывания беременности аборты делятся на: ранние - до 12 недель и поздние - после 12 до 28 недель.

По клиническому течение различают:

Угрожающий аборт. На угрозу прерывания указывает: выкидыши в анамнезе, ощущение тяжести внизу живота или небольшие тянущие боли при отсутствии кровянистых выделений, величина матки при этом соответствует сроку беременности, наружный зев закрыт. При УЗИ - гипертонус мышцы матки. Начавшийся аборт. Характеризуется схваткообразными болями внизу живота и небольшими кровянистыми выделениями (связаны с отслойкой плодного яйца от стенок матки). Величина матки соответствует сроку беременности. Маточный зев может быть приоткрыт. Прогноз вынашивания беременности при начавшемся аборте хуже, чем при угрожающем, но сохранение беременности возможно.

Аборт в ходу. Плодное яйцо, отслоившееся от стенок матки, выталкивается через расширенный цервикальный канал, что сопровождается значительным кровотечение. Сохранение беременности невозможно. Плодное яйцо удаляется кюреткой в неотложном порядке. Неполный аборт характеризуется задержкой в полости матки плодного яйца, сопровождается кровотечением, которое может быть умеренным или обильным. Канал шейки матки приоткрыт, величина матки меньше, чем предлагаемый срок беременности.

Инфицированный (лихорадящий) аборт. При самопроизвольном аборте (начинающемся, начавшемся или неполном) возможно проникновение в матку микрофлоры и инфицирование оболочек плодного яйца (анионит, хориоамнионит), самой матки (эндометрия). Особенно часто инфицирование происходит при искусственном прерывании беременности вне лечебного учреждения (криминальный аборт). Инфицированный выкидыш может послужить причиной возникновения генерализованных септических осложнений.

В зависимости от степени распространения инфекции различают:

· неосложненный лихорадящий выкидыш (инфекция локализована в матке), осложненный лихорадящий выкидыш (инфекция вышла за пределы матки, но процесс ограничен областью малого таза),

· септический выкидыш (инфекция приняла генерализованный характер).

· Задержавшийся (несостоявшийся) аборт. При несостоявшемся аборте происходит гибель эмбриона.

Преждевременные роды. Под преждевременными родами понимают прерывание беременности сроком от 22 до 37 недель (по классификации ВОЗ), от 28 до 37 недель (в РФ), когда рождается недоношенный ребенок массой от 1000 до 2500г и ростом меньше 45-47 см.

В РФ прервавшаяся беременность в сроке 22-28 недель классифицируется как поздний выкидыш. В настоящее время за рубежом и в нашей стране принято подразделять преждевременных родов по весу новорожденных: 1500-2500г - новорожденные с низким весом и 1500г и менее - новорожденные с экстремально низким весом. Наступление преждевременных родов следует рассматривать как следствие многих причин, и порой трудно решить, какая из них является ведущей. Выяснение причины преждевременных родов важно не только для более обоснованного их ведения и проведения мероприятий для профилактики возможных осложнений для матери и плода, но и для предупреждения преждевременного прерывания беременности в последующем.



2. Влияние лекарственных средств

На матку может быть, как непосредственным, так и опосредованным. Основными звеньями, на которые направлено действие лекарственных препаратов при недонашивании, являются: регуляция уровня половых гормонов, воздействие на адренергические, холинергические, серотонинергические рецепторы, а также изменение уровня окситоцина, простагландинов, мелатонина, кининов, гистамина, влияние на активность фосфодиэстеразы, ионной проводимости мембран миоцитов (в частности, Са2+ и К+), изменение содержания релаксина и др.

В настоящее время в лечении угрожающих преждевременных родов достигнуты определенные успехи благодаря препаратам, подавляющим сократительную активность матки, к которым относятся токолитики. Среди них можно выделить следующие основные группы: в2-адреномиметики, б2-адреномиметики, нейротропные и миотропные спазмолитики, антагонисты ионов кальция, магния сульфат, блокаторы пуринергических рецепторов, ГАМК-ергические средства, ингибиторы фосфодиэстераз, антагонисты серотониновых рецепторов, антибрадикининовые средства, антагонисты и блокаторы рецепторов окситоцина, активаторы калиевых каналов, нитраты, а также препараты, опосредованно ингибирующие сократительную деятельность матки (прогестерон, релаксин, мелатонин), ингибиторы биосинтеза простагландинов, освобождения окситоцина, антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.

2.1 Спазмолитики и седативные средства

Но-шпа - спазмолитик, действующий на мышечные волокна. Понижает тонус гладких мышц внутренних органов, в том числе и матки, снижает их сократительную активность, несколько расширяет кровеносные сосуды.

Применяется для снижения возбудимости матки в период беременности; при угрожающем выкидыше; при спазме зева матки в родах.

Назначается в виде таблеток по 1 - 2 таб. 3 раза в день, а также в инъекциях по 2 мл подкожно или внутривенно.

Побочные действия: возможны головокружение, сердцебиение, чувство жара, усиление потоотделения.

Противопоказания: аллергия на но-шпу.

Отрицательного влияния на плод не оказывает.

Свечи с папаверином (в аптеке называется: свечи с папаверина гидрохлоридом) спазмолитик, действующий на мышечные волокна. Понижает тонус гладких мышц внутренних органов, в том числе и матки, способствует улучшению кровотока.

Применяется для снижения возбудимости матки в период беременности; при угрожающем выкидыше. При беременности чаще используется в виде свечей, по 1 свече 2-3 раза в день в задний проход.

Побочные действия: возможны тошнота, сонливость, запоры, повышенная потливость.

Противопоказания: аллергия на папаверин.

Отрицательного влияния на плод не оказывает.

Валериана - обладает умеренно выраженным седативным (успокаивающим) действием. Облегчает наступление естественного сна. Успокаивающий эффект наступает медленно, но стабильно. Кроме того, оказывает слабое спазмолитическое действие, несколько замедляет сердечный ритм и расширяет сосуды сердца. Лечебное действие проявляется при систематическом и длительном лечении.

Применяется при состоянии возбуждения, расстройстве сна, связанном с перевозбуждением. При беременности часто назначают при комплексном лечении угрозы прерывания беременности, гестоза.

Назначается в виде драже по 1-2 драже 3 раза в день или в виде настоя по 2-3 ст. л. через 30 мин. после еды 3-4 раза в день.

Побочные действия возможны только при применении в очень больших дозах.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Отрицательного влияния на плод не оказывает.

2.2 Магния сульфат

В практическом акушерстве достаточно часто используется магния сульфат. Хотя механизм действия ионов Mg2+ на гладкие мышцы окончательно не установлен, считается, что они способны влиять на процесс взаимодействия агонистов с рецептором, на ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов, модулировать внутриклеточную сигнализацию. Ионы Mg2+ могут также замедлять освобождение Са2+ из внутриклеточного депо, снижая тем самым тонус и сократительную активность миометрия. Увеличение внеклеточной концентрации ионов Mg2+ усиливает сокращение гладких мышц миометрия, индуцированных окситоцином. Важным аспектом использования магния сульфата в акушерской практике является наличие у препарата противосудорожного действия, что позволяет применять его для лечения преэклампсии и эклампсии, а также низкая вероятность передозировки, которая к тому же легко устраняется введением кальция глюконата. При угрозе преждевременных родов профилактическое использование магния сульфата в качестве монотерапии оказывает менее выраженный эффект.

Несмотря на то, что опыт использования магния сульфата насчитывает не одно десятилетие, в последние годы опубликован ряд сообщений о серьезных побочных эффектах, наблюдающихся при его применении. Длительный мониторинг показал, что достаточно часто после введения препарата отмечается дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) плода, являющееся следствием синусовой брадикардии плода. На кардиотокограммах регистрируется значительное снижение медленной и кратковременной вариабельности сердечного ритма, уменьшение общего числа осцилляций. Имеются данные, что введение магния сульфата сопровождается существенными изменениями гемодинамики плода: в средней мозговой артерии снижается скорость кровотока в диастоле. Ударный объем правого желудочка плода снижается, а левого - возрастает, что приводит к увеличению сердечного выброса. Нейросонографически у новорожденных регистрировались тяжелые изменения головного мозга в виде перивентрикулярной лейкомаляции без или с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III и IV степени. После длительного (более 6 нед.) применения магния сульфата с целью токолиза рентгенологически выявляется патология метафизов длинных костей, которая ликвидируется на протяжении первого года жизни. Характер патологии и ее выраженность зависят не только от дозы магния сульфата и длительности применения, но и от срока беременности, в котором применялся препарат. Начиная со II триместра беременности, длительные инфузии могут вызывать угнетение функции паращитовидных желез плода с последующим развитием рахитоподобных состояний. В организме матери после длительного использования магния сульфата отмечаются нарушения гомеостаза кальция: снижается плотность костной ткани, развиваются гиперкальциурия, остеопороз, увеличивается время кровотечения, нарушается нервно-мышечная передача.

2.3 Блокаторы кальциевых каналов

В последние десятилетия как зарубежными, так и отечественными исследователями накоплен значительный опыт использования в акушерской практике блокаторов кальциевых каналов, прежде всего при заболеваниях, сопровождающихся повышением артериального давления (гипертоническая болезнь, преэклампсия), а также при угрозе прерывания беременности. Общим в патогенезе этих заболеваний является повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц вследствие увеличения концентрации в гладкомышечных клетках свободного кальция (Ca2+), который поступает через рецептор и потенциал-зависимые кальциевые каналы. Блокирование последних снижает сократительную активность гладких мышц сосудов и миометрия. По силе ингибирующего эффекта на матку данные препараты расположили следующим образом: нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем.

Нифедипин. Наиболее часто применяемым препаратом является нифедипин, который угнетает спонтанную сократительную активность миометрия, эффективно и быстро снижает амплитуду и частоту сокращений, а также базальный тонус миометрия. При повышенной сократимостью матки и артериальной гипертензией у беременных для токолитической терапии применяют блокаторы медленных Са2+-каналов (антагонисты кальция - АК). Механизм действия нифедипина заключается в ингибировании проникновения ионов кальция по медленным каналам клеточных мембран в клетки гладкой мускулатуры миокарда, кровеносных сосудов и внутренних органов. В результате этого нифедипин вызывает снижение артериального давления, уменьшение сократимости миокарда, улучшение мозгового, коронарного, почечного кровотока, микроциркуляции в периферических сосудах, расслабление миометрия, уменьшение агрегации тромбоцитов и другие фармакологические эффекты. В связи с различиями антагонисты калия по химической структуре нифедипин (производные дигидропиридина) в большей степени действует на артериолы, а верапамил (производные фенилалкиламина) - на миокард. Нифедипин относится к короткодействующим (Т1/2 -2-5 часов) антагонисты калия, производным дигидропиридина, которые способствуют рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, в ответ на быстрое снижение артериального давления с возникновением тахикардии, что нежелательно и потенциально опасно, особенно у больных коронарной болезнью сердца. Это влияние менее характерно для лекарственных форм нифедипина с замедленным высвобождением и длительно действующих антагониста калия (амлодипин, Т1/2 -35 часов, принимают 1-2 раза в сутки), но они менее изучены и пока не рекомендуются к применению у беременных с привычным не вынашиванием.

По данным нескольких исследований нифедипин представляется препаратом первой линии для токолитической терапии у беременных. По сравнению с в2-адреномиметиками, нифедипин является более эффективным токолитиком, обладает хорошей переносимостью у беременных и лучшим профилем безопасности для плода. Преимущества нифедипина (меньше нежелательных явлений, и они менее тяжелые) особенно значимы при лечении беременных с гипертензией, преэклампсией и сахарным диабетом. Кроме того, нифедипин фармакоэкономически выгоднее в2-адреномиметиков или магния сульфата из-за стоимости мониторинга и лечения их побочных эффектов. Данные мета-анализа рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что нифедипин, в2-адреномиметики и атосибан одинаково эффективны при подавлении преждевременной родовой деятельности

К наиболее часто встречаемым побочным нежелательным эффектам нифедипина относятся: боль в животе, тошнота, сердцебиение, покраснение кожи, головная боль, головокружение, расстройства сна, слабость, отеки лодыжек. В ряде сообщений описаны отдельные случаи инфаркта миокарда при использовании нифедипина для токолиза. При анализе причин этого нежелательного эффекта не исключается короткий интервал времени между прекращением терапии в2-адреномиметиками и началом применения нифедипина. Из-за опасности резкого нарушения сердечной деятельности не рекомендуют прием антагонистов кальция (не указано каких именно) во время беременности.

При назначении нифедипина необходимо тщательно подбирать препараты для комбинированной терапии, особенно для токолиза (предпочтительнее монотерапия нифедипином). Лекарственные взаимодействия могут снижать концентрацию нифедипина в плазме крови (фенобарбитал, рифампицин) и повышать ее (хинидин, циметидин).

Использование нифедипина сублингвально с внутривенным введением магния сульфат является потенциально опасным, так как может привести к тяжелой гипотензии, нервно-мышечной блокаде и резкому нарушению сердечной деятельности.

Рекомендуется также избегать использования нифедипина с грейпфрутовым соком, который повышает концентрацию препарата в плазме крови в 2 раза, что может привести к ситуации, угрожающей беременной и плоду.

Позднее было сообщено об угнетении нифедипином сократительной активности миометрия, вызванной экзогенными простагландинами, что позволило с успехом применить препарат для лечения угрозы преждевременных родов. Однако использование блокаторов кальциевых каналов в качестве токолитических средств при недонашивании беременности довольно часто сопровождается нежелательными эффектами: приливами крови к лицу, тахикардией и артериальной гипотензией. В больших дозах препараты нарушали атриовентрикулярную проводимость и повышали частоту сердечных сокращений плода.

2.4 Гестагены

Для лечения угрожающего и привычного выкидыша практичным и высокоэффективным является прямое воздействие на рецепторы прогестерона за счет восполнения недостатка эндогенного прогестерона при помощи лекарственных средств - прогестагенов. Современным эффективным гестагенным препаратом является Дюфастон (дидрогестерон), в структуре которого метильная группа в позиции 10 расположена в a-позиции, водород при углероде 9 находится в b-позиции, кроме того, между углеводами 6 и 7 имеет место двойная связь. Изменение конфигурации молекулы приводит к тому, что Дюфастон легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20-30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции. Исследования, проведенные на животных, подтверждают высокую способность дидрогестерона поддерживать беременность.

Дюфастон является сильнодействующим гестагеном, эффективным при приеме внутрь, который по своей молекулярной структуре и фармакологическому действию близок к эндогенному прогестерону и вследствие этого обладает высокой аффинностью (сродством) к рецепторам прогестерона.
В отличие от многих прогестагенов он не является производным тестостерона, его структура отличается от структуры большинства синтетических прогестагенов, вследствие чего не вызывает ни одного из побочных эффектов, характерных для большинства этих препаратов.
Преимуществами химической структуры дидрогестерона является более высокая биодоступность препарата после перорального применения и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью. Основным метаболитом Дюфастона является 20 a-дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагенной активностью.
Последние данные показали, что антиабортные эффекты прогестерона в течение ранней беременности вызваны также модуляцией материнского иммунного ответа. Доказано, что в присутствии Дюфастона активизированные лимфоциты синтезируют белок (блокирующий фактор, индуцированный прогестероном). Последний предотвращает воспалительные и вторичные тромботические реакции отторжения трофобласта за счет увеличения асимметричных нетоксичных блокирующих антител, а также блокады дегрануляции клеток естественных киллеров и за счет индукции T-лимфоцит-2 (Th2) зависящих цитокинов, перемещая баланс в сторону Th2 клеток, т.е. цитопротективного иммунного ответа [4,7]. Возмещая недостаточность лютеиновой фазы при угрозе или привычном прерывании беременности, Дюфастон оказывает также расслабляющий эффект на мускулатуру матки.
В отличие от других синтетических прогестагенов Дюфастон не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови, таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола, не имеет метаболических эффектов (например, изменения липидного спектра крови и концентрации глюкозы), а также не влияет на активность гипофизарно-яичниковой системы и не вызывает атрофии надпочечников.

Одна таблетка Дюфастона содержит 10 мг дидрогестерона. После перорального приема дигидрогестерона 63% введенной дозы элиминируется с мочой, причем 85% от этого количества выводится в течение 24 часов. Практически полная почечная экскреция введенной дозы заканчивается через 72 часа.

При угрожающем выкидыше в комплекс лечения рекомендуется включать прием 40 мг данного препарата одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше назначают 10 мг Дюфастона 2 раза в сутки до 18-20-й недели беременности.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. Результаты исследований, проведенных A.R. Genazzani, показывают роль иммунной системы при беременности и, в частности, увеличение количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога Дюфастона лимфоциты вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор. В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Т-хелперных клеток II типа (Тh2), способствующих нормальному протеканию беременности, и снижается активность Т-хелперных клеток I типа (ТМ), оказывающих неблагоприятное действие на беременность. Авторы показали, что дидрогестерон (Дюфастон) также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и тем самым повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон снижает частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе.

Прогестерон, хотя и не является токолитиком в прямом значении этого слова, все шире применяется в протоколах токолитической терапии преждевременных родов. Тесная связь продукции прогестерона с невынашиванием беременности известна давно, а использование этого препарата при угрозе прерывания беременности насчитывает не один десяток лет. И лишь в последние годы раскрыты основные (прежде всего иммунные) механизмы осуществления гестагенами их защитной функции в отношении плода. Концентрация прогестерона в крови и экскреция с мочой его основного метаболита - прегнандиола начинают повышаться с момента овуляции в цикле зачатия и в дальнейшем прогрессивно увеличиваются во время физиологической беременности, достигая максимума к 36-й неделе. Вначале гормон образуется в желтом теле, а в более поздние сроки беременности - преимущественно в плаценте. Около 30% секретируемого прогестерона поступает к плоду, причем это количество может увеличиваться при патологии плода (в частности, при стрессе, хронической гипоксии и гипотрофии плода). Так как плод является иммунологически чужеродным для организма матери, во время беременности формируются достаточно сложные и до конца не исследованные филогенетические механизмы иммуномодуляции, направленные на защиту плода. При нормальной беременности физиологическое увеличение выработки прогестерона индуцирует образование рецепторов как к собственно прогестерону, так и к PIBF; тем самым этот гормон участвует в иммунных механизмах защиты эмбриона, поддержании и сохранении беременности.

После имплантации одновременно с увеличением секреции прогестерона происходит закономерное изменение уровня прогестероновых рецепторов, которое отмечается не только в децидуальной ткани, но и в миометрии: концентрация ядерных рецепторов увеличивается, а цитозольных уменьшается. Наличие достаточного уровня прогестерона и его рецепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит прогестерона - 5б-прегнандиол, блокируя окситоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландину F2б, количество в нем б-адренорецепторов. Ингибирование последних происходит без одновременной их модификации, в результате чего экспрессия б-адренорецепторов становится доминирующей. Это обстоятельство позволяет на фоне применения прогестерона существенно снижать дозы используемых в2-адреномиметиков, что важно в практическом отношении, так как дает возможность избежать характерных для в2-адреномиметиков побочных эффектов при сохранении их терапевтических преимуществ. беременность невынашиваемость ребенок прерывание

Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия - предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции. Благодаря наличию у прогестерона антиандрогенной активности он способен защищать плод женского пола от андрогенов, синтезируемых в материнском организме, уровень которых увеличивается во время беременности и существенно превышает физиологические величины при таких заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников.

Как известно, определяющая роль в регуляции сократительной функции матки в процессе родов отводится биологически активным веществам липидной природы -простагландинам (особенно ПГF2б). Токолитическое действие ингибиторов синтеза простагландинов доказано экспериментально и в результате клинических наблюдений. Через 2-3 часа после введения индометацина снижается амплитуда и тонус матки, уменьшается продолжительность схваток, в результате чего полная нормализация сократительной активности наступает через 3-4 дня от начала терапии. Аналогичные данные получены при клинических испытаниях ацетилсалициловой кислоты, метамизола натрия, флуфенамовой кислоты, напроксена и др.

Однако, обладая не селективными свойствами, а широким спектром фармакологического действия, ингибиторы синтеза простагландинов вызывают нежелательные эффекты со стороны плода и новорожденного. Наиболее тяжелые осложнения проявляются в преждевременном закрытии артериального потока и выраженном повышении легочно-артериального давления. О серьезном влиянии препаратов салициловой кислоты на процессы кроветворения и свертывающую систему крови сообщают, что они вызывают достоверно большую частоту анемий у беременных и др.

Дексаметазон - гормональный препарат, синтетический кортикостероид. Обладает разносторонним действием.

Применяется при беременности для профилактики привычного или угрожающего выкидыша, если при исследовании крови или мочи на гормоны выявляется избыточное количество андрогенов. Дексаметазон подавляет избыточное образование андрогенов в надпочечниках.

Назначают по 1 таблетке от 1 до 3 раз в сутки в зависимости от показателей андрогенов под постоянным контролем их содержания в крови или моче. Лечение длительное, но в процессе лечения возможно снижение дозы гормона.

Побочные действия: возможны тошнота, рвота, снижение артериального давления, образование язвы желудка, снижение иммунитета.

Противопоказания: повышенная чувствительность к дексаметазону, ожирение III-IV степени.

Влияние на плод: при длительной терапии не исключена возможность нарушений роста плода. В случае приема препарата в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

В перспективе для токолиза может использоваться группа препаратов - органических нитросоединений. Способность экзогенного оксида азота (NO) расслаблять гладкомышечные клетки миометрия вызывает интерес к исследованию доноров NO как потенциальных токолитических средств. Так как сократительная активность гладкомышечных клеток миометрия человека нечувствительна к блокаторам синтеза NO, полагают, что возможным источником синтеза NO в матке являются эндотелиальные клетки сосудов матки и плаценты, которые синтезируют его на уровне повышения содержания эстрогенов в крови во время беременности. При доношенной беременности концентрация его снижается, что способствует развитию родовой деятельности. Напротив, концентрация NO в шейке матки накануне родов повышается за счет экспрессии индуцированной NO-синтазы, что может быть одним из факторов, стимулирующих созревание шейки матки. В акушерской практике в качестве донора NO для токолиза применяют нитроглицерин, используя его трансдермальный путь введения. У женщин с преэклампсией и ее сочетанием с угрозой преждевременных родов нитроглицерин обеспечивает значительное снижение артериального давления матери, не изменяя ЧСС плода и, что особенно важно, существенно снижает сопротивление кровотоку в системе маточно-плацентарной и плодово-плацентарной циркуляции. Следует, однако, отметить, что сообщения об эффективности доноров NO пока еще носят единичный характер, и вопрос их эффективности и безопасности применения у беременных требует дальнейшего изучения.

Также одним из перспективных препаратов для лечения преждевременных родов является атосибан - антагонист окситоциновых рецепторов. Известно, что плотность окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток миометрия резко увеличивается накануне родов, вызывая повышение чувствительности миометрия к физиологическим концентрациям окситоцина. Аналогичное увеличение плотности рецепторов отмечается и при преждевременных родах, что указывает на роль окситоцина в развитии этой патологи. Очевидно, блокирование рецепторов окситоцина конкурентным антагонистом окситоцина и вазопрессина атосибаном, обладающим такими свойствами, может быть терапевтической альтернативой при лечении преждевременных родов.

2.5 в2-Адренимиметики

В настоящее время широкое распространение и успешное использование во всем мире в2-миметиков свидетельствует об их ведущей роли в профилактике и терапии угрозы недонашивания беременности. В фармакологическом отношении они представляют собой симпатомиметические амины, начальным соединением для которых является фенилэтиламин с длинной углеродной цепью возле атома азота. В плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия представлено несколько типов в-адренорецепторов, избирательная активация (или угнетение) которых сопровождается расслаблением или сокращением миометрия. При нарушениях родовой деятельности наблюдается различная экспрессия рецепторного белка, количества мРНК, трансформирующего фактора роста (ТФР)-адренорецепторов I и II типов, ТФР-в1. При угрозе преждевременных родов уровень ТФР-в-адренорецепторов I типа не изменяется, в то время как уровень ТФР-в-адренорецепторов II типа резко уменьшается. Увеличение плотности и активности в-адренорецепторов, особенно II типа, обеспечивает естественное состояние тонуса матки при физиологическом течении беременности. Снижение активности или экспрессии наблюдается при преждевременных родах, а их стимуляция в-адреномиметиками угнетает несвоевременные сокращения матки.

Согласно современным представлениям механизм утерорелаксирующего действия в2-адреномиметиков заключается в вызываемой ими активации фермента клеточной мембраны аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозин-3,5-монофосфата из его предшественника - аденозинтрифосфата. Дальнейшая активация белковой киназы и других ферментов вызывает снижение концентрации свободно циркулирующих ионов кальция в цитозоле, что сопровождается расслаблением мышечной клетки и в целом миометрия. в-миметики вызывают увеличение потока крови через ткани и органы, повышение перфузионного давления и снижение сопротивления сосудов. Действие на сердечно-сосудистую систему проявляется возрастанием частоты сердечных сокращений, уменьшением систолического и диастолического давления. Такой кардиотропный эффект необходимо учитывать при проведении терапии этими препаратами, особенно при их взаимодействии с другими лекарственными средствами. Перед введением в-миметиков необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту пульса. Для снижения побочных сердечно-сосудистых действий обязательно назначают блокаторы кальциевых каналов - финоптин, изоптин, верапамил. Как правило, соблюдение правил использования в-миметиков, режима дозирования, четкий контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы позволяют избежать серьезных побочных эффектов.

К дополнительным эффектам от применения в-миметиков относятся: увеличение объема циркулирующей крови и частоты сердечных сокращений, а также снижение периферического сосудистого сопротивления, вязкости крови и коллоидно-онкотического давления плазмы.

К числу препаратов, действующих на в2-адренорецепторы, относятся изоксуприн, дилатол, орципреналина сульфат, тербуталин, ритодрин, партусистен, сальбутамол, Гинипрал.

Сальбутамол (Сальгим); табл., 4 мг; концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл (амп.), 5 мл.

Показания и дозы. Угрожающие преждевременные роды с появлением сократительной деятельности, истмико-цервикальная недостаточность, брадикардия плода (в зависимости от сокращений матки в периоды раскрытия шейки матки и изгнания), операции на беременной матке (наложение циркулярного шва при недостаточности внутреннего маточного зева). I режим дозирования. Внутривенно капельно: 2,5-5 мг растворяют в 500 мл 0,9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы, скорость введения (20-40 капель/мин) зависит от интенсивности сократительной деятельности матки и переносимости препарата (ЧСС беременной ?120 в 1 мин). Далее внутрь по 2-4 мг 4-5 р/сут, 1-ю табл. назначают за 15-30 мин до окончания инфузии.

II режим дозирования. Путем внутривенной инфузии сначала вводят 10 мкг/мин, затем постепенно с интервалом 10 мин увеличивают скорость инфузии в соответствии с реакцией; скорость увеличивают до тех пор, пока не уменьшатся родовые схватки, после чего продолжают медленно увеличивать скорость (?45 мкг/мин) до полного прекращения схваток; поддерживают эту скорость в течение 1 ч после прекращения схваток, затем постепенно уменьшают на 50% каждые 6 ч; потом назначают n/о по 4 мг каждые 6-8 ч.

Побочные эффекты. Головокружение, головная боль, тахикардия (при беременности у матери и плода), аритмия, артериальная гипотензия, ишемия миокарда, сердечная недостаточность, кардиопатия, отек легких, покраснение лица, бессонница, тремор, тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, затрудненное мочеиспускание, потливость, увеличение содержания в моче глюкозы, свободных жирных кислот, гипокалиемия, аллергические реакции, психоневрологические нарушения (в т. ч. психомоторное возбуждение, дезориентация, галлюцинации).

Несмотря на общность механизма действия в2-миметиков на матку, все они различаются по степени токолитической активности, что зависит от дозы, методов введения препаратов, эндокринных и физиологических изменений, вызванных беременностью.

Более 20 лет назад впервые в акушерской практике для сохранения беременности был использован изоксуприн. При его применении положительный эффект наблюдался в 75-80% случаев. Понижая базальный тонус, амплитуду и частоту схваток он значительно повышает адаптационно-приспособительные возможности новорожденного при лечении внутриутробной асфиксии плода. В 2-3 раза активнее изоксуприна оказался дилатол.

Орципреналина сульфат эффективно угнетает сокращения матки, уменьшая амплитуду на 70-90%. При лечении им дискоординированной родовой деятельности наблюдается снижение внутриматочного давления, сокращения становятся более координированными и регулярными.

К числу адреномиметиков, обладающих выраженной токолитической активностью и с избирательным действием к в2-адренорецепторам, относится тербуталина сульфат. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что он эффективно блокирует спонтанную и вызванную окситоцином родовую деятельность. Токолиз, проведенный тербуталином, позволил в 83,3% случаев пролонгировать беременность до рождения жизнеспособного ребенка.

Важное место в токолитической терапии принадлежит ритодрину. Он характеризуется значительно большей специфичностью действия, чем изоксуприн и тербуталин, и с 1981 года являлся препаратом выбора при лечении преждевременных родов. Использование препарата для профилактики рецидива преждевременных родов, по данным, позволяет пролонгировать беременность более, чем на 38 дней. Несмотря на достаточно широкое использование в-адреномиметиков, их применение ограничено наличием у этих препаратов ряда побочных эффектов, требующих не только коррекции доз, но и в ряде случаев отмены препарата. Так, ритодрин способен вызывать пери- и интравентрикулярные кровоизлияния III и IV степени, которые ультрасонографически регистрируются у 15% новорожденных. У беременных ритодрин вызывает снижение количества эритроцитов, содержания гемоглобина и величины гематокрита, повышение уровня глюкозы в крови, возможны желтуха, ишемия миокарда. в-адреномиметики, особенно ритодрин, снижают чувствительность вагусного сердечного барорефлекса и вагусную модуляцию сердечного ритма, повышает опосредованную симпатической нервной системой изменчивость сердечного ритма. В зависимости от дозы ритодрин быстро повышает уровень активности ренина, концентрацию общего и активного ренина и плазме крови. Это, в свою очередь, может сопровождаться нарушениями водного баланса и риском развития отека легких - наиболее опасного осложнения при лечении ритодрином.

К числу апробированных токолитиков относится партусистен, который даже в малых терапевтических дозах препарат нормализует частоту сокращений и гипертонус матки, тем самым оказывает выраженный релаксирующий эффект. Благодаря сочетанию высокой спазмолитической активности с минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему он наиболее часто используется в акушерских клиниках многих стран.

В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы в-миметиков является гексопреналин, селективный в2-симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Под его воздействием уменьшается частота и интенсивность сокращений матки. Препарат угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки; во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Под действием гексопреналина в большинстве случаев преждевременные схватки прекращаются, что, как правило, позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока. Вследствие своей селективности гексопреналин оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода.

Гексопреналин состоит из двух катехоламиновых групп, которые в организме человека подвергаются метилированию посредством катехоламин-О-метилтрансферазы. В то время как действие изопреналина почти полностью прекращается при введении одной метиловой группы, гексопреналин становится биологически неактивным только в случае метилирования обеих своих катехоламиновых групп. Это свойство, а также высокая способность препарата к адгезии на поверхности считаются причинами его продолжительного действия.

Показаниями к применению гексопреналин являются:

* Острый токолиз - торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, иммобилизация матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности. Как экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

* Массивный токолиз - торможение преждевременных родовых схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытия зева матки.

* Длительный токолиз - профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сглаживания шейки или раскрытия зева матки. Иммобилизация матки до, вовремя и после хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности.

Противопоказания к назначению данного препарата: гиперчувствительность к одному из компонентов препарата (в особенности больным, страдающим бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам); тиреотоксикоз; сердечно-сосудистые заболевания, особенно нарушения ритма сердца, протекающие с тахикардией, миокардит, порок митрального клапана и аортальный стеноз; ишемическая болезнь сердца; тяжелые заболевания печени и почек; артериальная гипертензия; внутриматочные инфекции; лактация.

Дозировка. При остром токолизе применяют 10 мкг гексопреналина, разведенных в 10 мл раствора натрия хлорида или глюкозы, вводить в течение 5-10 мин. медленно внутривенно. При необходимости продолжить введение путем в/в инфузий со скоростью 0,3 мкг/мин. (как при массивном токолизе).

При массивном токолизе - в начале 10 мкг гексопреналина медленно внутривенно, затем - внутривенная инфузия препарата со скоростью 0,3 мкг/мин. Можно вводить препарат со скоростью 0,3 мкг/мин. и без предварительной в/в инъекции. Вводить в/в капельно (20 капель=1 мл).

В качестве первой линии помощи при угрозе прерывания после 24-25 недель беременности или угрозе преждевременных родов гексопреналин назначают из расчета 0,5 мг (50 мкг) в 250-400 мл физиологического раствора внутривенно капельно, постепенно увеличивая дозу и скорость введения (максимально 40 капель/мин.), совмещая инфузию с приемом блокаторов кальциевых каналов (финоптин, изоптин, веропамил) под контролем частоты пульса и параметров артериального давления. За 20 минут до конца капельницы 1 таблетка гексопреналина (5 мг) per os и затем - через каждые 4 часа.

Снижение дозы гексопреналина необходимо проводить после полной ликвидации угрозы прерывания, но не менее чем через 5-7 дней (уменьшить дозу, а не удлинять промежуток времени между приемом дозы препарата).

Таким образом, накопленный отечественный и зарубежный опыт свидетельствует о том, что несмотря на все возрастающий арсенал токолитических средств, на сегодняшний день более эффективных средств для подавления сократительной деятельности матки (то есть угрозы преждевременных родов), чем в-миметики, в частности, гексопреналин, нет.

Бриканил - оказывает токолитическое (снижающее тонус матки) действие. Кроме того, расширяет бронхи и кровеносные сосуды.

Применяется при угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша после 16 недель беременности.

Назначают по 1 таблетке 3 раза в сутки.

Побочные действия: при приеме бриканила возможно учащение сердцебиения у матери с целью профилактики этого одновременно назначают финоптин.

Противопоказания: тиреотоксикоз, сердечно-сосудистые заболевания, тяжелые заболевания почек и печени, повышенная чувствительность к препарату, внутриматочная инфекция, пиелонефрит беременных.

Влияние на плод: возможно учащение сердцебиения плода.

Партусистен - оказывает токолитическое (снижающее тонус матки) действие. Кроме того, расширяет бронхи и кровеносные сосуды.

Применяется при угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша после 16 недель беременности.

Назначается в таблетках по 1/4-1/2-1 таблетке до 4-6 раз в сутки. При выраженной угрозе вводится внутривенно капельно. Побочные действия: при приеме партусистена возможно учащение сердцебиения у матери с целью профилактики этого одновременно назначают финоптин. Кроме того, возможны беспокойство, усиление потоотделения, головокружение, тошнота, рвота, повышение концентрации глюкозы в крови.

Противопоказания: тиреотоксикоз, сердечно-сосудистые заболевания, повышенная чувствительность к препарату, сахарный диабет, кровяные выделения при предлежании плаценты, нарушение сердечного ритма плода, аномалии развития плода.

Влияние на плод: возможно учащение сердцебиения плода.



2.6 Профилактика плацентарной недостаточности

Профилактика плацентарной недостаточности у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе должна начинаться до беременности, путем выявления причин невынашивания, оценки состояния репродуктивной системы супругов и рациональной подготовки к беременности с учетом выявленных нарушений.

...